La clinica,la diagnostica e la terapia

Influenza aviaria

Il nostro allevatore di polli lo abbiamo dimenticato il medico e l’infermiere sono alla ricerca della mascherina della SARS e gli altri guardano dalontano Finalmente si agisce dando la mascherina anche al malato

Dopo un periodo d’incubazione che oscilla dai 2 agli8 giorni(in genere sui 7) e fino a 17 giorni si manifestano i sintomi respiratori con febbre

Il periodo d’incubazione è il periodo clinicamente muto che intercorrefra il momento in cui l’agente patogeno penetra nell’organismo e la comparsa dei primi sintomi o segni

Il famoso periodod’incubazione

I comuni sintomi di interessamento delle vie respiratorie superiori sono raramente presentiquindi mal di gola e raffreddore così come la congiuntivite non sono segni importanti

La cefalea e i dolori muscolari sono presenti come nell’influenza umanaLa diarrea,acquosa, è un’altra manifestazione e presenta caratteristiche di diarrea non infiammatoria,quindi assenza di leucociti e sangue nelle feci

La diarrea può precedere la sintomatologia respiratoria anche di una settimana

Sono anche presenti vomito,dolore addominale edolore toracico

La manifestazione iniziale può essere rappresentatada sintomatologia neurologica con disturbi dellacoscienza e ciò a dimostrare che il passaggio el’adattamento del virus nei mammiferi esalta lavirulenza

In tal caso il virus è stato identificato nel liquido cerebrospinale

Ma l’interessamento delle basse vie respiratorie è il segno caratteristico dell’infezione da H5N1

Essa si rende evidente circa 5 giorni dopo l’iniziodella malattia(1-16 giorni) e si manifesta con difficoltà respiratoriaIl paziente è fortemente tachipnoico e può presentareescreato emorragico

L’attesa mascherina

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La febbre,la tosse e la difficoltà respiratoria sonosegni presenti quasi nel 100% dei casiCiò a dimostrare il particolare tropismo del virusnei confronti del polmone che risulta esserel’organo bersaglio per eccellenza

Il nostro paziente presenta la febbre e la tosseHa una SaO2 in aria ambiente di 87%Lo visitiamo e il polmone ci sembra sporco conrumori crepitanti

Quasi tutti i pazienti hanno clinicamente una polmonite che si evidenzia radiologicamenteattorno al 7° giorno dall’inizio della febbreLa polmonite varia dalla forma interstiziale allaforma lobare

FIGURE 1. Chest roentgenograms for the patient on days 4 (A), 5 (B), 6 (C), 7 (D), 10 (E) and 12 (F) of illness.

La letalità oscilla dal 33% al 100% a seconda deigruppi di casi riportati e l’insufficienza respiratoriaè l’esito finaleL’interessamento multiorganico non ha generato un riscontro autoptico di localizzazione del virusanche negli altri organiE’ sempre presente interessamento renale e cardiaco

Cosa facciamo del nostro paziente?Oramai si trova assieme a noi,le precauzioni le abbiamo prese,la mascherina la indossa sia luiche noi … per fortuna che c’è già stato l’allarme SARS…ma l’aria condizionata la dobbiamo spegnere?Eseguiamo il prelievo ematico con emogasmantenendo la venaDiamo O2

L’emocromo evidenzierà una riduzione dei leucociticon linfopenia e piastrinopeniaLe transaminasi saranno elevate

Il POCT ottimo per una risposta rapida

Anche nella SARS vi era questo quadro ematologico

Strani questi novelli virus…

Un incremento del rischio di morte è stato visto associato ad una riduzione particolarmente marcata dei leucociti(ridotta produzione midollare),piastrine elinfociti all’ammissione

Il nostro paziente necessita di eseguire un esameradiografico del torace per parenchima,eseguito ilquale,vedremo dopo il dove e come,dovremo collocarlo …… la risposta radiografica evidenzieràquasi niente all’inizio,abbiamo detto della manifestazione radiologica evidente attorno alla 7°giornata dall’inizio della malattia,comunque cipermette di escludere altre patologie polmonari caratterizzate da difficoltà respiratoria

La ricerca della causa della difficoltà respiratoriae della polmonite verrà avviata nel posto più idoneo

Verrà avviata una ricerca colturale nei vari campioni

Si avvieranno test sierologici e dove possibile si cercherà il virus o l’RNA virale

La diagnosi di certezza di una malattia virale si basasulla dimostrazione della presenza del virus o di antigeni virali nell’organo malato o nel materiale patogeno da esso proveniente (accertamento diretto)oppure sulla dimostrazione di una risposta anticorpalespecifica (accertamento indiretto)

L’accertamento diretto consiste nell’isolamento del virus in coltura(comparsa di effetto citopatico) oppurepuò essere effettuata la ricerca diretta di antigeni virali,del virus o del suo acido nucleico su campioni cliniciattraverso tecniche di immunofluorescenza(IF) di radioimmunoassay (RIA) e enzyme-linked-Immunosorbent-assay(ELISA). Con questa metodicaè possibile ottenere rapidamente i risultati anchese la sensibilità e la specificità sono inferiori rispettoalla tecnica di isolamento del virus in coltura

E’ possibile ricercare materiale nucleare del virustramite metodiche complesse come la polymerase-chain-reaction (PCR . RT-PCR)

La PCR (Polymerase Chain Reaction) è un metodo attraverso cui una sequenza di acido nucleico può

essere amplificata esponenzialmente in vitro.La PCR può venir utilizzata anche per amplificare

sequenze di mRNA che a questo scopo va dapprimaconvertito in mDNA mediante retrotrascrizione,

utilizzando la trascrittasi inversa (RT-PCR)

L’accertamento indiretto consiste nella ricerca di una risposta anticorpale specifica nel siero.Si considera di solito significativa una siero-conversione da negativo a positivo o da positivo a basso titolo a positivo ad alto titolo con un aumentodel tasso anticorpale tra il primo e il secondo prelievo(a circa 15 giorni di distanza) di almeno 4 volte

Tecnica di fissazione del complemento,emoagglutinazione,RIA,ELISA

L’intervallo tra l’inizio della malattia e la positivitàdei test (campione faringeo e nasale) oscilla dai2 ai 15 giorni

Si deve sospettare la malattia in tutti i pazienti chepresentano una sintomatologia respiratoria acuta dientità grave e provenienti da territori in cui sono attivi focolai epidemici negli animaliSono particolarmente sospetti pazienti che sono stati a contatto con pollameLa diagnosi precoce è resa difficile dalla mancanzadi specificità dei sintomi di presentazione

Devo sospettare la malattia

I pazienti con influenza aviaria provata o solosospetta devono essere ospedalizzati in isolamentoLa maggior parte dei pazienti ospedalizzatirichiedono ventilazione assistita e terapia intensiva per insufficienza multiorganoUtile una terapia empirica con antibiotici ad ampio spettro e corticosteroidi

I pazienti con sospettata influenza aviaria dovrebberoessere trattati prontamente con un inibitore delle neuraminidasi in attesa del risultato di laboratorio.

La dose ottimale e la durata del trattamento è al momento sconosciuta

Comunque è importante iniziare il trattamento entro2 giorni dall’inizio dei sintomi

E’ importante anche ricordare il riscontro diIniziale resistenza a tali farmaci

I farmaci antivirali giocano un importante ruolo nella terapia. Il vaccino necessita di mesi per la produzione

Non è disponibile in commercioun vaccino influenzale controi ceppi patogeni dell’influenzaaviaria. Poichè i vaccini influenzalistandard disponibili in commerciocontengono gli antigeni N1 e N2,è biologicamente probabile che essi possano fornire una certa protezionecontro i ceppi influenzali aviaricon queste neuraminidasi

Sono disponibili farmaci antivirali appartenenti a due diverse classi, ma non tutti sono attualmente commercializzati in Italia.

Inibitori della M2: amantadina e rimantadina sono attivi nei confronti dei virus influenzali appartenenti al tipo A; di tali farmaci, soltanto la amantadina è commercializzata in Italia. L’analisi iniziale dei virus isolati dai casi mortali di influenza H5N1 in Vietnam indicano che il ceppo appare resistente agli inibitori della M2; sono in corso ulteriori analisi per confermare la resistenza alla amantadina

Inibiscono la penetrazionedel virus nella cellulaal momento non hanno importanza terapeuticama con la comparsadi un nuovo viruspossono ritornareimportanti

Inibitori della neuraminidasi: zanamivir ed oseltamivir. Attualmente soltanto lo zanamivir è commercializzato in Italia, mentre l’oseltamivir dovrebbe esserlo a breve. Zanamivir ed oseltamivir sono efficaci nei confronti sia dei virus di tipo A che di quelli del tipo B.

L’oseltamivir è stato impiegato nell’episodio di influenza aviaria dei Paesi Bassi della primavera

2003, per prevenire l’infezione in operatori professionalmente esposti

L’H5N1 è resistente alla terapia con Amantadina ma è sensibile agli inibitori delle neuraminidasi I farmaci inibitori della neuraminidasi utilizzati sono l’oseltamivir (Tamiflu) e lo zanamivir (Relenza)

Gli inibitori delle neuraminidasi sono al momento la solaopzione per la terapia e la profilassi dell’influenza

aviaria nell’uomo

Gli antivirali agiscono sulle proteine che il virus usa per entrare e moltiplicarsi nel corpo umano: da una parte bloccano l’emoagglutinina, impedendo al virus di infettare la cellula, e dall’altra neutralizzano la neuraminidasi, impedendo così ai nuovi virus prodotti nella cellula infettata di diffondersi nell’organismo.

Molte nazioni hanno fatto scorte del farmaco oseltamivir anche se l’isolamento recente di unvirus resistente a tale farmaco impone che nelle scorte sia presente anche lo zanamivir

Parte di scheda del Tamiflu :oseltamivir

Inibisce il rilascio dalle cellule infette delle particellevirali

E’ necessario iniziare il trattamento entro 48 ore dall’inizio dei sintomi

È stato proposto di utilizzareil farmaco associatoal probenecid con lo scopo di impedire l’escrezionenelle urine e raddoppiarne il tempo dipermanenza nel circolo sanguigno,riducendoquindi il dosaggio

I virus scompaiono dalla coltura entro 2-3 giorni dall’inizio della terapia con oseltamivir in pazienti sopravvissuti

Metodiche diagnostiche rapidenell’accertamento dell’infuenza aviaria

La conferma diagnostica dell’infezione aviarianell’uomo può facilitare l’inizio della terapia e

la gestione dei pazientiI test rapidi possono identificare l’infezione da virus A

e B ma non permettono di differenziare l’infezioneda influenza umana e quella aviaria

I test rapidi sono basati su metodica immunoenzimatica (ELISA),di facile utilizzo che riescono a porre diagnosi d’influenza al letto del malato su tampone nasale od orofaringeo in tempomolto breve

Il test diagnostico rapido deve essere eseguito entro48 ore dall’inizio dei sintomi.

Il test rapido per l’identificazione dell’influenzaaviaria nell’uomo non è indicato.L’accuratezza di tale test non è conosciuta.

Per cui il test rapido può essere utilizzato per escludere o accertare una forma influenzale comune

Quando richiedere il test specifico

Febbre con inizio acuto>=38°,tossee dolore alla gola più uno dei seguenti- contatto con polli morti o malati7 giorni prima dell’inizio della malattia- contatto con pazienti con polmonitefino a 10 giorni prima dell’inizio della malattia- essere stato in villaggi con polli mortio malati entro 14 giorni dall’inizio dei sintomi

In presenza di influenza aviaria

E in pazienti con polmonite o anche presentazione atipica o sintomatologia respiratoria importante in assenza di chiara eziologia

L’esame importante e definitivo èla RT-PCR

Identificare un segno eriportarlo nella mente.

Disposizioni del centro europeo per la prevenzionee il controllo delle malattie (Ecdc)

Il rischio per l’uomo è basso e limitato ad alcunecategorie,fino ad oggi la trasmissione del virus dagliuccelli all’uomo è stato un evento raroRispetto all’enorme mole di animali abbattuti o mortisolo 117 persone hanno contratto la malattia(e di queste 60 ,purtroppo,sono decedute)I casi di influenza aviaria che si sono verificati in Asiasono stati quasi tutti registrati in persone che hanno avuto stretti e ravvicinati contatti con animali malati

Potrei stupirvi con effetti speciali mariporto solo ciò che è scritto da….

Maggiormente a rischio sono(in Europa) i lavoratori coinvolti nell’abbattimento del pollame infetto,coloro che lavorano o vivono presso allevamenti di pollame,ma solo nei paesi colpiti da H5N1 e gli allevatori masolo nei paesi colpiti dall’H5N1

l’Ecdc esprime preoccupazione per il fatto che si stiadiffondendo l’idea che l’arrivo del virus aviario H5N1 in Europa indichi automaticamente l’arrivo di una pandemia influenzale nell’uomo • in realtà, il rischio legato alla circolazione del virus aviario H5N1 va tenuto separato dalla questione della preparazione a una possibile pandemia, perché:

- il rischio immediato per la salute umana legato al virus H5N1 è basso, e comunque è limitato ad alcune specifiche categorie, per esempio coloro che sono a stretto contatto con animali potenzialmente infetti

- sebbene una pandemia influenzale sia probabilmente inevitabile, non c’è comunque modo di sapere quando arriverà e da quale virus sarà causata. Oltre all’H5N1, sono molti i candidati possibili, come altri ceppi di influenza umana, o i virus influenzali del cavallo e del cane che attualmente sono in circolazione in Nord America.

Linee guida sulle misure di protezione per i gruppi a rischio

Le presenti linee guida si applicano esclusivamente ai gruppi a rischio, come chi è coinvolto nelle operazioni di abbattimento di animali infetti e le persone che nei Paesi colpiti dal virus H5N1 vivono o lavorano a stretto contatto con pollame (fattorie, allevamenti ecc). Non si applicano invece al resto della popolazione

1. controllare le infezioni negli uccelli 2. ridurre al minimo il numero delle persone potenzialmente esposte al virus, tenendo lontane per quanto possibile le persone dai virus aviari, e separando gli uccelli malati dagli altri animali 3. usare in maniera appropriata i dispositivi di protezione personale quando si lavora con animali potenzialmente infetti

4. fare un uso appropriato, ma controllato e limitato, dei farmaci antivirali dopo la valutazione locale del rischio 5. raccomandare la vaccinazione contro l’influenza stagionale a coloro che sono coinvolti nelle operazioni di abbattimento del pollame infetto, in particolar modo se il virus dell’influenza di stagione è contemporaneamente in circolazione 6. sorvegliare attentamente le infezioni in coloro che sono potenzialmente esposti al virus.

Precauzioni per le altre categorie e per la popolazione in generale

Il livello di rischio per coloro che non appartengono a una categoria a rischio è molto, molto basso. Un rischio che diventa praticamente nullo se vengono seguite queste precauzioni:

• se ti imbatti in un uccello morto o malato, non toccarlo • assicurati che il pollame cucinato e le uova siano ben cotti

-è altamente improbabile che il virus H5N1 possa passare all’uomo attraverso uova e carne cruda, ma se il cibo è ben cotto non c’è alcun rischio. Anzi, in questo modo si è protetti anche da altre malattie, come le tossinfezioni alimentari o la salmonellosi

Precauzioni per coloro che si mettono in viaggio verso i Paesi colpiti da H5N1 • Non c’è alcun bisogno di modificare i programmi di viaggio a causa della presenza del virus H5N1 in Turchia, Romania e – eventualmente – anche in altri Paesi europei • se i visitatori di questi Paesi seguono le indicazioni sopra riportate, non corrono praticamente alcun rischio di contrarre l’infezione

• Le sole ulteriori precauzioni da prendere per chi si reca in questi Paesi sono:

-evitare di visitare fattorie e mercati di pollame -adeguarsi ai consigli e alle istruzioni delle autorità del Paese dove ci si trova

Da sottolineare, comunque, che allo stato attuale la diffusione dell’influenza aviaria è ancora molto circoscritta: ad oggi sono 69 i casi letali accertati, localizzati per lo più in Asia. Normalmente questo virus non infetta gli esseri umani: le persone che si sono ammalate erano a stretto contatto con animali infetti e in condizioni di scarsa igiene. Non si sono registrati casi dovuti al consumo alimentare di pollame. Inoltre finora non si è verificato alcun caso sospetto in Italia né tra gli animali né, tanto meno, tra le persone.