COSA SONO LA FARMACOGENOMICA E LA FARMACOGENETICA

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NON QUESTO !!!!

FARMACOGENOMICA: Applicazione delle tecnologie “genomiche” per la ricerca di nuovi farmaci o per lo studio dell’azione di farmaci orfani

FARMACOGENETICA: Studio delle variazioni genetiche individuali che danno luogo a differenti risposte alla assunzione di un farmaco

Uno degli aspetti più frustranti dellaterapia con antidepressivi è la natura“prova e sbaglia” della risposta clinica.Ci vogliono spesso mesi di tentativi ederrori prima di trovare farmaco e doseefficace

Il 25–40% dei pazienti sottoantidepressivi non rispondono alla loroprima opzione farmacologica e tra irispondenti il 10–20% hanno effetticollaterali clinicamente significativi

Una predizione su base genetica allasuscettibilità di risposta potrebbeaiutare a definire la scelta dell’agenteterapeutico e la dose migliore pervelocizzare la risposta e diminuire glieffetti collaterali

Differenze di singole basi genomichesono la causa maggiore della variabilitàfenotipica tra gli uomini e quindi anchedella diversa risposta ai farmaci

Rappresentano circa lo 0,1% delle 3.300.000.000basi nucleotidiche

Le varianti genetiche determinanoqueste differenze nella rispostafarmacocinetica……

Dopo la stessa dose di SSRI le concentrazioni plasmatiche possono variareanche di 40 volte tra individui diversi.

...... Ed altre varianti modificano i parametri farmacodinamici

Molte delle variazioni farmacocinetiche sono dovute a differenze nelmetabolismo dei farmaci a loro volta determinate da forme alternativepolimorfe dei geni che codificano alcuni enzimi epatici.

Il sistema meglio conosciuto è quello del citocromo P450

Farmacocinetica

Alcuni enzimi P450 sono presenti anchea livello delle pareti addominali, ma lamaggioranza sono negli epatociti dovesono coinvolti nella inattivazione dimolti farmaci anche gli antidepressivi

Farmacocinetica

Family Function Members Names

CYP1

drug and steroid

(especially estrogen)

metabolism

3 subfamilies, 3

genes, 1 pseudogene

CYP1A1, CYP1A2,

CYP1B1

CYP2drug and steroid

metabolism

13 subfamilies, 16

genes, 16

pseudogenes

CYP2A6, CYP2A7,

CYP2A13, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C18, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E1,

CYP2F1, CYP2J2,

CYP2R1, CYP2S1,

CYP2U1, CYP2W1

CYP3

drug and steroid

(including

testosterone)

metabolism

1 subfamily, 4 genes,

2 pseudogenes

CYP3A4, CYP3A5,

CYP3A7, CYP3A43

CYP4arachidonic acid or

fatty acid metabolism

6 subfamilies, 11

genes, 10

pseudogenes

CYP4A11, CYP4A22,

CYP4B1, CYP4F2,

CYP4F3, CYP4F8,

CYP4F11, CYP4F12,

CYP4F22, CYP4V2,

CYP4X1, CYP4Z1CYP51

cholesterol

biosynthesis

1 subfamily, 1 gene, 3

pseudogenes

CYP51A1 (lanosterol

14-alpha demethylase)

CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 e CYP1A2sono gli enzimi più importanti per ilmetabolismo degli antidepressivi

Farmacocinetica

L’80% degli antidepressivi sonodegradati da CYP2D6, trannecitalopram, roboxetina, moclobamideed amilsulpiride

Un altro enzima CYP3A4, agisce sulmetabolismo di circa il 50% diantidepressivi (sertalina enorfluoxetina) ma non sono notevarianti importanti

La fluvoxamina vieneOssidata da CYP1A2.

Il gene CYP2D6 mostrauna enorme variabilitàgenetica con

più di 70 variantifunzionali;

15 varianti inattive;

duplicazioni di alleli attivi ed isoenzimi iperattivi

In Europa il 7% della popolazione èPM e 5% UM

La duplicazione ed espansione di copieattive del gene CYP2D6 dona unvantaggio evolutivo in condizioni diridotto apporto nutrizionale avendo unaumentato valore di detossificazione dialcuni componenti della dieta come lafrutta

Nell’Africa sub-Sahariana il fenotipoUM è più frequente (10–20%) che nelNord Europa (5%)

La variabilità dei livelli plasmatici difarmaco dopo la stessa dose orale sonodeterminati quasi esclusivamente dalgenotipo CYP2D6

La maggioranza di effetti seri che sihanno nel trattamento routinario conSSRI è determinato in portatori concopie inattive od iperattive di CYP2D6

Sarebbe raccomandabile ridurre il dosaggio del30–70% nei PM ed aumentarlo del 135–180% agliUM. Tuttavia, nessuno studio prospettico hadimostrato la superiorità dell’aggiustamentobasato sul genotipo rispetto alla corrente praticaclinica

Identificare i PM permetterebbeinoltre di cambiare agente terapeutico,selezionando farmaci che non sonometabolizzati dal sistema delleCYPP450

L’identificazione del grado dimetabolizzazione può essere fatto siacon l’analisi genomica che con modalitàfarmacologiche (test alla sparteina). Ilsecondo approccio sembra più sensibile

FDA News

FDA Clears First of Kind Genetic Lab Test

Un uomo di 32 anni viene trattato convenlafaxina per una depressionemaggiore. La sua risposta alla dosemassima raccomandata di 225 mg/dieè solo parziale dopo un mese a questodosaggio.

La genotipizzazione dimostra che èporatatore di varianti multipleCYP2D6*1 associate con uno stato UM.La dose è aumentata a 375 mg/die conun ritorno soddisfacente allo stato dipre-morbidità.

La genotipizzaione di CYP2D6 per le varianti genetiche è anche importanteper il trattamento combinato con farmaci che interagiscono con lo stessosistema CYP

Parecchi SSRIs inibiscono CYP2D6 (forti inibitori sono la fluoxetina e laparoxetina). La co-amministrazione di uno di questi farmaci può cambiarelo stato di un individuo UM,IM,EM in PM, in particolare se il secondofarmaco è metabolizzato esclusivamente da CYP2D6

La barriera emato-encefalica contiene sistemi di trasporto di molte sostanzedal sistema circolatorio al parenchima cerebrale e viceversa.

Farmacocinetica

MDR1 (ABCB1/p-glycoprotein) è ilsistema di pompa meglio caratterizzatoche tende a riassorbire il farmaco dalSNC.

Certi individui hanno sistemi di pompa più rapidi e menofarmaco riuscirà a penetrare nel SNC. Questi tenderannoad avere meno effetti sul SNC dovuti al farmaco anche difronte ad elevati livelli ematici

Polimorfismi in MDR1 sono stati associati a differenzenell’accesso di alcuni farmaci antidepressivi nei siti di azione alivello del SNC

Farmacodinamica

SERT ricicla la serotonina alla sinapsi.

La sua inibizione aumenta i livelli di neurotrasmettotore

Farmacodinamica

Nell’uomo vi è un unico gene Sert posizionato sul cromosoma 17

Farmacodinamica

Gli alleli 5HTTLPR sono composti da 14(“short”o “S”) o 16 (“long o “L”)elementi ripetuti (da 20-23 bp).

Esistono anche alleli “super-long”, XL eXXL, con fino a 20 ripetute, evarianti con inserzioni, delezioni, osostituzioni ento le ripetute

La popolazione caucasica mostrafrequenze alleliche del 57% per L e43% per con genotipi 5HTTLPR32% LL, 49% LS, and 19% SS

Gli Asiantici hanno il doppio dellefrequenze di SS

Polimoirfismo al promotore (5HTTLPR)

La variante S causa una diminuzione dell’espressione genica eduna risposta minore all’attività SSRI comparata con lavariante L

Farmacodinamica

I riscontri di associazione clinica tra genotipo erisposta alla terapia sono controversi:

Una meta-analisi recente su tutti i trials fino al2006 ha suggerito che il genotipo SS sia associato aridotta remissione rispetto as LL dopo trattamentocon SSRI

I due studi su 9 dove non si aveva associiazione era a carico della popolazione Giapponese e Coreana dove le frequenze del genotipo LL è il 7% comparato al ~30% nei Caucasici

E’ stato anche associato un aumento di 3,5 volte per insonnia (78% vs 22%) e9.5 volte di agitazione (67% vs. 7%) dopo trattamento con fluoxetina inindividui SS rispetto ad individui LL

Un incidenza di 5,3 volte più elevata di ipomania come effetto collateraledi SSRI si è osservato in individui SS rispetto ad altri genotipi

Tendenza suicidaria dopo trattamento è stata anche aasociata al genotipoSS ed all’allele S

I riscontri di associazione clinica tragenotipo e risposta alla terapia sonocontroversi:

Lo studio più grosso tuttavia (STAR*D)non conferma queste associazioni in unapopolazione in trattamento con citalopram

Esiste una variante SNP nell’allele L che ne riduceil funzionamento a livelli comparabili ad un S

Un altro SNP rs25531, nelle sequenze upstream sembra avere rilevanza funzionale

Una delezione di ~380bp [del(17)(q11.2)] tra il 5HTTLPR e l’inizio ditrascrizione, che sembra instabile in vivo e conferisce un mosaicismonell’espressione del trasportatore

ALTRE VARIANTI FUNZIONALI

Una VNTR nell’introne 2 che contiene9, 10, o 12 copie di una ripetuta a 16o 17 basi, com maggiore attività deglialleli con copie più lunghe

ALTRE VARIANTI FUNZIONALI

Un polimorfismo nel recettore 5HT2A (T102C), è associato ad intolleranza alla paroxetina.

Soggetti con questa variante hanno particolarmente severi effetti collaterali

Farmacodinamica

6 tipi di recettori 5-HT (14 geni differenti) sono stati identificati: 5-HT-1A, -1B, -1C, -1D, -2

DISTROFIA DEI CINGOLI(GOWER)

DISTROFIE MUSCOLARI DEI CINGOLI (LGMD)

Limb girdle dystrophies: Dominant1A: Myotilin; 5q31; Dysarthria1B: Lamin A/C; 1q21; + Cardiac1C: Caveolin-3; 3p25; Child onset1D: 7qDilated Cardiomyopathy (?1E): 6q231F: 7q32Ankle contractures & High CKBethlem: Collagen VI; 21q22 & 2q37Central core: Ryanodine receptor (19q13)Cytoplasmic body: 2q24; 2q21 + OtherDistal myopathies

MPD2: 5q31; ? Same locus as LGMD1AEmery-Dreifuss: Lamin A/C; 1q21Facioscapulohumeral: 4q35Myofibrillar (Desmin storage)

Desmin: 2q35; AD or ARαB-crystallin: 11q22

Myotonic (DM1): DMPK; 19q13Myotonic (DM2): ZNF9; 3q21Oculopharyngeal: PABP2; 14q11Paget disease + Myopathy: 9p13Spheroid body

Limb girdle dystrophies: Recessive

2A: Calpain-3 ;15q15

2B: Dysferlin; 2p12

2C: γ-Sarcoglycan; 13q12

2D: α-Sarcoglycan; 17q21

2E: β-Sarcoglycan; 4q12

2F: δ-Sarcoglycan; 5q33

2G: Telethonin; 17q11-12

2H: TRIM32; 9q31-q33

2I: FKRP; 19q13.3

2J: Titin; 2q31

Merosin (Laminin α2)

Absent: 6q2

Reduced: 6q2

Abnormal: LGMD 2I

Caveolin-3 mutation (Gly55Ser)

Limb girdle dystrophies: X-linked

Barth: G4.5 (Tafazzins); Xp28

Becker: Dystrophin; Xp21

Duchenne: Dystrophin; Xp21

Emery-Dreifuss: Emerin; Xq28

McLeod Syndrome: XK; Xp21.1;

Vacuolar

Danon's disease: LAMP-2; Xq24

Excessive Autophagy: Xq28

Mental retardation & Cardiomyopathy