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LA CLINICA DELLA BPCO E IL RAZIONALE DI UNA NUOVA

OPZIONE TERAPEUTICA

Nicola Scichilone

Dipartimento Biomedico di Medicina Interna e Specialistica

_____________________________________

Clinical outcomes in chronic respiratory diseases

Life threat

Symptoms Emerge

Age

Diagnosis

Treatment

Intensity

Fenotipo enfisematoso

Tipo A o “pink puffer”

Fenotipo bronchitico

Tipo B o “blue bloater”

Le diverse “storie naturali” all’interno della BPCO:

“Cachessia polmonare”

Le diverse “storie naturali” all’interno della

BPCO

Airway inflammation

Mucus hypersecretion

Spirometric impairment

Hypoxemia

Remodeling

Persistence

of

symptoms

Soler-Cataluna JJ et al. Thorax 2005

*

*

*

10 20 30 40 50 60

Time (months)

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

ba

bility o

f su

rvivin

g

No exacerbation

1 - 2

>/= 3

Impact of COPD exacerbations on the natural

history of the disease

0.75

0.8

0.85

0.9

0.95

0 1 2 3 4

• < 2.92 Exacerbations/yr

• > 2.92 Exacerbations/yr

de

clin

e in

F

EV

1

Years

Donaldson et al, Thorax 2002

0 20 40 60 80 100

Percent

0 20 40 60 80 100 Percent

0 20 40 60 80 100 Percent

0 20 40 60 80 100 Percent

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

Percent

Year 1 Year 2 Year 3 23%

6% 2%

6% 3% 2%

2% 2% 1%

5% 3% 1%

3% 2% 2%

2% 2% 3%

2% 1% 1%

2% 2% 3%

1% 4% 12%

Patients with no

exacerbation

Patients with 1

exacerbation

Patients with ≥ 2

exacerbations

STABILITY OF THE FREQUENT-EXACERBATION PHENOTYPE

IN PATIENTS WITH COPD

Hurst J.R. et al., N Engl J Med 2010

Criticità delle definizioni

• COPD is a chronic disease with daily symptoms

especially during physical activity, and some have

acute severe worsenings

• Asthma is disease that vary in degree of obstruction

and symptoms during the day (nocturnal asthma),

the seasons and specific and non-specific exposures

Nella realtà…

• Asma e BPCO sono difficili da distinguere a causa

della variabilità dei sintomi e dell’ostruzione

bronchiale

• La BPCO può mostrare una significativa risposta al

broncodilatatore, e presenta spesso gradi variabili di

iperreattività bronchiale.

International Journal of COPD 2006:1(1) 49–60

© 2006 Dove Medical Press Limited. All rights reserved49

R E V I E W

Nicola Scichilone

Salvatore Battaglia

Alba La Sala

Vincenzo Bellia

Istituto di Medicina Generale e

Pneumologia, Cattedra di Malattie

dell’Apparato Respiratorio ,

Università di Palermo , Palermo, Italy

Correspondence: Nicola Scichilone

Istituto di Medicina Generale e

Pneumologia, Cattedra di Malattie

dell’Apparato Respiratorio, Università di

Palermo, via Trabucco 180, 90146

Palermo, Italy

Tel +39 091 680 2766

Fax +39 091 689 1857

Email [email protected]

Clinical implications of airway hyper-

responsiveness in COPD

Abstract: COPD represents one of the leading causes of mortality in the general population.

This study aimed at evaluating the relationship between airway hyperresponsiveness (AHR)

and COPD and its relevance for clinical practice. We performed a MEDLINE search that

yielded a total of 1919 articles. Eligible studies were defined as articles that addressed specific

aspects of AHR in COPD, such as prevalence, pathogenesis, or prognosis. AHR appears to be

present in at least one out of two individuals with COPD. The occurrence of AHR in COPD is

influenced by multiple mechanisms, among which impairment of factors that oppose airway

narrowing plays an important role. The main determinants of AHR are reduction in lung

function and smoking status. We envision a dual role of AHR: in suspected COPD, specific

determinants of AHR, such as reactivity and the plateau response, may help the physician to

discriminate COPD from asthma; in definite COPD, AHR may be relevant for the prognosis.

Indeed, AHR is an independent predictor of mortality in COPD patients. Smoking cessation

has been shown to reduce AHR. Further studies are needed to elucidate whether this functional

change is associated with improvement in lung function and respiratory symptoms.

Keywords: bronchial hyperreactivity, airway hyperresponsiveness, bronchial provocation

tests, COPD

IntroductionThe hyperresponsive state of the airways, defined as a condition in which the airways

narrow too easily or too much in response to a provoking stimulus, has been

historically associated with the asthmatic phenotype, and a body of evidence has

enabled definition of airway hyperresponsiveness (AHR) as one of the cardinal

features of asthma. However, other inflammatory respiratory diseases, such as cystic

fibrosis and COPD, may show an exaggerated airway response to spasmogens. The

significance of AHR in diseases other than asthma is yet to be elucidated and deserves

more attention. The so-called “Dutch hypothesis” postulates that asthma and COPD

are two different aspects of the same disease, and that AHR predisposes to the

development of both clinical conditions (Orie et al 1961). In this scenario, the increased

airway responsiveness could be envisaged as a contributing factor to the development

of COPD, rather than the consequence of this disease (Rijcken et al 1995), as proposed

by the international guidelines for COPD (NHLBI/WHO 2001; Celli and MacNee

2004). However, the mechanisms underlying the relationship between AHR and COPD

may not be the same as those between AHR and asthma.

COPD is characterized by progressive decline in lung function and impaired quality

of life. It represents one of the leading causes of mortality in the general population,

and its prevalence has increased dramatically in recent decades (Lopez and Murray

1998). Despite the impact of COPD in the healthcare system, the pathophysiological

components of the disease and the multiple clinical manifestations are not fully

understood. In this respect, some issues need to be addressed: first, the contribution

Price D et al. International Journal of COPD 2013

Sintomi della BPCO: impatto sugli stili di vita

2807 pazienti BPCO

Sintomatologia percepita dal paziente

Kinsman RA et al. Chest 1983

146 pazienti BPCO

Dispnea, l’importanza di indagare

Roche N et al. Presse Med, 2009

1991 soggetti affetti o a rischio di BPCO

Variabilità circadiana dei sintomi nella BPCO:

European and American survey

*p<0.001 vs all other times of day; †p<0.001 vs midday Partridge et al, Curr Med Res Opin 2009

% p

ati

en

ts

*

†

Disturbi del sonno nei pazienti anziani

con ostruzione bronchiale

Bellia et al. Sleep 2003

Presenza di sintomi notturni in funzione della

gravità di BPCO %

pati

en

ts b

oth

ere

d a

t n

igh

t b

y C

OP

D

Severity of COPD (most recent FEV1)

Price et al, World Asthma & COPD Forum 2011

COPD assessment test

Patient Characteristic Spirometric

Classification

Exacerbations

per year

mMRC CAT

A Low Risk

Less Symptoms GOLD 1-2 ≤ 1 0-1 < 10

B Low Risk

More Symptoms GOLD 1-2 ≤ 1 > 2 ≥ 10

C High Risk

Less Symptoms GOLD 3-4 > 2 0-1 < 10

D High Risk

More Symptoms GOLD 3-4 > 2 > 2

≥ 10

Global Strategy for Diagnosis, Management

and Prevention of COPD

Combined Assessment of

COPD

When assessing risk, choose the highest risk

according to GOLD grade or exacerbation history

COPD patients are at increased risk for:

• Cardiovascular diseases

• Osteoporosis

• Respiratory infections

• Anxiety and Depression

• Diabetes

• Lung cancer

These comorbid conditions may influence mortality and

hospitalizations and should be looked for routinely, and

treated appropriately.

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention

of COPD - 2013

Assessment of comorbidities

Prevalence of cardiovascular diseases is

increased in COPD

Curkendall et al., Ann Epidemiol 2006

Storia naturale della BPCO nei pazienti con

malattia cardiovascolare associata

Mannino Eur Resp J 2008

CV disease

No CV disease

LA CLINICA DELLA BPCO:

IL RAZIONALE DI UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA

Somministrazione sistemica

Sangue

Alta dose

Escrezione

Organo

target

Effetti

sistemici

Sangue

Bassa dose

Effetti

sistemici

Razionale per la terapia inalatoria

Somministrazione locale

Organo

target

Escrezione

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD

Manage Stable COPD: Pharmacologic Therapy

Patient First choice Second choice Alternative Choices

A

SAMA prn

or

SABA prn

LAMA

or

LABA

or

SABA and SAMA

Theophylline

B

LAMA

or

LABA

LAMA and LABA SABA and/or SAMA

Theophylline

C

ICS + LABA

or

LAMA

LAMA and LABA

PDE4-inh.

SABA and/or SAMA

Theophylline

D

ICS + LABA

or

LAMA

ICS and LAMA or

ICS + LABA and LAMA or

ICS+LABA and PDE4-inh. or

LAMA and LABA or

LAMA and PDE4-inh.

Carbocysteine

SABA and/or SAMA

Theophylline

Ridurre i sintomi

Migliorare la tolleranza allo sforzo

Migliorare la qualità della vita

Prevenire l’ evoluzione della malattia

Prevenire e trattare le riacutizzazioni

Ridurre la mortalità

Ridurre i

sintomi

Ridurre il

rischio

Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e

prevenzione della BPCO

Trattamento della BPCO stabile: obiettivi del

trattamento

©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

Air trapping

Hyperinflation

Airflow obstruction Exacerbations

Poor health-related quality of life

Activity

limitation

Dyspnea

Patient

Centered

Outcomes

Anxiety

Hypoxemia

Tachypnea

Ventilatory

requirement

Deconditioning

Bersagli del trattamento

COPD

Anzueto 2007 mod

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD

Manage Stable COPD: Pharmacologic Therapy

Patient First choice Second choice Alternative Choices

A

SAMA prn

or

SABA prn

LAMA

or

LABA

or

SABA and SAMA

Theophylline

B

LAMA

or

LABA

LAMA and LABA SABA and/or SAMA

Theophylline

C

ICS + LABA

or

LAMA

LAMA and LABA

PDE4-inh.

SABA and/or SAMA

Theophylline

D

ICS + LABA

or

LAMA

ICS and LAMA or

ICS + LABA and LAMA or

ICS+LABA and PDE4-inh. or

LAMA and LABA or

LAMA and PDE4-inh.

Carbocysteine

SABA and/or SAMA

Theophylline

Broncodilatatori approvati negli ultimi 5 anni e in

sviluppo per la terapia della BPCO

QD = once daily; BID = twice daily

Drug Class Route Development

stage

Glycopyrronium LAMA Inhaled, QD Approved

Aclidinium LAMA Inhaled, BID Approved

Vilanterol LABA Inhaled, QD Phase II

Olodaterol

LABA Inhaled, QD Phase III

Indacaterol LABA Inhaled, QD Approved

“Which treatments work best?”

Quanto la popolazione dei megatrial è

rappresentativa dei pazienti real-life?

Scichilone et al. Respiration 2013

IN MEDICINE:

Efficacy: how well a treatment works in clinical trials or

laboratory trials

Effectiveness: how well a treatment works in practice

Efficacia comparativa dei farmaci per la

BPCO

Recettori cardiaci

• I recettori M2 sono localizzati

sulle fibre nervose presinaptiche

e fungono da inibitori a feedback

di ACh. Recettori M2 sono anche

presenti a livello cardiaco dove si

ritiene siano implicati nella

modulazione di: attività

pacemaker, conduzione

atrioventricolare, forza

contrattile;

• Il blocco di questi recettori causa

un aumento del rilascio di Ach.

questo meccanismo spiega i

fenomeni di broncocostrizione

paradossa rilevati con ipratropio,

antimuscarinico non selettivo.

Gli antimuscarinici

Time after administration, h

Effetti dei broncodilatatori sulla funzione

respiratoria nella BPCO

Donohue et al., Chest 2002

Effetti dei broncodilatatori sulla qualità

di vita nella BPCO

Brusasco et al., Thorax 2003 Donohue et al., Chest 2002

Beier et al, COPD 2013

Effetti dell’aclidinio e del tiotropio sul FEV1

Preganglionic

nerve Parasympathetic

ganglion

Postganglionic

nerve

M3

Airway smooth muscle

Ach

Acl

Ach

Aclidinio:

antagonista selettivo dei recettori M3

• Aclidinium’s

affinity at

M3 receptors

results in

rapid onset

and long

duration of

action2

1Belmonte, Proc Am Thorac Soc 2005 .

2Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009

M2

Aclidinium

Aclidinium

Ach

Ach

Composto M2 (h)

M3 (h)

M3 / M2

Rapporto

[3H]Aclidinio 4,7 29,2 6,2

[3H]Tiotropio 15,1 62,2 4,1

[3H]Ipratropio 0,08 0,47 5,9

Il tempo di dissociazione dai recettori M3 risulta

approssimativamente

6 volte più prolungato di quello dai recettori M2

I dati riportati si riferiscono ai valori di T½ ,

emivita di residenza

Gavaldà A et al. JPET 2009

Aclidinium dissocia lentamente dai recettori M3

L’aclidinio è rapidamente idrolizzato nel plasma

120

60 48 36 24 12

% rim

an

en

te

d

i

co

mp

osto

Tempo (minuti)

0

20

40

60

80

100

0

Aclidinio

Ipratropio

Tiotropio

rapidità di idrolisi

dell'aclidinio 2,4

minuti

Sentellas S, et al, Eur J Pharm Sci 2010

AEs

Placebo

(n=273)

Aclidinium

200 µg BID

(n=277)

Aclidinium

400 µg BID

(n=269)

Any 156 (57.1) 151 (54.5) 144 (53.5)

Serious AEs 15 (5.5) 12 (4.3) 15 (5.6)

Fatal events 1 (0.4) 1 (0.4) 1 (0.4)

AEs occurring in >3% patients

COPD exacerbation 56 (20.5) 44 (15.9) 38 (14.1)

Headache 22 (8.1) 30 (10.8) 33 (12.3)

Nasopharyngitis 23 (8.4) 32 (11.6) 30 (11.2)

Rhinitis 7 (2.6) 4 (1.4) 9 (3.3)

Diarrhoea 3 (1.1) 5 (1.8) 8 (3.0)

Hypertension 9 (3.3) 5 (1.8) 7 (2.6)

Back pain 10 (3.7) 12 (4.3) 5 (1.9)

Data reported as n (%) of patients

Jones et al, Eur Respir J 2012

Profilo di tollerabilità dell’aclidinio:

ATTAIN

Studi sull’Aclidinio Bromuro

• ACCORD COPD I1 (LAS 33)

– Uno studio di Fase III della durata di 12 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’Aclidinio Bromuro 200 µg e 400 µg BID vs placebo (n=561)

• ACCORD COPD II2 (LAS 38)

– Uno studio di Fase III della durata di 12 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’Aclidinio Bromuro 200 µg e 400 µg BID vs placebo seguito da un’estensione di 9 mesi per valutare la sicurezza dell’Aclidinio Bromuro 400 µg (n=544)

• ATTAIN3 (LAS 34)

– Uno studio di Fase III della durata di 24 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’Aclidinio Bromuro 200 µg e 400 µg BID vs placebo (n=828)

• LAS 39 4

– Uno studio di Fase IIIb della durata di 6 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’Aclidinio Bromuro 400 µg BID in confronto al Tiotropio bromuro 22,5 µg QD (n=414)

Studi di Fase IIa • LAS 235

– Uno studio di Fase IIa della durata di 2 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’Aclinidio Bromuro 400 µg BID in confronto al Tiotropio bromuro 22,5 µg QD (n=30)

1Kerwin EM et al, COPD 2012

2Almirall, dati in archivio

3Jones PW et al, Eur Respir J 2012

4Beier J et al, COPD 2012

5Fuhr R et al. Chest 2012

Studi di Fase III

ACCORD – ATTAIN Disegno degli studi

Studi controllati a bracci paralleli condotti, in condizioni di doppia cecità,

in pazienti con BPCO da moderata a grave

1Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101;

2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836

Periodo di trattamento

Aclidinio 200 µg BID


Placebo BID

Run-in Follow-up

V1

-2 sett.

Screening

V2

Sett. 0

Randomizzazione/baseline

V3

Sett. 1

V4

Sett. 4

V5

Sett. 8

V6

Sett. 12

Endpoint

primario

V7

Sett. 14

Contatto

telefonico /

visita

561

Endpoint primario: variazione, dal basale a fine trattamento, del FEV1 pre-dose



Placebo BID

Run-in

V1

-2 sett.

Screening

V4

Sett.4

V8

Sett. 24

Endpoint

primario

V6

Sett. 12

Follow-up

V9

Contatto

telefonico /

visita

Periodo di trattamento

V2

Sett. 0

Randomizzazione/baseline

828

12

24

Numero pazienti Trattamento (settimane)

Studio ACCORD(1)

Studio ATTAIN(2)

*p<0.001 vs placebo

*

* * *

150

100

50

0

-50

-100

4 12

Settimane di trattamento

8 0

124

mL

Cam

biam

enti dal basale

del

FE

V1 pre

dose (m

L)

Miglioramento del FEV1 pre-dose

128

mL

* *

*

*

*

*

150

100

50

0

-50

-100

4 24 12 16


20 8 0

*p<0.001 vs placebo

Studio ACCORD(1)

Studio ATTAIN(2)

Cam

biam

enti dal basale

del

FE

V1 pre

dose (m

L)

Placebo BID



99 mL

86 mL

Placebo BID





Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità.

Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane

Effects of glycopirronium and tiotropium on FEV1

1.20

1.25

1.30

1.35

1.40

Week 12 Day 1 Week 26 Week 52

1.45

1.50

1.55

Primary endpoint

n=500 n=250 n=245 n=513 n=245 n=253 n=451 n=219 n=233 n=416 n=196 n=210

1.478

1.388

1.471

91 mL* 83 mL*

1.469

1.372

1.455

97 mL* 83 mL*

1.458

1.324

1.408

134 mL*† 84 mL*

1.412

1.303

1.392

108 mL* 89 mL*

NVA237 Placebo Tiotropium

Kerwin E et al. Eur Resp J 2012

*p<0.001 vs placebo

300

200

150

100

50

0

0

Cam

biam

enti dal basale

del

FE

V1 di picco (m

L)

250

* * * * *


192

mL

4 12 8

Miglioramento del FEV1 di picco

209

mL

*p<0.001 vs placebo

300

200

150

100

50

0

4 24 12 16


20 8 0

Ca

mb

ia

me

nti d

al b

asa

le

del

FE

V1

d

i p

ic

co

(m

L)

250

*

* *

*

*

Studio ACCORD(1)

Studio ATTAIN(2)

146 mL

Placebo BID



185 mL

Placebo BID







Interventions to improve nocturnal

airflow limitation: tiotropium

Calverley et al, Thorax 2003

Tiotropium pm (n=35)

FE

V1 (

L)

at

the

en

d o

f W

ee

k 6

0.7

0.9

0.8

1.0

1.1

1.2

1.3

-3 3 6 9 12 15 18 21 24 0

3pm 9pm 3am 9am 9am

Time (hours)

Tiotropium am (n=37)

Placebo (n=33)

am, morning; FEV1, forced expiratory volume in 1 second; pm, evening

Interventions to improve nocturnal airflow

limitation: tiotropium and formoterol

1.5

1.4

1.3

1.2

1.1

1.0

0.9

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

FE

V1 (

L)

at

the

en

d o

f

We

ek

2

9am 3pm 9pm 3am 9am

Time (hours)

Tiotropium q.d. + formoterol b.i.d.

Tiotropium q.d.

Tiotropium q.d. + formoterol q.d.

24 h baseline

van Noord et al, Chest 2006

Randomised, open-label, crossover study in patients (n=95)

with stable COPD

*

*

* *

* *

*p<0.05 for tiotropium q.d. + formoterol b.i.d. vs tiotropium q.d. + formoterol q.d.

b.i.d., twice daily; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; q.d., once daily

Evening

dose

**

**

** *

* *

***

***

**

*

*

Ch

an

ge

fro

m b

ase

lin

e F

EV

1

(m

L)

Tiotropium 18 µg QD Aclidinium 400 µg BID Placebo

Time (h)

Aclidinio fornisce una broncodilatazione

persistente

9 am 9 pm 9 am

Fuhr et al, Chest 2012

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 aclidinium vs tiotropium

Aclidinio migliora i sintomi notturni

ACCORD COPD I

0.2

0.0

-0.6

Ch

an

ge

fro

m b

ase

lin

e

at W

eek

1

2

Aclidinium 400 µg BID

Placebo

-0.2

-0.4

Breathlessness Cough Sputum

production

Wheezing

**

*** ***

***

Kerwin et al, COPD 2012

0.0

-0.4 Aclidinium 400 µg

BID

Placebo

-0.1

-0.2

-0.3

Ch

an

ge

fro

m b

ase

lin

e at

We

ek

1

2

Severity for the first hour

on getting up in the

morning†

Impact on

morning activities‡

***

***

Aclidinio migliora i sintomi diurni:

ACCORD COPD I

Kerwin et al, COPD 2012

***p<0.001 vs placebo

0

-3

-4

-5

-6


0

2.5

Variazio

ne vs basale

(S

GR

Q) -2

4 12 8

MCID

-1

***

***

***

Miglioramento della QdV

**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo

0

-2

-4

-6

-8


0

4.6

Differenza

clinicamente

significativa

Variazio

ne vs basale

(S

GR

Q)

24 12

MCID

**

***

***

20 8 16 4

Studio ACCORD(1)

Studio ATTAIN(2)

Placebo BID



Placebo BID



MCID, minimum clinically important difference





Miglioramento della limitazione attività

Beier J et al. COPD 2013

Studio randomizzato a bracci paralleli, controllato vs placebo e tiotropio in condizioni di doppia cecità mediante la

tecnica del double-dummy.

Pazienti randomizzati: 414 affetti da BPCO moderata-grave.

Durata del trattamento: 6 settimane

**p<0.01 vs placebo, *p<0.05 vs tiotropio

NS= non significativo vs placebo


Tiotropio 18 µg UID

**

*

Limitazione attività

0.0

-0.3

Diffe

re

nza

d

al p

la

ceb

o

ne

lla

va

ria

zio

ne

vs b

asa

le

-0.1

-0.2

NS

Sesta settimana di

trattamento

Tiotropium Significantly Delayed Time to First

Exacerbation

Pro

bab

ilit

y o

f C

OP

D e

xacerb

ati

on

(%

)

Time to event (days)

0

50

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Hazard ratio = 0.83*

(95% CI, 0.77, 0.90)

P<0.001 (log-rank test)

Tiotropium 3707 3369 3136 2955 2787 2647 2561 2455 2343 2242 2169 2107 1869

Salmeterol 3669 3328 3028 2802 2605 2457 2351 2251 2137 2050 1982 1915 1657

No. of patients at risk:

45

40

35

30

25

20

15

10

5

Tiotropium

Salmeterol

*Cox regression adjusted for (pooled) centre and treatment.

17%

Risk

difference

Vogelmeier C et al N Engl J Med 2011

Aclidinium riduce il tasso di riacutizzazioni

(24 settimane): ATTAIN

Healthcare Resource

Utilization criteria

EXACT

criteria

0.4

0.8

1.2

1.6

0.0

0.60

0.40*

1.39

0.98*

CO

PD

exa

cerb

ati

on

s

(/p

t/year)

Placebo Aclidinium 400 µg BID

29%

33%

Jones et al, CHEST 2012

*p<0.05 vs placebo

Fenotipi della BPCO: dalla clinica alla

terapia

Tinetti et al, American J Med 2004

LA CLINICA DELLA BPCO E IL RAZIONALE DI UNA · PDF fileLA CLINICA DELLA BPCO E IL RAZIONALE DI...

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