(ISSN 0028–4793) Vol. 353 (29 settembre 2005).Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati.

The new england journal of medicine

Il Writing Committee della consultazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sull’Influenza Umana A/H5

Un virus epizootico dell’influenza aviaria A (H5N1) senza pre-

cedenti, altamente patogeno, ha superato la barriera tra le specie in Asia, pro-vocando molte vittime umane, e rappresenta una crescente minaccia pande-

mica. Questa rassegna descrive le caratteristiche dell’infezione umana da influenza A (H5N1) ed esamina le raccomandazioni per la prevenzione e la gestione clinica pre-sentate in parte alla recente riunione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sulla gestione dei casi e la ricerca sull’influenza umana A/H5, che si è tenuta ad Hanoi dal 10 al 12 maggio del 2005.1 È probabile che queste raccomandazioni saranno sot-toposte a modifiche, poiché restano aperte molte questioni cruciali.

Il verificarsi dell’influenza umana A (H5N1) nel Sud-Est Asiatico (Tabella 1) ha segui-to in parallelo vaste epidemie di influenza aviaria A (H5N1), anche se solo raramente le epidemie aviarie del 2004 e 2005 hanno portato a sviluppo di malattia negli esseri umani. Il più gran numero di casi si è avuto nel Vietnam, soprattutto in occasione del la terza ondata, attualmente in corso, e recentemente è stato segnalato in Indonesia il pri-mo decesso umano. La frequenza dell’infezione umana non è stata determinata, e ser-vono urgentemente studi di sieroprevalenza. L’espandersi della distribuzione geo gra-fica delle infezioni da influenza aviaria A (H5N1), con recenti epidemie in Kazakistan, Mon golia e Russia, indica che sono a rischio un crescente numero di popolazi oni uma ne.2,3

L’influenza umana si trasmette per inalazione di goccioline e nuclei di goccioline infet-tivi, mediante contatto diretto e, forse, mediante contatto indiretto (fomiti), con auto-ino culazione nel tratto respiratorio superiore o nella mucosa congiuntivale.4,5 Non è stata ancora definita l’efficienza relativa delle diverse vie di trasmissione. Per le infe-zioni da influenza umana A (H5N1), le evidenze ad oggi disponibili sono compatibili con l’ipotesi di trasmissione uccello-uomo, con una possibile trasmissione ambiente- uomo, e con una limitata e non prolungata trasmissione uomo-uomo.

animale-uomoNel 1997, l’esposizione a pollame vivo entro la settimana precedente l’insorgenza del-la malattia risultò associata alla malattia negli esseri umani, mentre non risultò alcun rischio significativo correlato al consumo o alla preparazione di prodotti avicoli o all’e-sposizione a persone con malattia da influenza A (H5N1).6 L’esposizione a pollame ma-

Il Writing Committee era composto dai se -guenti membri: John H. Beigel, M.D., Na -tio nal Institute of Allergy and Infectious Di seases, National Institutes of Health, Be thesda, Md.; Jeremy Farrar, D.Phil., Hos-pital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, Vietnam; Aye Maung Han, M.B., B.S., Department of Child Health, Institute of Medicine, Yangon, Myanmar; Frederick G. Hayden, M.D. (rapporteur), University of Vir ginia, Charlottesville; Randy Hyer, M.D., Organizzazione Mondiale della Sanità, Gi -nevra; Menno D. de Jong, M.D., Ph.D., Hos- pital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, Vietnam; Sorasak Lochindarat, M.D., Queen Sirikit National Institute of Child Health, Bangkok, Thailandia; Nguyen Thi Kim Tien, M.D., Ph.D., Pasteur In sti tute, Ho Chi Minh City, Vietnam; Nguyen Tran Hien, M.D., Ph.D., National Institute of Hy -giene and Epidemiology, Hanoi; Tran Tinh Hien, M.D., Ph.D., Hospital for Tropical Di s-eases, Ho Chi Minh City, Vietnam; Angus Nicoll, M.Sc., Health Protection Agen cy, Lon- dra; Sok Touch, M.D., Ministry of Health, Phnom Penh, Cambogia; e Kwok-Yung Yuen, M.D., University of Hong Kong, Hong Kong SAR, Cina. Inviare le richieste di ristampe al Dr. Hayden presso il Department of In ter-nal Medicine, P.O. Box 800473, University of Virginia Health Sciences Center, Char-lottesville, VA 22908, oppure all’indirizzo: fgh@virginia.edu.

N Engl J Med 2005;353:1374-85.Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society.

Infezione umana da influenza aviaria A (H5N1)

resumentrasmissione

1374

resumenincidenza

rassegna

concetti attuali

1375n engl j med 353;13 www.nejm.org 29 settembre 2005

concetti attuali

lato e la macellazione di uccelli risultarono as so ci-ate a sieropositività per l’influenza A (H5N1)7 (Ta-be l la 2). Recentemente, la maggior parte dei pazi en-ti aveva presentato una storia di contatto diretto con il pollame (Tabella 3), ma non quelli co in volti

nell’eliminazione di massa del pollame. I seguenti fattori sono stati implicati: la spennatura e la prepa-razione di uccelli malati; l’aver maneggiato galli da combattimento; l’aver giocato con pollame, soprat-tutto anatre infettate asintomatiche, nonché il con-

Tabella 1. Numero cumulativo di casi virologicamente confermati di influenza aviaria A (H5N1) negli esseri umani segnalati all’OMS dal 2003.*

Dal 26 dicembre 2003 al 10 marzo 2004

Dal 19 luglio 2004 all’8 ottobre 2004

Dal 16 dicembre 2004 al 5 agosto 2005†

Totale

Data dell’insorgenza Vietnam

23

4

63

90

Totale Thailandia Cambogia Indonesia

16

4

20

40

Tabella 2. Caratteristiche sierologiche e cliniche dell’infezione da influenza aviaria A (H5N1) tra contatti di pazienti o di animali infetti.*

Contatti familiariContatti nel gruppo turisticoContatti sul posto di lavoro

Addetti all’eliminazionedel pollame

Operatori del mercato avicolo

Operatori sanitari con contatto

Contatti familiari§Contatti con pollame malato§Operatori sanitari

con contattoOperatori sanitari

con contattoOperatori sanitari

con contatto§Operatori sanitari

con contattoAddetti all’eliminazione

del pollame§

Gruppo Luogo

Hong Kong

Hong Kong

Hong Kong

Hong Kong

VietnamVietnamVietnam

Vietnam

Thailandia

Thailandia

Indonesia

MN, ELISA, WB

MN, WB

MN, WB

MN, WB

MNMNMN

MN, RT-PCR

Solo clinico

Solo clinico

MN

CommentoAnno N. testatiTest

utilizzato†N. (%) positivi

1997

1997

1997

1997

200420042004

2004

2004

2004

2005

512647

293

1525

217

512583

60

54

35

79

6 (12) 1 (4) 0

9 (3)

—(stima: 10%) 8 (4)‡

0 0 0

0

0

0

1 (1)

Esposizione concomitante al pollame in 5 su 6 con-tatti familiari positivi; 0 su 9 contatti non familiari positivi

Sieroconversione in 1 con malattia respiratoria acuta lieve

In maggioranza asintomatici

Sieroconversione in 2; inmaggioranza asintomatici

0 su 83 controlli positivi—

2 con sospetta malattia(non confermata)

Assenza di malattiariconosciuta

Assenza di malattia riconosciuta

Assenza di febbre o malattia di tipo influenzale

Asintomatici

N. dicasi

N. didecessi

N. dicasi

N. didecessi

N. dicasi

N. didecessi

N. dicasi

N. didecessi

N. dicasi

N. didecessi

12

5

0

17

8

4

0

12

0

0

4

4

0

0

4

4

0

0

1

1

0

0

1

1

35

9

68

112

24

8

25

57

* Ulteriori dettagli sono disponibili all’indirizzo www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2005_08_05/en/print.† Continuano a verificarsi casi. Il totale dei casi comprende quelli mortali. Questo elenco non comprende i 18 pazienti, 6 dei quali sono

deceduti, individuati a Hong Kong nel 1997, né i 2 pazienti, 1 dei quali è deceduto, individuati nella provincia di Fujian, Cina, nel 2003.

Riferimento

Katz et al.8

Bridges et al.7

Bridges et al.7

Buxton Bridges et al.9

Liem et al.10

Schultsz et al.11

Apisarnthana-rak et al.12

* Alcune indagini sierologiche sull’apparente trasmissione uomo-uomo possono essere state confuse dall’esposizione concomitante a pollame malato.

† MN sta per individuazione di anticorpi sierici contro l’influenza A (H5N1) mediante microneutralizzazione, ELISA per test di immu noad-sorbimento enzimatico, WB per rilevamento di bande influenza A (H5)–specifiche mediante Western blotting ed RT-PCR per test di reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa per l’RNA virale.

‡ p=0,01 per il confronto con 2 dei 309 operatori sanitari senza contatto (0,6%).§ Dati della riunione dell’OMS su Gestione dei Casi e Ricerca sull’Influenza Umana A (H5), Hanoi, 10-12 maggio 2005.

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The new england journal of medicine

sumo di sangue di anatra o, forse, di pollame insuffi-cientemente cotto. La trasmissione ai felini attra-verso l’alimentazione con polli infetti crudi è stata osservata in tigri e leopardi in alcuni zoo della Thai-landia17,18 e in gatti domestici in condizioni spe-rimentali.19 In analoghe condizioni è stata osser-vata la trasmissione tra felini. Alcune infezioni pos-sono essere avviate mediante inoculazione farin-gea o gastrointestinale di virus.

uomo-uomoLa trasmissione uomo-uomo dell’influenza A (H5N1) è stata suggerita in diversi cluster familia-ri16 e in un caso di apparente trasmissione bambi-no- madre (Tabella 3).20 È risultato implicato un con tatto intimo senza l’uso di precauzioni, ma non è stato ancora individuato alcun caso di trasmis -sione uomo-uomo mediante aerosol a piccole par-ticelle. Nel 1997 la trasmissione uomo-uomo non

Tabella 3. Presentazione ed esiti tra i pazienti con influenza aviaria A (H5N1) confermata.*

Età — anni

Mediana

Intervallo

Sesso maschile — N. (%)

Intervallo di tempo dall’ultima presunta esposizione all’insorgenza della malattia — giorni

Mediana

Intervallo

N. di cluster familiari

Pazienti con esposizione al pollamemalato — N./totale (%)

Intervallo di tempo dall’insorgenzadella malattia alla presentazione o al ricovero — giorni

Mediana

Intervallo

Presentazione clinica — N./totale (%)

Febbre (temperatura >38°C)

Cefalea

Mialgia

Diarrea

Dolore addominale

Vomito

Tosse§

Espettorato

Mal di gola

Rinorrea

Dispnea§

Infiltrati polmonari

Linfocitopenia¶

Trombocitopenia

Livelli di transaminasi aumentati

Esito o misura

Hong Kong,1997

(n=18)

9,5

1–60

8 (44)

NI

11/16 (70)frequentato mercati del

pollame

3

1–7

17/18 (94)

4/18 (22)

2/18 (11)

3/18 (17)

3/18 (17)

6/18 (33)

12/18 (67)

NI

4/12 (33)

7/12 (58)

1/18 (6)

11/18 (61)

11/18 (61)

NI

11/18 (61)

13,7†

5–24

6 (60)

3

2–4

2

8/9 (89)

6

3–8

10/10 (100)

NI

0

7/10 (70)

NI

NI

10/10 (100)

5/10 (50)

0

0

10/10 (100)

10/10 (100)

NI

NI

5/6 (83)

Thailandia,2004

(n=17)

Ho Chi Minh City, 2005

(n=10)

Vietnam,2004

(n=10)

Cambogia,2005(n=4)

14

2–58

9 (53)

4

2–8

1

14/17 (82)

NI

17/17 (100)

NI

9/17 (53)

7/17 (41)

4/17 (24)

4/17 (24)

16/17 (94)

13/17 (76)

12/17 (71)

9/17 (53)

13/17 (76)

17/17 (100)

7/12 (58)

4/12 (33)

8/12 (67)

19,4†

6–35

3 (30)

NI

1

6/6 (100) Status per 4 sconosciuto

6

4–7

10/10 (100)

1/10 (10)

2/10 (20)

NI

NI

1/10 (10)

10/10 (100)

3/10 (30)

0

0

10/10 (100)

10/10 (100)

8/10 (80)

8/10 (80)

7/10 (70)

22

8–28

1 (25)

NI

1

3/4 (75)

8‡

5–8

4/4 (100)

4/4 (100)

NI

2/4 (50)

2/4 (50)

0

4/4 (100)

NI

1/4 (25)

NI

NI

4/4 (100)

1/2 (50)

1/2 (50)

NI

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concetti attuali

si è apparentemente verificata attraverso il contat-to sociale,8 e studi sierologici condotti su operato-ri sanitari esposti hanno indicato che la trasmis-sione era inefficiente9 (Tabella 2). Indagini sierolo-giche condotte in Vietnam e Thailandia non han-no trovato evidenze di infezioni asintomatiche tra i contatti (Tabella 2). Recentemente, l’intensifica-zi one della sorveglianza sui contatti dei pazienti mediante test di reazione a catena della polimera-si con trascrittasi inversa (RT-PCR) ha portato al-l’identificazione di casi lievi, di più infezioni in adul ti più anziani e di un aumento del numero e del la durata dei cluster in famiglie del Vietnam del Nord,21 risultati che suggeriscono per i ceppi vira-

li locali un possibile adattamento agli esseri uma-ni. Sono comunque necessari studi epidemiologi-ci e virologici per confermare questi riscontri. Il ri-s chio di trasmissione nosocomiale a operatori sa-nitari è risultato finora basso, anche quando non so no state prese adeguate misure di isolamento10,11 (Tabella 2). È stato però riferito un caso di malattia grave in un’infermiera esposta a un paziente infet-to in Vietnam.

ambiente-uomoData la sopravvivenza dell’influenza A (H5N1) nel-l’ambiente, sono teoricamente possibili diverse al-tre modalità di trasmissione. L’ingestione per via

* I dati da Hong Kong provengono da Yuen et al.13 e Chan,14 i dati sulla Thailandia provengono da Chotpitayasunondh et al.,15 i dati sul Vietnam provengono da Hien et al.,16 o sono stati presentati alla consultazione dell’OMS. NI sta per non indicato.

† La mediana non era disponibile, e viene fornita la media.‡ Alcuni pazienti hanno avuto molteplici visite ambulatoriali per la malattia prima del ricovero.§ A Hong Kong, si è poi sviluppata dispnea in 11 pazienti su 18 pazienti (61%) durante il ricovero. In Thailandia, tutti i

pazienti presentavano tosse e dispnea al momento del ricovero.¶ In Vietnam, la conta linfocitaria mediana è risultata pari a 700/mm3 (intervallo: 250-1100), mentre la conta leucocitaria

mediana è risultata pari a 2100/mm3 (intervallo: 1200-3400).16 In Thailandia, la conta leucocitaria media è risultata pari a 4900/mm3 (intervallo: 1200-13.600),15 mentre la conta linfocitaria è risultata pari a 1453/mm3 (intervallo: 454-3400).

¿ In Thailandia, 7 pazienti su 10 trattati con oseltamivir sono deceduti una media di 11 giorni dopo l’insorgenza dei sin-tomi (intervallo: 5-22 giorni), rispetto a 5 pazienti su 7 non trattati. L’oseltamivir è stato utilizzato in dosi convenzionali (75 mg per via orale, due volte al giorno per 5-10 giorni con una riduzione della dose in base al peso nei bambini) nella maggioranza dei pazienti trattati. In Vietnam, è guarito uno su cinque pazienti trattati con oseltamivir, rispetto a uno su cinque pazienti non trattati.16 L’uso di dosi relativamente basse di ribavirina per via orale non è risultato, in due pazienti, associato a chiara efficacia.

** I primi pazienti in Vietnam hanno ricevuto metilprednisolone (5 mg per kg di peso corporeo al giorno oppure 1-2 mg per kg) per uno-quattro giorni;16 i successivi pazienti a Ho Chi Minh City hanno ricevuto, in uno studio randomizzato, desametasone a 0,4 mg/kg al giorno per cinque giorni. In Thailandia, il metilprednisolone (2 mg/kg al giorno) è stato somministrato per due-cinque giorni.

Tabella 3. (prosegue)

Esito o misura

Hong Kong,1997

(n=18)

Thailandia,2004

(n=17)

Ho Chi Minh City, 2005

(n=10)

Vietnam,2004

(n=10)

Cambogia,2005(n=4)

Decorso ospedaliero — N. (%)

Insufficienza respiratoria

Insufficienza cardiaca

Disfunzione renale

Terapia antivirale¿

Amantadina

Ribavirina

Oseltamivir

Corticosteroidi**

Agenti inotropi

Intervallo di tempo dall’insorgenza della malattia al decesso — giorni

Mediana

Intervallo

Decessi — N. (%)

8 (44)

NI

4 (22)

10 (56)

1 (6)

0

5 (28)

NI

23

8–29

6 (33)

9 (90)

NI

1 (10)

0

2 (20)

5 (50)

7 (70)

2 (20)

9

4–17

8 (80)

13 (76)

7 (41)

5 (29)

0

0

10 (59)

8 (47)

8 (47)

12

9–30

12 (71)

7 (70)

0

2 (20)

0

0

10 (100)

5 (50)

NI

12,8†

4–21

8 (80)

4 (100)

NI

NI

NI

NI

8

6–10

4 (100)

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The new england journal of medicine

ora le di acqua contaminata durante il nuoto e l’in-oculazione intranasale o congiuntivale diretta du-rante l’esposizione all’acqua sono altre modalità potenziali, così come la contaminazione delle ma-ni da fomiti infetti e la successiva autoinoculazio-ne. Il diffuso utilizzo di feci del pollame non tratta-te come fertilizzante è un altro possibile fattore di rischio.

Lo spettro clinico dell’influenza A (H5N1) negli es seri umani si basa sulle descrizioni dei pazienti ricoverati. Non è stata determinata la frequenza di malattie più lievi, infezioni subcliniche e presenta-zioni cliniche atipiche (come encefalopatia e ga-stro enterite), ma alcune segnalazioni di casi12,21,22 indicano il verificarsi di ciascuna di esse. La mag-gi or parte dei pazienti era costituita da bambini piccoli o adulti precedentemente sani (Tabella 3).

incubazione Il periodo di incubazione dell’influenza aviaria A (H5N1) può essere maggiore di quello altri tipi di in fluenza umana noti. Nel 1997, la maggior parte dei casi si è verificata entro due-quattro giorni dal-l’esposizione13; recenti segnalazioni15,16 indica-no intervalli simili ma con periodi fino a otto giorni (Tabella 3). Gli intervalli fra caso a caso nei clus ter familiari sono risultati generalmente di 2-5 gi or-ni, ma con un limite superiore di 8-17 giorni, for se a causa dell’esposizione non riconosciuta ad a ni -ma li infetti o a fonti ambientali.

sintomi iniziali La maggior parte dei pazienti presenta sintomi ini-ziali come febbre alta (una temperatura in genere superiore a 38°C) e disturbi simil-influenzali, con sintomi del tratto respiratorio inferiore1 (Tabella 3). I sintomi del tratto respiratorio superiore sono pre-senti solo in qualche caso. A differenza dei pazi en ti affetti da infezioni provocate dal virus dell’in fluen-za aviaria A (H7),23 quelli affetti da influenza avia-ria A (H5N1) raramente presentano congiunti vite. Nelle fasi precoci della malattia sono stati seg nalati in alcuni pazienti anche diarrea, vomito, do lo re ad-dominale, dolore pleuritico e sanguinamento dal naso e dalle gengive.14-16,24 La diarrea acquosa sen-za sangue o alterazioni infiammatorie sembra esse-re più frequente rispetto all’influenza da virus uma -ni25 e può precedere le manifestazi o ni respiratorie anche di una settimana.12 È stato rife rito il caso di

due pazienti che presentavano encefalopatia e diar-rea senza apparenti sintomi respiratori.22

decorso clinico Le manifestazioni del tratto respiratorio inferiore si sviluppano già nelle fasi precoci della malattia e vengono solitamente riscontrate alla presentazi o-ne (Tabella 3). In una serie clinica, si è sviluppata dispnea dopo un intervallo mediano di 5 giorni dal-l’insorgenza della malattia (intervallo: 1-16).15 So-no frequenti distress respiratorio, tachipnea, e cre-pitii inspiratori. La produzione di espettorato è va-riabile, e a volte sanguinolenta. Quasi tutti i pazi en -ti presentano polmonite clinicamente evidente; radiologicamente sono presenti infiltrati diffusi, multifocali, o a chiazze, infiltrati interstiziali e con-solidamento segmentale o lobulare con bronco-grammi aerei. Le anomalie radiografiche sono ri-sul tate presenti, in uno studio, ad una distanza me-diana di 7 giorni dall’insorgenza di febbre (inter-vallo: 3-17).15 A Ho Chi Minh City, in Vietnam, un consolidamento multifocale che coinvolgeva alme-no due zone è risultato l’anomalia più frequen te tra i pazienti al momento del ricovero. I versamen-ti pleurici sono risultati rari. I limitati dati mi cro-biologici disponibili indicano che questo processo è una polmonite virale primaria, di solito sen za sovrainfezione batterica al momento del ri co vero.

La progressione verso l’insufficienza respira-toria è risultata associata a infiltrati diffusi, bilate-rali, a vetro smerigliato, e manifestazioni della sin-drome da distress respiratorio acuto (ARDS). In Thailandia,15 l’intervallo di tempo mediano dal-l’insorgenza della malattia all’ARDS è risultato di 6 giorni (intervallo: 4-13). È risultata frequente l’in-sufficienza multiorgano, con segni di disfunzione renale, e a volte di compromissione cardiaca, come dilatazione cardiaca e tachiaritmie sopraventrico-lari.14-16,24 Altre complicanze osservate sono sta-te: polmonite associata a ventilazione meccanica, emorragia polmonare, pneumotorace, pancitope-nia, sindrome di Reye e sindrome settica senza bat-teriemia documentata.

mortalitàIl tasso di fatalità tra i pazienti ricoverati è risulta-to elevato (Tabella 3), sebbene il tasso complessi-vo sia probabilmente molto inferiore.21 A diffe-renza del 1997, quando la maggior parte dei deces-si si è verificata tra i pazienti con più di 13 anni, le recenti infezioni da influenza aviaria A (H5N1) ha n -no causato elevati tassi di mortalità tra i neona ti e

caratteristiche cliniche

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concetti attuali

i bambini piccoli. In Thailandia, il tasso di fata li tà dei casi è risultato pari all’89% tra i pazienti di età inferiore ai 15 anni. La morte è sopraggiunta do po una media di 9 o 10 giorni dall’insorgenza della malattia (intervallo: 6-30)15,16 e la maggior parte dei pazienti è deceduta per insufficienza respira-toria progressiva.

risultati di laboratorioRisultati di laboratorio frequenti sono stati: leuco-penia, soprattutto linfocitopenia; trombocitopenia, da lieve a moderata, e livelli di transaminasi lieve-mente o moderatamente elevati (Tabella 3). Sono stati inoltre osservati marcata iperglicemia, forse correlata all’uso di corticosteroidi, ed elevati livel-li di creatinina.16 In Thailandia,15 un rischio aumen-tato di decesso è risultato associato a diminuzione delle conte leucocitarie, piastriniche e soprattutto linfocitarie al momento del ricovero.

diagnosi virologicaLa diagnosi ante mortem di influenza A (H5N1) è stata confermata mediante isolamento virale, rile-vamento di RNA H5-specifico, o entrambi questi me- to di. A differenza dell’infezione da influenza u ma- na A,26 l’infezione da influenza aviaria A (H5N1) può essere associata a una maggiore frequenza di rilevamento del virus e a livelli di RNA virale nei cam pioni faringei superiori rispetto a quelli nasa-li. In Vietnam, l’intervallo di tempo fra l’insorgen-za della malattia ed il rilevamento dell’RNA virale in campioni di tampone faringeo è risultato com-preso fra 2 e 15 giorni (mediana: 5,5), e le cariche virali presenti nei tamponi faringei 4-8 giorni do-po l’insorgenza della malattia sono risultati alme-no 10 volte più elevati tra i pazienti con l’influenza A (H5N1) rispetto a quelli con l’influenza A (H3N2) o (H1N1). Anche studi precedenti condotti a Hong Kong avevano osservato basse cariche virali nei campioni nasofaringei.27 I test antigenici rapidi dis ponibili in commercio sono meno sensibili del test RT-PCR nell’identificare le infezioni da influ-en za A (H5N1).15 In Thailandia, i risultati dei test an tigenici rapidi sono stati positivi solo in 4 pa-zienti su 11 affetti da influenza A (H5N1) con fer-ma ta mediante coltura (36%), 4-18 giorni dopo l’insorgenza della malattia.

gestione La maggior parte dei pazienti affetti da influenza aviaria A (H5N1) ricoverati ha richiesto il suppor-to ventilatorio entro le 48 ore dal ricovero,15,16 non-

ché la terapia intensiva per presenza di insuffici en -za multiorgano e a volte di ipotensione. Oltre al trattamento empirico con antibiotici ad ampio spet-tro, nella maggior parte dei pazienti sono stati usa-ti agenti antivirali, da soli o con corticosteroidi (Ta-bella 3), sebbene i loro effetti non siano stati rigo-rosamente valutati. La tardiva istituzione di questi interventi nel decorso della malattia non è risulta-ta associata a un’evidente diminuzione del tasso di mortalità globale, sebbene l’inizio precoce del-la terapia con agenti antivirali sembra essere be-nefico.1,15,16 Il virus coltivabile scompare general-mente tra i sopravvissuti entro due o tre giorni dal-l’inizio del trattamento con oseltamivir, ma in pa-zienti successivamente deceduti è stata osservata la progressione clinica nonostante una terapia pre-coce con oseltamivir e una mancata riduzione del-la carica virale faringea.

caratterizzazione del virusStudi sugli isolati di influenza aviaria A (H5N1) pro venienti da pazienti nel 1997 hanno rivelato che fattori di virulenza sono: emoagglutinina altamen-te segmentabile che può essere attivata da proteasi cellulari multiple, una sostituzione specifica nella proteina polimerasi basica 2 (Glu627Lys), che fa-vorisce la replicazione,28,29 e una sostituzione nel-la proteina non strutturale 1 (Asp92Glu) che confe-risce aumentata resistenza in vitro all’inibizione da parte di interferon e fattore di necrosi tumora-le α (TNFα ) e una replicazione prolungata nei mai-ali,30 nonché una maggiore elaborazione delle ci-tochine, soprattutto del TNFα, in macrofagi uma-ni esposti al virus.31 Sin dal 1997, gli studi sull’in-fluenza A (H5N1)32-34 indicano che questi virus continuano a evolversi, con modifiche dell’antige-nicità35,36 e costellazioni geniche interne; un ran-ge di ospiti allargato nelle specie aviarie37,38 e la capacità di infettare felini;17,18 aumentata patoge-nicità in topi e furetti sperimentalmente infettati, in cui essi provocano infezioni sistemiche;39,40 e aumentata stabilità ambientale.

Le analisi filogenetiche indicano che il genoti-po Z è diventato dominante33 e che il virus si è evo-luto in due cladi distinte, una comprendente iso-lati dalla Cambogia, Laos, Malesia, Thailandia e Vietnam e l’altra isolati dalla Cina, Indonesia, Giap- pone e Corea del Sud.21 Ultimamente è comparso, nel Vietnam del Nord e in Thailandia, un cluster di isolati distinto che comprende modifiche variabi-

patogenesi

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(H5N1) possono contribuire alla patogenesi della malattia. Nelle epidemie del 1997 sono stati osser-vati, in singoli pazienti, aumento dei livelli ematici di interleuchina-6, TNFα, gamma-interferon e re-cettore solubile dell’interleuchina-2,42 e nei pazi en-ti del 2003, sono stati individuati, da tre a otto gi or-ni dopo l’insorgenza della malattia, livelli eleva ti delle chemochine proteina 10 interferone-indu-cibile, proteina 1 chemioattraente per i monociti e monochina indotta dal gamma-interferon.27 Re-centemente, i livelli plasmatici di mediatori dell’in-fiammazione (interleuchina-6, interleuchina-8, in-terleuchina-1β, e proteina 1 chemioattraente per i monociti) sono risultati più elevati tra i pazienti deceduti che tra quelli sopravvissuti (Simmons C: comunicazione personale), ed i livelli plasmatici medi di alfa-interferon erano all’incirca tre volte più elevati tra i pazienti con influenza aviaria A de-ceduti che tra i controlli sani. Queste risposte pos-sono essere responsabili in parte della sindrome settica, dell’ARDS e dell’insufficienza multiorgano osservate in molti pazienti.

Tra i sopravvissuti, le risposte immunitarie umo-rali specifiche all’influenza A (H5N1) sono rileva bi-li con il test della microneutralizzazione 10-14 gi or-ni dopo l’insorgenza della malattia. L’uso di cor ti co-steroidi può ritardare o attenuare queste ris poste.

reperti patologici Le limitate analisi post mortem hanno documenta-to lesioni polmonari gravi con alterazioni istopato-logiche da danno alveolare diffuso,27,41,42 com-patibili con i riscontri di altre segnalazioni di polmo-nite dovuta a virus dell’influenza umana.43 Que-ste alterazioni erano costituite dal riempimento deg li spazi alveolari con essudati fibrinosi ed eri-trociti, formazione di membrane ialine, congesti o-ne vascolare, infiltrazione di linfociti nelle aree in-terstiziali e proliferazione di fibroblasti reattivi. Si verifica infezione dei pneumociti di tipo II.41,42 La biopsia ante mortem di campioni di midollo os-seo ha mostrato in diversi pazienti istiocitosi reat-tiva con emofagocitosi, e si sono osservati, all’au-topsia, deplezione linfoide e linfociti atipici nella milza e nei tessuti linfoidi.13,15,27,42 Sono state os-servate, in diversi casi, necrosi epatica centrolobu-lare e necrosi tubulare acuta.

La possibilità dell’influenza A (H5N1) andrebbe considerata in tutti i pazienti affetti da grave ma-

li vicino al sito legante il recettore e un residuo in meno di arginina nel sito di clivaggio polibasico del-l’emoagglutinina. È incerta tuttavia l’importan za di queste modifiche genetiche e biologiche per quan-to riguarda l’epidemiologia umana o la virulen za.

modelli di replicazione viraleIl decorso virologico dell’influenza umana A (H5N1) è caratterizzato in maniera incompleta, ma studi su pazienti ricoverati indicano che la repli-cazione virale è prolungata. Nel 1997 era possibi-le rilevare il virus in isolati nasofaringei per una mediana di 6,5 giorni (intervallo: 1-16), e in Thai-landia, l’intervallo di tempo dall’insorgenza della malattia alla prima coltura positiva era di 3-16 gi or-ni. La replicazione nasofaringea è inferiore a quel -la osservata nell’influenza umana,27 e servono stu-di sulla replicazione nel tratto respiratorio infe-riore. La maggioranza dei campioni fecali sotto-posti a test è risultata positiva per l’RNA virale (set-te su nove), mentre i campioni di urina sono risul- tati negativi. L’elevata frequenza di diarrea tra i pa zienti affetti e il rilevamento di RNA virale nei cam pioni fecali, incluso virus infettivo in un ca-so,22 suggeriscono che il virus si replica nel tratto gas tro intestinale. I risultati di un’autopsia hanno con fermato questa osservazione.41

I virus altamente patogeni dell’influenza A (H5N1) possiedono nel sito di clivaggio dell’emo-agglutinina la sequenza aminoacidica polibasica che risulta associata a disseminazione viscerale in specie aviarie. L’infezione invasiva è stata documen-tata nei mammiferi,28,29,39,40 e negli esseri umani sei campioni di siero su sei sono risultati positivi per l’RNA virale da quattro a nove giorni do po l’in-sorgenza della malattia. Virus infettivo ed RNA so-no stati rilevati nel sangue, liquido cerebro spinale e feci di un paziente.22 Non è noto se feci o sangue possano servire da vettori dell’infezione in deter-minate circostanze.

risposte immunitarie dell’ospiteLa frequenza relativamente bassa di influenza A (H5N1) negli esseri umani nonostante l’esposizi o-ne diffusa al pollame infetto indica che la barriera di specie contro l’acquisizione di questo virus avi ario è notevole. I cluster di casi osservati tra i membri di una famiglia possono essere provocati da esposi-zioni comuni, sebbene sia giustificato studiare i fat-tori genetici che possono influire sulla suscettibi-lità di un ospite alla malattia.

Le risposte immunitarie innate all’influenza A

rilevamento e gestione dei casi

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concetti attuali

Paesi e territori in cui i virus dell’influenza A (H5) sono stati individuati come causa di malattia in popolazioni umane o animali dal 1° ottobre 2003

Durante i 7-14 giorni precedenti l’insorgenza dei sintomi, una o più delle seguenti condizioni:

Contatto (entro 1 m) con volatili domestici o uccelli selvatici vivi o morti o anatre domestiche, vive o morte

Esposizione ad ambienti in cui erano confinati o erano stati confinati volatili domestici nelle 6 settimane precedenti

Contatto non protetto (a distanza di contatto fisico o verbale) con una persona per la quale era confermata o si considerava la diagnosi di influenza A (H5N1)

Contatto non protetto (a distanza di contatto fisico o verbale, 1 m) con una persona con malattia respiratoria acuta non chiarita che ha causato successivamente polmonite grave o decesso

Esposizione occupazionale†

Paesi e territori in cui i virus dell’influenza A (H5) non sono stati individuati come causa di malattia in popolazioni umane o animali dal 1° ottobre 2003

Durante i 7-14 giorni precedenti l’insorgenza dei sintomi, contatto stretto con un viaggiatore malato proveniente da una delle aree con nota attività dell’influenza A (H5), storia di viaggi in un paese o territorio con segnalata attività di influenza aviaria dovuta a influenza A (H5N1) nelle popolazioni animali o residenza in un’area in cui circolano voci sulla morte di volatili domestici e uno o più dei seguenti casi:

Contatto (entro 1 m) con volatili domestici o uccelli selvatici vivi o morti in un ambiente qualsiasi o con anatre domestiche

Esposizione ad ambienti in cui volatili domestici erano confinati o erano stati confinati nelle 6 settimane precedenti

Contatto (a distanza di contatto fisico o verbale) con un paziente con un caso confermato di influenza A (H5)

Contatto (a distanza di contatto fisico o verbale) con una persona con malattia respiratoria acuta non chiarita che ha causato successivamente polmonite grave o decesso

Esposizione occupazionale†

lattia respiratoria acuta in paesi o territori con in-fluenza animale A (H5N1), particolarmente in pa-zienti che sono stati esposti al pollame (Tabella 4). Alcune epidemie nel pollame sono state tuttavia riconosciute solo dopo che si sono verificati casi sentinella negli esseri umani. Il riconoscimento pre coce dei casi è confuso dalla non specificità del-le manifestazioni cliniche iniziali e dagli alti tassi di fondo di malattie respiratorie acute da altre cause. La possibilità dell’influenza A (H5N1) meri-ta inoltre considerazione nei pazienti che presen-tano malattia grave non chiarita (come encefalo-pa tia o diarrea) in aree con attività dell’influenza A (H5N1) nota negli esseri umani o in animali.

La resa diagnostica dei diversi tipi di campioni e test virologici non è ben definita. Al contrario del le infezioni da virus dell’influenza umana, i cam-

pioni faringei possono offrire rese migliori dei cam-pioni nasali. I test antigenici rapidi possono aiu-tare a offrire un supporto per la diagnosi di infezio-ne da influenza A, ma hanno scarso valore predit-tivo negativo e mancano di specificità per l’influen-za A (H5N1). Il rilevamento dell’RNA virale nei cam pioni respiratori sembra offrire la mag giore sen sibilità per l’individuazione precoce, ma la sen-sibilità dipende fortemente dai primers e dal me-todo del saggio prescelto. La conferma di labora-torio dell’influenza A (H5N1) richiede uno o più dei seguenti: una coltura virale positiva, un test PCR positivo per l’RNA dell’influenza A (H5N1), un test positivo di immunofluorescenza per antigene con l’uso di anticorpo monoclonale anti-H5 e un au-mento almeno di quattro volte del titolo an ticor-pale H5-specifico in campioni di siero appaiati.44

* Questi riassunti, pur presentando contenuto tratto da documenti dell’OMS, non rappresentano linee guida formali del-l’OMS.1

† Le occupazioni a rischio sono: allevatore di volatili domestici, lavoratore in uno stabilimento di lavorazione di prodotti avicoli, addetto all’eliminazione di volatili domestici (cattura, insaccatura o trasporto di uccelli o smaltimento di uccelli morti), lavoratore in un mercato di animali vivi, cuoco che lavora con volatili domestici vivi o recentemente uccisi, riven-ditore o commerciante di uccelli d’affezione, operatore sanitario, e personale che lavora in laboratori dove vengono pro-cessati campioni che possono contenere il virus dell’influenza A (H5N1).

Tabella 4. Esposizioni che possono porre una persona a rischio di infezione da influenza A (H5N1).*

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Precauzioni di isolamento in strutture sanitarie

I pazienti andrebbero trattati con una combinazione di precauzioni di isolamento standard, da contatto, da goccioline e diffusione per via aerea.†

I pazienti andrebbero alloggiati da soli in una stanza a pressione negativa, se disponibile, o in un’unica stanza a porta chiusa.

Qualora non sia disponibile un’unica stanza, i pazienti andrebbero alloggiati in stanze o reparti a più letti apposita-mente designati. I letti dovrebbero trovarsi ad almeno 1 m di distanza l’uno dall’altro e preferibilmente separati da una barriera fisica.

Si raccomanda agli operatori sanitari di indossare maschere ad alta efficacia (N-95 o equivalente con certificazione NIOSH), camici a maniche lunghe con polsini chiusi, scudo facciale oppure occhiali protettivi e guanti.

Quando è possibile, limitare il numero di operatori sanitari con contatto diretto con il paziente e limitare l’accesso all’ambiente in cui si trovano i pazienti. Se possibile, questi operatori non dovrebbero occuparsi di altri pazienti.

Limitare al massimo il numero di visitatori e fornire loro adeguati dispositivi di protezione individuale e istruzioni sul loro uso.

Esposizione degli operatori sanitari

Gli addetti alle cure dei pazienti infetti dovrebbero monitorare la temperatura due volte al giorno e riferire ogni even-tuale evento febbrile. Se indisposti per qualsiasi motivo, gli operatori sanitari non dovrebbero occuparsi diretta-mente della cura dei pazienti. Gli operatori sanitari con febbre (temperatura >38°C) e contatto con i pazienti dovrebbero essere sottoposti ad adeguati test diagnostici. Qualora non sia individuata alcuna causa alternativa, essi andrebbero trattati subito con oseltamivir assumendo un’infezione influenzale.

In chiunque abbia avuto una possibile esposizione ad aerosol, secrezioni o altri liquidi o escrezioni corporee infettive a causa di un errore nella tecnica asettica andrebbe considerata la chemioprofilassi postesposizione con oseltami-vir a una dose suggerita di 75 mg una volta al giorno per 7-10 giorni.

Gli operatori sanitari coinvolti in procedure a elevato rischio (come le procedure di generazione di aerosol) dovrebbero considerare il bisogno di ricorrere a profilassi preesposizione.

Precauzioni per familiari e contatti stretti

I contatti familiari dovrebbero osservare un’adeguata igiene delle mani, non dovrebbero usare gli stessi utensili, dovrebbero evitare il contatto faccia a faccia con i pazienti affetti da casi sospetti o dimostrati e dovrebbero considerare la necessità di indossare maschere ad alta efficacia e protezione oculare.†

I contatti che si sono trovati in uno stesso ambiente definito (famiglia, parenti, ospedale o altra struttura residenziale o servizio militare) di un paziente con infezione da influenza aviaria A (H5N1) dimostrata o sospetta dovrebbero monitorare la propria temperatura due volte al giorno e controllare eventuali sintomi per 7 giorni dopo l’ultima esposizione.

In queste persone, è consigliabile la profilassi postesposizione con oseltamivir a una dose suggerita per adulti di 75 mg una volta al giorno per 7-10 giorni.

I familiari o i contatti stretti dovrebbero ricevere un trattamento antivirale empirico e sottoporsi a test diagnostici nel caso in cui si sviluppassero febbre (temperatura >38°C) e tosse, dispnea, diarrea o altri sintomi sistemici.

Precauzioni per i viaggiatori45

I viaggiatori in aree con attività dell’influenza aviaria dovrebbero essere immunizzati con il vaccino umano trivalente disponibile, preferibilmente almeno 2 settimane prima della partenza.

I viaggiatori dovrebbero evitare qualsiasi contatto diretto con pollame, compresi polli, anatre od oche apparentemente sane, e fattorie o mercati di animali vivi con pollame, e dovrebbero evitare di toccare superfici contaminate con feci o secrezioni di pollame.

I viaggiatori dovrebbero ridurre la possibile esposizione osservando una buona igiene delle mani con frequenti lavaggi o l’uso di gel a base di alcool e non consumando uova o cibi insufficientemente cotti di provenienza avicola.

Il lavaggio delle mani è importante quando si maneggia pollame crudo per cucinare (ad es. durante le lezioni di cucina).

Ai viaggiatori si dovrebbe consigliare di consultare un operatore sanitario qualora dovessero ammalarsi con febbre e sintomi respiratori entro 10 giorni dal ritorno da un’area geografica colpita.

* Questi riassunti, pur presentando contenuto tratto da documenti dell’OMS, non rappresentano linee guida formali del-l’OMS.1 Le linee guida sono state adattate in parte dai Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie.45 NIOSH indica National Institute for Occupational Safety and Health, ed N-95 è un respiratore non a prova d’olio con un’effica-cia minima del 95% nella filtrazione di particelle con un diametro medio superiore a 3 µm.

† La durata della disseminazione di virus da parte dei bambini di età inferiore a 12 anni affetti da influenza umana può durare fino a 21 giorni e può anche protrarsi nei bambini e adulti affetti da influenza aviaria A (H5N1); le precauzioni per il controllo dell’infezione andrebbero quindi mantenute per almeno 7 giorni dopo la risoluzione della febbre o se possibile fino a 21 giorni.

Tabella 5. Strategie per prevenire l’influenza aviaria A (H5N1) negli esseri umani in una situazione non pandemica.*

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concetti attuali

ricovero Laddove possibile, finché il numero di persone af-fette è piccolo, i pazienti con influenza A (H5N1) sos petta o dimostrata andrebbero ricoverati in iso-lamento per il monitoraggio clinico, un’adeguata serie di test diagnostici e la terapia antivirale. Se i pazienti sono dimessi precocemente, sia i pazi en-ti che le loro famiglie hanno bisogno di istruzioni sull’igiene personale e le misure di controllo del-l’infezione (Tabella 5). Cure di sostegno con forni-tura di ossigeno supplementare e supporto ventila-torio sono alla base di una corretta gestione.1 Ne-bulizzatori e maschere a ossigeno a elevato flusso d’aria sono stati chiamati in causa nella diffusione nosocomiale della sindrome respiratoria acuta gra ve (SARS), e andrebbero usati solo sotto osser-vanza di rigorose precauzioni per la diffusione per via aerea.

agenti antivirali I pazienti affetti da sospetta influenza A (H5N1) dovrebbero ricevere prontamente un inibitore del-la neuraminidasi in attesa dei risultati dei test di-agnostici di laboratorio. Dose e durata ottimale del trattamento con gli inibitori della neuraminidasi sono incerte e i regimi attualmente approvati rap-presentano probabilmente il minimo richiesto. Ques ti virus sono suscettibili in vitro all’oseltami-vir e allo zanamivir.46,47 L’oseltamivir per via ora-le46 e lo zanamivir per via topica sono attivi nei mo-delli animali di influenza A (H5N1).48,49 Recenti studi su topi indicano che rispetto a un ceppo di in-fluenza A (H5N1) del 1997, il ceppo isolato nel 2004 richiede dosi maggiori e una somministrazi o-ne più prolungata (otto giorni) di oseltamivir per indurre effetti antivirali e tassi di sopravvivenza si-mili.50 Lo zanamivir per via inalatoria non è stato studiato in casi di influenza A (H5N1) negli esseri umani.

Un trattamento precoce fornirà il maggiore be-neficio clinico,15 anche se l’uso della terapia è ra-gionevole quando c’è una probabilità di replicazi o-ne virale in corso. Studi clinici, controllati con pla-cebo, sull’oseltamivir per via orale51,52 e lo zanami-vir per via inalatoria53 hanno confrontato le do si attualmente approvate e dosi due volte più ele va-te, riscontrando che le due dosi avevano una tolle-rabilità simile ma nessuna differenza consistente nei benefici clinici o antivirali in adulti con influ-enza umana priva di complicanze. Sebbene dosi approvate di oseltamivir (75 mg due volte al gior-no per cinque giorni negli adulti e dosi aggiusta-

te secondo il peso due volte al giorno per cinque giorni nei bambini con più di un anno di età: do-si bi-giornaliere di 30 mg per quelli con un peso pari o inferiore a 15 kg, di 45 mg per quelli con un peso da 15 a 23 kg, di 60 mg per quelli con peso da più di 23 a 40 kg e di 75 mg per quelli con peso oltre i 40 kg) siano ragionevoli nel trattamento di casi lievi e precoci di influenza A (H5N1), nel trat-tamento di infezioni gravi andrebbero considera-te dosi più elevate (150 mg due volte al giorno ne-gli adulti) e un trattamento per 7-10 giorni, ma ser vono studi prospettici.

Dalla sostituzione di un unico aminoacido nel-la neuraminidasi N1 (His274Tyr) deriva una resi-stenza antivirale di alto livello all’oseltamivir. Que-s te varianti sono state scoperte in percentuali fino al 16% dei bambini affetti da influenza umana A (H1N1) trattati con oseltamivir.54 In maniera non inattesa, questa variante resistente è stata scoper-ta recentemente in diversi pazienti affetti da influ-enza A (H5N1) trattati con oseltamivir.21 Sebbene meno infettive in colture cellulari e in animali ri-spetto al virus parentale suscettibile,55 le varianti H1N1 resistenti all’oseltamivir sono trasmissibili nei furetti.56 Queste varianti mantengono la piena sensibilità allo zanamivir e una sensibilità parzia-le, in vitro, all’inibitore della neuraminidasi pe ra-mi vir, ancora in fase di studio.57,58

Al contrario degli isolati dall’epidemia del 1997, gli isolati recenti dell’influenza umana A (H5N1) sono altamente resistenti agli inibitori della M2 a mantadina e rimantadina, e di conseguenza que -sti farmaci non hanno un ruolo terapeutico. Agenti di interesse clinico di studio per il trattamento so-no: zanamivir, peramivir, gli inibitori topici della neu raminidasi a lunga azione, ribavirina59,60 e, for-se, l’alfa-interferon.61

immunomodulatori I corticosteroidi sono stati spesso utilizzati nel trat -tamento dei pazienti affetti da influenza A (H5N1), con effetti incerti. Fra cinque pazienti trat tati con corticosteroidi nel 1997, due trattati successiva-mente per la fase fibroproliferativa della ARDS sono sopravvissuti. In uno studio randomiz zato condotto in Vietnam, tutti e quattro i pazienti trat-tati con desametasone sono deceduti. L’alfa-in-terferon possiede proprietà sia antivirali sia im-munomodulatorie, ma servono studi adegua ta-men te controllati sugli interventi immunomodu-latori prima di poterne raccomandare l’uso di rou-tine.

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vaccinazione Non sono attualmente disponibili in commercio vaccini contro l’influenza A (H5) negli esseri umani. I precedenti vaccini H5 sono risultati scarsamente immunogenici e hanno richiesto due dosi a eleva-to contenuto di antigene emoagglutinina62 o l’ag-giunta dell’adiuvante MF5963 per generare rispo-ste anticorpali neutralizzanti. Una terza iniezione di vaccino H5 del 1997 con adiuvante ha indotto in ma-niera variabile anticorpi con reazione crociata con-tro isolati umani del 2004.64 È stata utilizzata la ge-netica inversa per la rapida generazione di virus vac-cinici non virulenti da recenti isolati di influenza A (H5),65,66 e sono allo studio diversi vaccini candi-dati. Uno di questi vaccini inattivati con l’uso di un isolato umano H5N1 del 2004 è risultato immuno-genico a dosi elevate di emoagglutini na.67 Servono urgentemente studi con adiuvanti ap provati come l’allume. Sono in via di sviluppo anche vaccini in-tranasali vivi attenuati, adattati al freddo. Questi vac cini risultano protettivi contro l’influenza uma-na dopo un’unica dose in bambini piccoli.68

controllo dell’infezione ospedaliera L’influenza è un ben noto patogeno nosocomiale.4,5 Le attuali raccomandazioni si basano su sforzi per ridurre la trasmissione agli operatori sanitari e ad altri pazienti in una situazione non pandemica e sugli interventi utilizzati per contenere la SARS (Ta-bella 5).1 L’efficacia delle maschere chirurgiche, an che quelle multiple,69 è molto inferiore a quella delle maschere N-95, ma possono essere utilizza-te se queste ultime non sono disponibili. Una che-mioprofilassi con 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per 7-10 giorni è giustificata per persone che abbiano avuto una probabile esposizione non pro tetta.70,71 È giustificato considerare l’uso di una profilassi prima dell’esposizione qualora l’eviden-za indichi che il ceppo di influenza A (H5N1) si sta trasmettendo da una persona all’altra con aumen-tata efficienza oppure nel caso in cui sia probabile un’esposizione a elevato rischio (come ad esempio in una procedura con generazione di aerosol).

familiari e contatti strettiI familiari delle persone con casi confermati di in-fluenza A (H5N1) dovrebbero ricevere una profi-lassi postesposizione come descritto sopra. I contat-ti di un paziente con virus dimostrato o sospetto do-vrebbero monitorare la propria temperatura e sin-

tomi (Tabella 5). Sebbene il rischio di trasmissione secondaria sia apparso finora basso, è appropria-ta l’autoquarantena per un periodo di una settima-na dopo l’ultima esposizione ad una persona infet-ta. Qualora vi siano indicazioni di una possibile tras missione da persona a persona, andrebbe im-posta la quarantena dei contatti esposti. Per gli al-tri che hanno avuto un’esposizione non protetta a una persona infetta o a una fonte ambientale (co-me l’esposizione al pollame) implicata nella tra-smissione dell’influenza A (H5N1), potrebbe esse-re giustificata la chemioprofilassi postesposizione secondo le modalità descritte sopra.

Gli uccelli infetti sono stati in Asia la fonte prima-ria delle infezioni da influenza A (H5N1) negli esse-ri umani. La trasmissione tra esseri umani è molto limitata al momento, ma è necessario un monito-raggio continuato per individuare ogni eventuale aumento dell’adattamento virale agli ospiti uma-ni. L’influenza aviaria A (H5N1) negli esseri umani differisce per molti aspetti dall’influenza dovuta ai virus umani, che comprendono: le vie di trasmi s-sione, la gravità clinica, la patogenesi e, forse, la risposta al trattamento. Il rilevamento dei casi è reso confuso dalla non specificità delle manife-stazioni iniziali della malattia; sono quindi essen-ziali il contatto dettagliato, le storie di viaggio e la conoscenza dell’attività virale nel pollame. I test antigenici rapidi disponibili in commercio non so-no sensibili, e la diagnosi di conferma richiede un supporto di laboratorio sofisticato. A differenza del l’influenza umana, l’influenza aviaria A (H5N1) può avere titoli virali più elevati nella gola che nel naso; l’analisi dei tamponi faringei o dei campio-ni del tratto respiratorio inferiore può quindi of-frire mezzi diagnostici più sensibili. Gli isolati umani recenti sono totalmente resistenti agli ini-bitori M2, e potrebbero essere giustificate dosi più elevate di oseltamivir per via orale per il tratta-mento della malattia grave. Nonostante i recenti progressi, la conoscenza dell’epidemiologia, del-la storia naturale e della gestione della malattia da influenza A (H5N1) negli esseri umani sono incom-plete. Si ha urgente bisogno di un maggiore co or-dinamento nella ricerca clinica ed epidemiologica, sia tra le istituzioni dei paesi con casi di influenza A (H5N1) che a livello internazionale.

Le opinioni espresse in questo articolo non rispecchiano neces-sariamente quelle dell’OMS o di altri sponsor della riunione.

prevenzione

conclusioni

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concetti attuali

Siamo molto grati al National Institute of Allergy and Infectious Diseases e alla Wellcome Trust per il loro sostegno collaborativo alla riunione dell’OMS; ai Dr. Klaus Stohr e Alice Croisier del Glo-bal Influenza Program presso l’OMS, Ginevra; e ai Dr. Peter Hor-

by e Monica Guardo e al personale degli uffici nazionali dell’OMS, Vietnam, per l’organizzazione della consultazione OMS e per il sostegno nella preparazione del manoscritto; e a Diane Ramm per l’aiuto nella preparazione del manoscritto

B I B L I O G R A F I A

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