La conservazione della fertilità nella paziente oncologica · [email protected]...
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La conservazione della fertilità nella paziente
oncologica
Stefano ZaffagniniRossana Di Paola
Simone Garzon
Centro PMA e preservazione della fertilitàAOUI Verona
SEER Cancer Statistics Review 2011Istituto Superiore della Sanità AIRT 2010Skinner R et al. Lancet Oncology 2006
• 1 adulto/715 sopravvissuto a neoplasie infanzia-adolescenza
• 55.000 nuovi casi nel 2010 USA
• 11.000 nuovi casi nel 2010 Italia
• sopravvivenza a 5 anni>80%
Epidemiologia dei tumori in età riproduttiva
Tasso per 100,000 tra i 15 e 39 anni
~10% of cancers <45 years
Aumento età ricerca primo figlio
1980 22.7 aa2000 27.2 aa2013 28.2 aa
Fertilità nella donna Età e tassi di gravidanza• Inizio declino dai 30 aa• 35 aa discesa lineare• Quasi nullo dopo i 43 aa
Età e desiderio riproduttivo
Età media al primo parto
Desiderio riproduttivo nella donna
Oncofertilità
Nel consenso informato pre-trattamento gli oncologi devonodiscutere il rischio di infertilità e la possibile prevenzione
Anna Font-Gonzalez. Fertility Preservation in Children, Adolescents, and Young Adults With Cancer: Quality of Clinical Practice Guidelines and Variations in Recommendations. Cancer July 15, 2016
Oncofertilità
Tutti i pazienti oncologici (infanzia � età adulta)
Il prima possibile e PRIMA di iniziare i trattamenti
Multidisciplinare
Oncofertilità
TEAM MULTIDISCIPLINARE
Rapidità senza attesa
Chiarezza No conflitti decisionali
Creazione di Protocolli
Oncologo ChirurgoMedico della riproduzione
Psicologo
Radioterapista Pediatra
Conservazione della fertilità nel paziente oncologico
Rischio di infertilità da
neoplasia e relativi
trattamenti
Evoluzione tecniche di preservazio
ne della fertilità
Desiderio dei pazienti
di avere discendenza
biologica
ETA’
Pre-pupere VS Età fertile
TERAPIA
NEOPLASIA
RISERVA OVARICA
Rischio di infertilità
Valutazione della riserva ovarica
Valutazione della riserva ovarica
Età biologica ≠ Età cronologicaAmenorrea + ↑FSH = declino irreversibile
Donne sottoposte a
Cht/RtChirurgia
•Offrire informazioni chiare e corrette alla paziente
•Quantificare e Spiegare il Rischio di Infertilità e POF
•Spiegare le tecniche a disposizione e applicabili
•Distinguere tra tecniche Sperimentali e NON
•Spiegare l’importanza di procedere prima di iniziare i trattamenti oncologici
Fertility Counseling
Bersaglio: ovociti e cellule della granulosaApoptosi per danno al DNA
Infertilità nella paziente oncologicaChemioterapia e Radioterapia
(Wallace et al, Lancet Oncol 2005; 6:209-18)
Infertilità nella paziente oncologicaChemioterapia e Radioterapia
Alchilanti •Danno permanente •Bersaglio:cellule in
replicazione e follicoli primordiali
Cisplatino e Adriamicinaminore impatto
Infertilità nella paziente oncologicaChemioterapia e Radioterapia
Infertilità nella paziente oncologicaChemioterapia e Radioterapia
Apoptosi dei follicoli primordialiBurn-out : accelerazione dell’atresia follicolare
Danno vascolare e fibrosi corticale
Infertilità nella paziente oncologicaChemioterapia e Radioterapia
Crioconservazione embrioni
•22% tasso gravidanze
•Necessità ICSI
Tecniche di preservazione della fertilitàCONSOLIDATE
Donne età
adulta
34% tasso gravidanze
Necessità partner
Stimolazione ovarica
Crioconservazione ovociti
Javier Domingo and Juan A. Garcia-Velasco. Oocyte cryopreservation for fertility preservation in women with cancer. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2016
SPERIMENTALI
Stimolazione ovarica nel paziente oncologico
Stessa efficacia delle pazienti sane
Massimizzare il numero di oociti
Personalizzare i dosaggi in base a RO
ANTAGONISTI
CONVENZIONALEDopo ciclo spontaneo o dopo mestruazione per luteolisi da antagonista
(2-6 weeks)
RANDOMD) Fase luteale:
Antagonista -> luteolisi + FSH
Fase Follicolare tardiva
(DEF: > 7gg + dominante > 13mm e/o P < 2ng/ml)
E) Induco ovulazione e poi come fase luteale
C) Inizio FSH e Antagonista dopo
ovulazione spontanea del solo dominante
RANDOM Stimolazione:
• Più lunga• Dosaggi più alti• RIDUCE tempo
complessivo• Uguale efficacia
Stimolazione ovarica nel paziente oncologico
NEOPLASIE ORMONO SENSIBILI
TAMOXIFENE•Antagonista ER•Azione simile al clomifene � Proposti protocolli di stimolazione:Tamoxifene +-Gonadotropine
LETROZOLO•Inibitore Aromatasi•Limita i livelli di E2 sotto 500pg/ml come ciclo naturale•Non altera il numero di oociti e la durata della stimolazione•Al momento non si è osservato un aumento delle recidive di neoplasia
PREVENIRE OHSS
Trigger con GnRH agonisti VS hCG riduce il
rischio
Profilassi TVP?
Stimolazione ovarica: sempre possibile?
Sicurezza
Tempo Efficacia
•No in Pre-pubere
•Richiede Tempo VS necessità di terapie immediate
•Neoplasie ormono sensibili
•Risposta ovarica al trattamento può essere scarsa anche in giovane età
Ragazze prepubere
No ritardo terapie
No stimolazione ormonale
LPS/LPT/Robotica per estrazione
Unilaterale
Slow freezing
Tecniche di preservazione della fertilità SPERIMENTALI
Crioconservazione di tessuto ovarico
Mahmoud Salamaa. Updates in preserving reproductive potential of prepubertal girls with cancer: Systematic review. Critical Reviews in Oncology/Hematology 103 (2016) 10–21 ContentsSherman Silber. Ovarian tissue cryopreservation and transplantation: scientific implications. J Assist Reprod Genet (2016) 33:1595–1603
Tecniche di preservazione della fertilità SPERIMENTALI
Reimpianto di tessuto ovarico crioconservato
2015
Donnez, J. et al. Ann. Med. 43, 437–450 (2011).
Tecniche di preservazione della fertilità SPERIMENTALI
Reimpianto di tessuto ovarico crioconservato
Slow freezingTrapianto Ortotopico: Ovaio o tasca
peritoneale67% trapianti funzionanti a 1
anno33% Pregnancy rate (21 di cui 19
spontanee)25% Delivery rate (17)
Riserva ovarica > età
201695 trapianti
dopo 2 anni di remissione74 donne
Valutazione a 1 anno
Ripristino della fertilità spontaneo o mediante PMA II livello
(> 70 nati, PR 25%, fino a 3 parti)
Ripristino della funzionalità ormonale (fino a 11 aa)
VS
Rischio di reimpiantare cellule neoplastiche (ad oggi nessun caso)
Qualità e durata del trapianto(danno ischemico)
Tecniche di preservazione della fertilità SPERIMENTALI
Mahmoud Salamaa. Updates in preserving reproductive potential of prepubertal girls with cancer: Systematic review. Critical Reviews in Oncology/Hematology 103 (2016) 10–21 Contents
Reimpianto di tessuto ovarico crioconservato
Non per tutte le neoplasie
Tecniche di preservazione della fertilità SPERIMENTALI
Ovociti immaturi prelevati EX VIVO IVM
Congelamento ovociti maturi o
embrioni
67.9%successo
•Recupero ovociti da tessuto crioconservato•Recupero ovociti ex-vivo dopo ovariectomia a fresco
In Vitro MaturationOvaio artificiale
Donnez, J. et al. Ann. Med. 43, 437–450 (2011).
Tecniche di preservazione della fertilità
Ovarian cortex transplantation: 60 reported live births brings the success and worldwide expansion of the technique towards routine clinical practice; Jacques Donnez, J Assist Reprod Genet (2015) 32:1167–1170 DOI 10.1007/s10815-015-0544-9.
Tecniche CONSOLIDATE
Aprile 2014Divieto eterologa incostituzionale
(legge 40)
Donazione ovocitaria
Creazione banche gameti
Oncofertility network
ED cycles the pregnancy rate per fresh transfer
was 47.4% ESHRE Report 2013
Conclusioni
Aumento di neoplasie + desiderio di prole
Counselling sulla fertilità è un DOVERE
Multidisciplinarietà
Tecniche di FP sperimentali �consolidate
Chiarezza nelle priorità
[email protected]@[email protected]
045-8124562045-8127481
Nessun tempo di attesa
No conflitti decisionali
Stretta collaborazione
Ambulatorio di preservazione della fertilitàCentro di Riferimento Regionale per fecondazione eterologa
Infertilità nella paziente oncologicaGinecologico
OVAIOUTEROPORTIO
Tecniche diFertility Sparing Surgery
(FSS)Ovodonazione
IVM
Gravidanza surrogata
0,0 0,2 0,8 1,5 1,8 2,4 3,34,7
8,8
14,4
20,0
24,3
29,7
36,9
41,7
46,847,8 47,1
0,0 0,01,3 1,3 1,3
3,1 3,7
6,8
13,1
20,2
27,5
36,2
29,2
45,0
37,1
46,9
54,456,2
0,0 0,01,0 1,6 1,4 1,4
3,0
6,48,4
16,3
25,4
29,9 29,5
40,038,9
41,2
46,2
50,2
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+
N°
di
ca
si
pe
r 1
00
,00
0 -
an
no
Età
USA SEER 2009-2013 Italy, North East Cancer Surveillance Network (1998-2002) Italy, Veneto (2003-2006)
Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop K, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013, National
Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/, based on November 2015 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2016.
Forman D, Bray F, Brewster DH, Gombe Mbalawa C, Kohler B, Piñeros M, Steliarova- Foucher E, Swaminathan R, Ferlay J, editors (2014). Cancer Incidence in Five Continents, Vol. X. IARC Scientic Publication No. 164.
Lyon: International Agency for Research on Cancer. WHO
Webb PM, Jordan SJ, Epidemiology of epithelial ovarian cancer, Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology (2016), http://dx.doi.org/10.1016/ j.bpobgyn.2016.08.006
Incidenza del carcinoma ovarico per età
• Valutazione adeguata della riserva ovarica•Concepimento spontaneo VS Successo delle tecniche di
PMA e outcome ostetrico•Necessità di follow-up adeguato post chirugico
•Rischio oncologico• Prognosi solo dopo Grading nucleare e Staging chirugico
Fertility Counseling Pre-chirurgico
Fertility Sparing Surgery (FSS)
Preservazione della fertilità in EOC
- Citologia peritoneale- Biopsie peritoneali multiple (>= 8)- Omentectomia infra-gastro-colica- Biopsia endometriale- Valutazione dei linfonodi pelvici e para-
aortici (ispezione/palpazione/rimozione lesioni sospette/linfoadenectomiasistemica)
- Salpingo-ovariectomia unilaterale- Chirurgia di stadiazione adeguata
- Indagare eventuale familiarità- Chemioterapia adiuvante come in RS
IA e IC (G1, G2)
Fertility Sparing Surgery (FSS)
Preservazione della fertilità in EOC
- Citologia peritoneale- Biopsie peritoneali multiple (>= 8)- Omentectomia infra-gastro-colica- Biopsia endometriale- Valutazione dei linfonodi pelvici e para-
aortici (ispezione/palpazione/rimozione lesioni sospette/linfoadenectomiasistemica)
- Salpingo-ovariectomia BILATERALE con preservazione dell’UTERO
- Chirurgia di stadiazione adeguata
- Indagare eventuale familiarità- Chemioterapia adiuvante come in RS
Morice P, Denschlag D, Rodolakis A, Reed N, Schneider A, Kesic V, Colombo N. Fertility Task Force of the European Society of Gynecologic Oncology(2011) Recommendations of the fertility task forceof the European society of gynecologic oncology about the conservative management of ovarian malignant tumors. Int J Gynecol Cancer 21(5): 951–963.
OVODONAZIONE
IB
Proposta di PDTA in EOC
Counselling pre chirurgico multidisciplinare
Counselling post chirurgico
DesiderioProle
FSS : SO monolaterale
ValutazioneRO
AMHCFAFSH
Eventualeovodonazione
Counselling post chirurgico
FSS : SO bilaterale
Concepimento spontaneo COH
Crioconservazione Ovociti?
Proposta di PDTA in BOT
Counselling pre chirurgico multidisciplinare
Counselling post chirurgico
DesiderioProle
FSS : Cistectomia
SO monolaterale
ValutazioneRO
AMHCFAFSH
Concepimento spontaneo
Eventualeovodonazione
Counselling post chirurgico
FSS: SO bilaterale
COH Crioconservazione
Ovociti
Donne con mutazione BRCA nota
Età <35 aa Età >35 aaDesiderio
Prole
Counselling
FPValutazione
RO
AMHCFAFSH
Crioconservazione
Ovociti pre PBSO
ProbabileCrioconservazioneOvociti pre PBSO
Eventualeovodonazione
Counselling
FP
Proposta di PDTA in BRCA
ARAAdvanced Reproductive Ageing
40-45 aa
How old is too old?
Complicanze
•Aneuploidie ovocitarie•Anomalie embrionarie•Fallimenti di impianto•Aborti spontanei
AMAAdvanced Maternal Ageing