LA MEDIC INA BIOLOGICA OTTOBRE - D ICEMBRE 2014

L. Milani

ORIG

INALIA

INTRODUZIONE– CAVEAT EMPTOR

Nell’ultimo decennio è divenuto sem-pre più evidente che l’InfiammazioneCronica Sistemica di Basso Grado(ICSBG) sia il plinto di fondazione ed ilminimo comune denominatore di molte

gravi malattie – sistemiche e non – ca-ratteristiche dei Paesi industrializzati oin via di rapido sviluppo, centrate suquello che è stato definito il “quartettomortale” (Kaplan, 1989): sovrappeso/obesità, alterata omeostasidel glucosio, ipertensione arteriosa edislipidemia aterogenica.

DALL’INFIAMMAZIONECRONICA LOW-GRADEALL’INFIAMMAZIONE ACUTA – LA CRONOBIOLOGIA DELPROCESSO INFIAMMATORIO

FROM LOW-GRADE CHRONIC INFLAMMATION TO ACUTE INFLAMMATION– CHRONOBIOLOGY OF THE INFLAMMATORY PROCESS

ATTI DEL XXVII CONGRESSO DI MEDICINA BIOLOGICA– INFIAMMAZIONE – IL KILLER SILENZIOSOMilano, 24 Maggio 2014

2 million years old and which results unsuitable tothe current lifestyle.In western societies, in most of the chronicdiseases, the Low-Grade Chronic SystemicInflammation response does not end due to sub-optimal or over-maximal replies. Exceeding nutrients and trashfood result in apathologic accumulation of fatty acids in theadipose Organ, especially the subcutaneous,omental, perivisceral and intravisceral ones. Humans cannot convert fat, except for glycerol,into sugar.Subsequently the following phenomena occur: firsthypertrophy, then hyperplasia of the adipocytes,with the interposition, among adipocytes, ofmacrophages gathered in the so-called crown-like

structures. These macrophages are strictly relatedto the adipocyte death.This is the first trigger towards Low-Grade ChronicSystemic Inflammation.

Here is proposed a biologic therapy to treat Low-Grade Chronic Systemic Inflammation withcomplex homeopathised low-dose medicines,physiological regulating medicines, and regulatingnutraceuticals.

KEY WORDS: LOW-GRADE CHRONIC SYSTEMICINFLAMMATION, METABOLIC SYNDROME,INSULIN-RESISTANCE, TYPE 2 DIABETESMELLITUS, EVOLUTIONARY MEDICINE,PALEOLITHIC MAN, HOMO ERECTUS

Nell’ultimo decennio è divenuto sempre piùevidente che l’Infiammazione Cronica Si-stemica di Basso Grado (ICSBG) sia il mini-mo comune denominatore di molte gravimalattie – sistemiche e non – caratteristi-che dei Paesi industrializzati o in via di ra-pido sviluppo, centrate su quello che è sta-to definito il “quartetto mortale”: sovrappe-so/obesità, alterata omeostasi del glucosio,ipertensione arteriosa e dislipidemia atero-genica.

I geni appartenenti al Gen. Homo sono statiselezionati attraverso l’evoluzione generalee specifica e programmati per un SistemaImmunitario antico di 2 milioni ≈ di anni chemal si adatta al to-day-lifestyle.

Nella maggior parte delle malattie cronichedella società occidentale, la ICSBG non siesaurisce per risposte sub-ottimali o sopra-massimali.

Con l’eccesso di nutrienti si assiste ad unaccumulo patologico di ac. grassi nell’Or-gano adiposo, soprattutto sottocutaneo edomentale, periviscerale ed intraviscerale.L’uomo non è in grado di convertire il gras-so, ad eccezione del glicerolo, in zuccheri.

Prima si generano fenomeni di ipertrofiadegli adipociti; in seguito di iperplasia deglistessi, con interposizione tra le cellule dimacrofagi addensati in cluster a costituirele cosiddette crown-like structure (struttu-re “a corona”). Questi macrofagi sono responsabili dellamorte adipocitaria. – Questo è il primum movens della ICSBG.

Viene indicata una terapia biologica dellaICSBG con medicinali low-dose omeopatiz-zati complessi, fisiologici di regolazione enutraceutici di regolazione.

INFIAMMAZIO-NE CRONICA SISTEMICA DI BASSO GRA-DO, SINDROME METABOLICA, INSULINO-RESISTENZA, DIABETE MELLITO TIPO 2,MEDICINA EVOLUZIONISTICA, UOMO DELPALEOLITICO, HOMO ERECTUS

SUMMARY: In the last decade it has becomeincreasingly clear that Low-Grade ChronicSystemic Inflammation is the commondenominator of many severe diseases – bothsystemic and not – typical of the industrialized andof the rapidly developing countries. Such pathologies are based on the so-called“deadly quartet” , i.e. overweight/obesity, impairedglucose homeostasis, arterial hypertension, andatherogenic dyslipidemia. The genes belonging to the Genus Homo wereselected through a general and specific evolution,programmed for an Immune System which is about

RIASSUNTO

PAROLE CHIAVE

3

4

LA MEDIC INA BIOLOGICA OTTOBRE - D ICEMBRE 2014

– La gravidanza stessa è ritenuta essereuno stato fisiologico di ICSBG (Han-guel-de Mouzon and Guerra-Millo,2006).

La ICSBG determina resistenza insulini-ca ed iperinsulinemia compensatoria,evenienze quasi inevitabili se si consi-dera che Homo sapiens – per se – siapredisposto, come in seguito indicato,alla flogotipologia metabolica e se nonsi concretizzano tutte quelle misure pre-ventive – radicali e per sempre – atte acambiare lo stile di vita.

– Caveat emptor. Stia in guardia il com-pratore.

Stia in guardia dal cibo spazzatura (junkfood, trashfood), dall’alimentazione ric-ca, elaborata ed antigenica, dalle bevan-de edulcorate che hanno sostituito l’ac-qua, dalle tante ore davanti al televisore,ai videogiochi e al computer, dal distresscronico, dalle azioni e dai pensieri ne-gativi, ma anche dalle infezioni/infiam-mazioni acute non risolte, risolte soloparzialmente o risolte troppo veloce-mente senza il necessario e doveroso ri-spetto dei tempi scanditi dalla crono-biologia del processo flogistico (es. tera-pie farmacologiche soppressive).

• Un ritorno alle abitudini alimentaridell’Uomo del Paleolitico previene edaiuta a curare la ICSBG e, con questa,la vasta serie di gravi malattie derivanti.

Non si tratta di rinverdire il Mito delBuon Selvaggio di rousseauiana memo-ria. – Si tratta di limitare i danni di 245 mi-lioni di persone al mondo sofferenti diDM2, la forma più comune di diabeteche si manifesta generalmente dopo i40 anni di età, e non solo questi danni.

In particolare sono sovrappeso/obesità(globesità, come definita dall’OMS) i re-sponsabili del 90% ≈ dei casi di DM2,anche se il 23% degli obesi non eviden-zia alcun problema metabolico (Bonoraet Al., 1998).

De Silva and Frayling (2010) e Smush-kin andVella (2010) hanno identificatoalcune varianti della sequenza del DNAprotettive dal DM2: forti evidenze indi-cano che questi geni producano impor-tanti risposte ormetiche nelle isole pan-creatiche, fegato e muscolo.

Anche un alto livello di endotossine bat-teriche Gram- (Lipopolisaccaride - LPS),il consumo cronico di alcool e di siga-rette, le malattie periodontali (Nakajimaand Yamazaki, 2009) e l’età (inflamm-aging) sembrano essere i responsabili diuna ICSBG che non si risolve.

– L’aumento dell’intake lipidico portaad aumento del LPS che, oltre a stimo-lare l’increzione di messaggeri proin-fiammatori, ha azione inibente l’insuli-na (Shoelson et Al., 2006).

UN DIABETOLOGO FAMOSO,TRE GIORNALISTE AMERICANE EPITHECANTHROPUS ERECTUS

• Gerald “Jerry” M. Reaven (1928- ),professore emerito alla Stanford Univer-sity School of Medicine, California -USA, pubblica nel 1988 un articolo incui viene definito e codificato per la pri-ma volta il concetto di insulino-resisten-za e sue implicazioni sull’intera omeo-

Tale combinazione di quadri clinicistrettamente correlati e spesso interdi-pendenti sono prodromici di diabetemellito tipo 2 (DM2), patologie cardio-vascolari, alcune neoplasie maligne (es.ca mammella, colon-retto, pancreas),malattie neurodegenerative (m. di Alz-heimer, m. di Parkinson, SLA), compli-cazioni gravidiche (diabete gestaziona-le, preeclampsia), problemi di fertilità(policistosi ovarica).

Time Magazine – Copertina del

numero pubblicato il 23/02/2004.

– L’assassino segreto.

FIG. 1

1) Frontespizio della pubblicazione descrittiva la scoperta di Pithecanthropus erectus, Batavia; 1891.

2) La prima delle 2 Tavole incluse nella pubblicazione.

FIG. 2

1 2

5

LA MEDIC INA BIOLOGICA OTTOBRE - D ICEMBRE 2014

logia, affascinato dalle teorie di ErnstHaeckel, Alfred Wallace e Charles Dar-win, alla ricerca del cosiddetto “anellomancante” (oggi la scienza ha abban-donato la ricerca dell’anello mancantesemplicemente perché l’anello man-cante non esiste; durante l’evoluzionedi Homo, più Generi consimili hannoconvissuto, anche nello stesso habitat oin habitat vicini), scopre nel 1890 aGiava – Indonesia, presso un’ansa fan-gosa del fiume Begawan [Trinil – Ngawi(Solo – attualmente Surakarta)] pochi re-sti fossili indiscutibilmente “umanoidi”:una calotta cranica completa, un femo-re sn completo, cinque piccoli fram-menti femorali ed un molare, risalenti alPleistocene medio (Paleolitico inferio-re), appartenuti ad un individuo ma-schio adulto, definito e classificato daDubois come Pithecanthropus erectus(Dubois, 1915) (FIG. 2).

– Nel periodo 1937-1941 il paleoantro-pologo tedesco Gustav von Koenigswald(1902-1982) prosegue le ricerche di Du-bois e scopre a Sangiran (oggi Situs ar-cheologico Sangiran - Giava centrale,UNESCO World Heritage Centre) tregrossi frammenti cranici e numerosi den-ti sicuramente appartenenti a Pithe-canthropus erectus, arricchendo – così –le conoscenze su questa straordinariacreatura, vera e propria pietra miliaredel cammino evolutivo che ha portato aHomo sapiens (von Koenigswald, 1937;von Koenigswald and Tobias, 1964).

Attualmente il nome del Gen. Pithe-canthropus (dal greco scimmia uomo) èsostituito con quello di Homo (Homoerectus), a più corretta definizione dellacerta appartenenza al Gen. Homo, mi-grato tra 1,8 e 1,3 milioni di anni fadall’Africa orientale in Asia, e la sua sta-zione eretta (marcia bipede alternata).

– Homo erectus possedeva una capaci-tà cranica corrispondente a solo il 60-65% (900 cm3) di quella di Homo sa-piens (1450 cm3) (FIG. 3); utilizzava ru-dimentali strumenti di pietra finalizzatiagli scopi e controllava il fuoco.

L’anatomia delle sue vie aeree superio-

ri non permetteva – tuttavia – di pro-durre vocalizzazioni assimilabili ad unlinguaggio articolato.

L’anatomia scheletrica di H. erectus eramolto simile (90%) a quella dell’attualeH. sapiens (con più accentuato dimor-fismo sessuale), ma il suo cervello eramediamente inferiore di ben 550-600cm3 rispetto alla capacità cranica ma-schile media dell’uomo moderno [i va-lori medi per i vari gruppi razziali (leggivarianti morfologiche sub-continentaliumane) oscillano tra 1000 cm3 e 1500cm3] (FIG. 4).

– Uno hiatus anatomico e fisiologicoenorme, colmato in breve tempo evolu-zionistico da Homo heidelbergensis,Homo neandertalensis… fino ad oggi.

Il cervello umano attuale è – di fatto –quello di un Primate sovradimensio-nato.

stasi metabolica: 12 pagine sulla presti-giosa testata scientifica Diabetes cheavrebbero aperto nuovi filoni di ricercae di studi dedicati e rivoluzionato – al-cuni anni dopo – lo stile di vita di milio-ni di persone. La pubblicazione seguiva la sua Lezio-ne Magistrale tenuta in occasione dellaBanting Lecture dello stesso anno.

– Le Banting Lectures – annuali – pren-dono nome da Frederick Banting (1891-1941) che, unitamente a John Macleod(1876-1935), fu insignito del PremioNobel per la Medicina e Fisiologia -1923 per la scoperta dell’insulina.

Nel 1988 la distinzione tra DM1 e DM2non era ancora stata codificata appienoe – tantomeno – era stata messa in stret-ta relazione la ICSBG con il DM2.

• Time Magazine (lunedì, 23 febbraio2004) espone in copertina il titolo “L’as-sassino segreto. Il sorprendente legametra infiammazione ed attacco cardiaco,cancro, morbo di Alzheimer ed altremalattie” (FIG. 1).

L’articolo delle tre giornaliste ChristineGorman, Alice Parker e Kristina Dellinizia con la frase “Cosa mette in rela-zione un traumatismo infiammatorio al-l’alluce o una scheggia in un dito con ilrischio di sviluppare un morbo di Alz-heimer, un attacco cardiaco o morire dicancro al colon...?” e conclude “se i ri-cercatori hanno ragione, e le prove lostanno dimostrando, potrebbe radical-mente cambiare…”.

– I ricercatori avevano ragione e le pro-ve lo hanno dimostrato.

Paradigmatica è la frase di Rogers(2008): “Un trauma cranico può ucci-dere centinaia di migliaia di neuroni,ma l’infiammazione secondaria che nederiva può uccidere milioni di neuronio il paziente”.

• Il giovane medico olandese EugèneDubois (1858-1940), anatomico, chi-rurgo militare nelle Indie Olandesi edappassionato di geologia e di paleonto-

Ricostruzione grafica di Homo erectus.

– Nell’inserto, cranio ed alloggiamento cerebrale.

FIG. 3

FIG. 4

A. afarensis H. erectus H. sapiens

6

LA MEDIC INA BIOLOGICA OTTOBRE - D ICEMBRE 2014

LA FLOGOTIPOLOGIA METABOLICA– UN LIFESTYLE OBESOGENICO

I geni appartenenti al Gen. Homo sonostati selezionati attraverso l’evoluzionegenerale (Classe Mammalia) e specifica(Ordine Primates) e programmati per unSistema Immunitario che mal si adatta alto-day-lifestyle dei Paesi industrializzati.

– Tra i fattori proinfiammatori dell’ali-mentazione occidentale:

eccessivo consumo di ac. grassi saturi,es. trigliceridi di origine animale/vege-tale (carne, grasso del latte, burro, strut-to, olio di cocco) (Jimenez-Gomez etAl., 2009); ac. grassi trans prodotti indu-strialmente (es. margarine) (Mozaffa-rian, 2006; Mozaffarian etAl., 2009); al-ta ratio Ω6/Ω3 (Serhan and Chiang,2008; He etAl., 2009); scarsa assunzio-ne di ac. grassi polinsaturi a catena lun-ga della serie Ω3 della carne di pesce(Din etAl., 2004); basso intake di Vit. D(Adorini and Penna, 2008), di Vit. K(Shea et Al., 2008), di Mg (Kim et Al.,

Ora… come “stanno insieme” un fa-moso diabetologo, tre giovani giornali-ste di Time e l’Uomo del Paleolitico?

– Nella forma nulla, nella sostanza tut-to, perché il punto di partenza della ge-nesi dell’ICSBG sta – proprio – nell’es-sere Homo sapiens… del XXI secolo.

Un genoma antico adattato all’ambien-te di 1,5 milioni di anni fa è arrivato –pressochè immodificato – a dover gesti-re ambienti e climi diversi tra loro, non-chè gli eccessi degli stili di vita attuali.

ICSBGINFIAMMAZIONE

CRONICA SISTEMICA

DI BASSO GRADO

COMPLICAZIONI DA DISFUNZIONI

METABOLICHESteatosi Epatica (fegato grasso)

Patologie CardiacheDiabete Tipo 2

Patologie Renali Croniche (CKD)Apnee Notturne

so)

KD)SINDROME DA

INFIAMMAZIONECRONICA

Malattie Intestinali Infiammatorie (IBDs)Malattia Polmonare Ostruttiva Cronica (COPD)

Artrite Reumatoide (RA)Psoriasi

Pancreatite CronicaPolineuropatia DemielinizzanteInfiammatoria Cronica (CIDP)Malattie Croniche del Tessuto

Connettivo (CICTD)Connettivo (CICTD))

PATOLOGIECARDIOVASCOLARI

AterosclerosiPatologie cerebrovascolari

Arresto cardiacoCardiomiopatia

IctusCardiomiop

Ictus

COMPLICAZIONIDIABETICHECardiomiopatiaAterosclerosi

Insufficienza renale cronicaRetinopatia

SepsiNeuropatia

I

DISORDININEUROLOGICI

Malattia di AlzheimerMorbo di Parkinson

SLADemenza

DISORDINEUROLOG

PATOLOGIE OSSEE,MUSCOLARI E

SCHELETRICHE OsteoporosiOsteoartrite

Patologia Degenerativa del DiscoDistrofia Muscolare

IN

MSteatos

Pa

Patatolog

PATOLOGIE OSSSESEEE,

CANCROCancro Polmonare

Cancro RenaleCancro GastricoCancro del Colon

Cancro del PancreasLinfomi

La ICSBG – Infiammazione Cronica Sistemica di Basso Grado, oltre a coinvolgere il metabolismo in toto, si riflette sugli organi degli Apparati

Cardio-circolatorio, Osteo-artro-miofasciale e Digerente e sui Sistemi Nervoso ed Immunitario.

– La ICSBG è anche il culprit dell’infiammazione età-correlata (inflamm-aging).

TAB. 1

7

LA MEDIC INA BIOLOGICA OTTOBRE - D ICEMBRE 2014

2010); alimentazione molti grassi-po-che fibre (Cani and Delzenne, 2010);carboidrati ad alto indice glicemico (Li-hu et Al., 2002; Levitan et Al., 2008);sbilanciamento pro ossidasi/antiossidasi(Vertuani etAl., 2004); scarsa assunzio-ne di verdura/frutta (Pan et Al., 2009;Holt et Al., 2009).

Fattori indiretti dieta-correlati sonouna composizione anomala della florabatterica del cavo orale (Koren et Al.,2011), soprattutto delle gengive(Humphrey et Al., 2008; Takahashi etAl., 2010), dell’intestino (Humphrey etAl., 2008; Koren et Al., 2011); pato-stress/distress cronico (Black and Gar-butt, 2002; Garcia-Bueno et Al., 2008),fumo + inquinamento ambientale (Eg-ger and Dixon, 2011).

– Nella maggior parte delle malattiecroniche – se non tutte (Ruiz Núñéz etAl., 2013) – tipiche della società occi-dentale, la risposta ICSBG non si esau-risce a causa di risposte sub-ottimali osopra-massimali (Chiang et Al., 2012)(TAB. 1).

Ad aggravare la situazione prospettatadal to-day-lifestyle concorrono, tra glialtri: ridotta attività fisica (Petersen etAl., 2005; Huffman et Al., 2006; Peter-sen et Al., 2007; Roubenoff, 2008;Handschin and Spiegelman, 2008) esonno insufficiente (Simpson and Din-ges, 2007; Irwin et Al., 2008; Mulling-ton et Al., 2010).

– Il Sistema Immunitario di H. sapiensdel XXI sec., pur ben adattato a fronteg-giare l’infiammazione acuta – angioflo-gosi (neutrofili/linfociti), è parzialmente“impreparato”, “scoperto”, “silenziato”a risolvere il processo infiammatoriocronico – istoflogosi (macrofagi, pla-smacellule) anche – e soprattutto –quello di basso grado.

La flora batterica è evoluta con l’uomoed è diversa nelle differenti razze uma-ne: la flora batterica dei giapponesi – adesempio – deriva dai batteri marini (He-hemann et Al., 2010) ed è esclusiva deigiapponesi (Koshiyama, 2010).

Elminti e batteri hanno ulteriormentecontribuito allo sviluppo dell’Immunitàinnata.

– Gli ac. grassi liberi (FFA) in eccesso li-berati dall’Organo adiposo silenziano irecettori Toll-like (TLR) delle cellule del-l’Immunità innata e stimolano risposteinfiammatorie dei macrofagi (vedi do-po): la ICSBG è il risultato di un SistemaImmunitario che non si ferma (in loop),perché stimolato di continuo.

L’enorme e rapido sviluppo cerebraledurante l’evoluzione della “scimmianuda” (dal titolo del libro The nakedape di D. Morris, 1967), spiega appienol’evoluzione umana ed il suo impattoradicale sull’ambiente esterno... ed in-terno.

Le dimensioni cerebrali si correlano alnumero dei neuroni (Azevedo et Al.,2009; Herculano-Houzel, 2010; Gabiet Al., 2010) e all’intelligenza (Deaneret Al., 2007).

Capacità cranica di alcuni pre-Ominidi, di Ominidi e di Homo. Il typus di H. erectus (Trinil) e gli altri

H. erectus rinvenuti a Giava hanno una capacità cranica media di 800 cm3.

– Gli altri H. erectus conosciuti (es. H. erectus pekinensis - Uomo di Zhoukoudian) possedevano

una capacità cranica maggiore (950 cm3).

FIG. 5

milioni di anni

Primate Pre-ominidi Ominidi

ScimmiaAntropoide

capacitàcranicain cm3

– L’H. sapiens e gli attuali scimpanzé(Pan troglodytes Blum., 1775; sspp.) ebonobo (Pan paniscus Schwarz, 1929;sspp.) condividono un antenato comu-ne vissuto in Africa 5-6 milioni ≈ di annifa: negli ultimi 2,5 milioni di anni il vo-lume cerebrale dei pre-Ominidi è pas-sato da 400 cm3≈ (come in Australopi-thecus afarensis, nello scimpanzé adul-to attuale e nel neonato umano) a 1450cm3≈ (FIG. 5).

Questa straordinaria encefalizzazio-ne è stata possibile grazie al reperimen-to di alimenti di alta qualità come gliac. grassi eicosapentaenoico (EPA) e do-cosaesaenoico (DHA) [dal pesce] e Io-dio, Selenio, Ferro, Vitamine A e D, etc.,tutti facilmente accessibili in un ecosi-stema terra-acqua (Broadhurst et Al.,1998; Broadhurst et Al., 2002; Muskietand Kuipers, 2010).

– Questi nutrienti sono brain selecti-ve ed esibiscono – ancor oggi – ilmaggior deficit a livello mondiale.

Australopithecusafricanus

Homo habilis

Homo erectus

Homo sapiensneandertalensis

Homo sapiens sapiensHomo sapiens sapiensHomo sapiens

neandertalensis

Homo erectus

Homo habilis

AustralopithecusafricanusScimmia

Antropoide

Gen. Homo

Lukeino (Baringo)Ancêtre du millénaire

8

LA MEDIC INA BIOLOGICA OTTOBRE - D ICEMBRE 2014

Sono nutrienti costosi in termini sia dieconomia sia di energie profuse per laloro acquisizione.

La rivoluzione agricola (10.000 anni fa)e la rivoluzione industriale (250 anni fa)con le loro produzioni alimentari dimassa e diverse hanno ingenerato unaprofonda discrepanza ed una progressi-va “non intesa” tra il nostro antico geno-ma e l’attuale lifestyle.

La corteccia frontale è la più sensibileal livello ematico di glucosio.

– Lo scimpanzé, che condivide il 97%del genoma umano (The ChimpanzeeSequencing and Analysis Consortium,2005), consuma meno del 10% del pro-prio metabolismo basale per far funzio-nare il proprio cervello.

– Le riserve energetiche destinate alcervello devono rimanere stabili, anchedurante i periodi di deprivazione ali-mentare: sono gli altri organi a pagarnele conseguenze, il che spiega egregia-mente come la prima perdita di pesodurante la restrizione alimentare forzatao voluta avvenga a scapito della massamagra e non della massa grassa.

Questo spiega anche il “thin-fat baby”(letteralmente bambino sottile-grasso)nato da madre ipoalimentata durante lagestazione (Yajnik et Al., 2003). Il bambino sottile-grasso ha massa ma-gra scarsa e massa grassa abbondante;è un bambino sarcopenico e in sovrap-peso.– Il bambino sottile-grasso presentaiperglicemia alla nascita e svilupperàSindrome da insulino-resistenza, se vi-vrà in una società tendenzialmenteobesogenica.

Il ridotto intake di carboidrati durantel’evoluzione da solo vegetariani ad on-

Organo adiposo endocrino.

– Adipociti:

Ipertrofia; Iperplasia.

Nella sezione sono visibili 4 cluster di

macrofagi, le “strutture a corona”

(crown-like structure);

ciascun cluster macrofagico è costituito

mediamente da 10-12 cellule.

– In 3) si notano alcuni macrofagi polinucleati

(frecce rosse) e le iniziali lesioni della parete

cellulare dell’adipocita (frecce blu).

FIG. 6

1

2

3

Ipertrofia/iperplasia dell’adipocita – Possibili meccanismi responsabili

della formazione delle strutture simili a corona peri-adipocitarie (crown-

like structures), sincizi di 10-12 macrofagi (M).

1) L’ipertrofia porta a morte l’adipocita, i cui residui cellulari attraggono

i macrofagi.

2) L’ipertrofia/iperplasia induce la secrezione di chemioattrattori che

reclutano i macrofagi attorno all’adipocita e lisi dell’adipocita.

– I macrofagi avviano la ICSBG.

1

2

M

MM

M

MM

TAB. 2

Il cervello umano consuma il 25% ditutto il metabolismo basale (Aiello andWheeler, 1995; Leonard et Al., 2003;Brown et Al., 2004; Muskiet, 2005), ilfegato il 18%, gli organi cavi del Trattogastro-enterico il 15%, ed il muscoloscheletrico il 15%.

Solo il cervello umano consumauna così grande quantità di gluco-sio/die (≈130 gr/die).

1 2

3

1

2

9

LA MEDIC INA BIOLOGICA OTTOBRE - D ICEMBRE 2014

nivori ha reso l’uomo fortemente dipen-dente dalla gluconeogenesi dagli ami-noacidi (carne, pesce, legumi).

È il cervello umano con le sue richie-ste energetiche ad indirizzare verso l’in-sulino-resistenza.

– Il DM2 lo conferma.

Il segnale trasduzionale infiammatoriodetermina inibizione del pathway po-strecettoriale per l’insulina, producendoinsulino-resistenza (de Luca andOlefsky, 2008). L’insulino-resistenza e l’iperinsulinemiacompensatoria prodotta dalla ICSBG èprofondamente radicata nell’evoluzio-ne di Homo sapiens.

– Basta poco per avviarla e mantenerla.

Alcuni genotipi che erano vantaggiosi indeterminate condizioni, sono svantag-giosi in altre (trade off).

La Sindrome da insulino-resistenza de-finita da Reaven nel 2005 è – in buonasostanza – una Sindrome da ri-alloca-mento energetico.

La ICSBG dovrebbe essere definita piùpropriamente Infiammazione CronicaSistemica di Basso Grado indotta da ri-allocamento energetico.La ICSBG determina:– Ridotta sensibilità all’insulina (ridistri-buzione del glucosio e dei lipidi; iper-tensione);– Aumento dell’attività del Simpatico(stimolazione della lipolisi, gluconeoge-nesi e glicogenogenesi);– Aumento del tono dell’Asse HPA (ipo-talamo-ipofisi-corticosurrene), modestoaumento del cortisolo, gliconeogenesicon resistenza al cortisolo nel SistemaImmunitario;– Diminuzione dell’Asse HPG (ipotala-mo-ipofisi-gonadi) e conseguenti sarco-penia, disbilanciamento androgeni/estro-geni, inibizione dell’attività sessuale edella riproduzione;– Sickness behaviour (risparmio energe-tico, ipersonnia, minima attività musco-lare, cerebrale, intestinale).

GLUCOSIO →ORGANI GLICO-DI-PENDENTI [soprattutto CERVELLO]

GLUCOSIO PLUS→ STOCCAGGIONEL FEGATO E NEL MUSCOLO[GLICOGENO]

GLUCOSIO SURPLUS → GRASSOADDOMINALE/EPATICO → INSU-LINO-RESISTENZA

L’insulino-resistenza determina minorentrata di glucosio nei neuroni che con-tinuano a “funzionare” grazie all’ener-gia derivante dal catabolismo proteicoe dai corpi chetonici dagli ac. grassi(acetone, ac. acetacetico, β-idrossi-bu-tirrico)……esattamente come accadeva in Homoerectus del Paleolitico quando i glucoa-limenti erano scarsi, probabilmente solomiele selvatico, rari frutti e tuberi selva-tici ed il fegato degli animali uccisi, co-stringendolo ad attingere l’energia per ilproprio cervello – e per la propria evo-luzione – dalle proteine e dai grassi diorigine animale (caccia, pesca, raccoltadi larve di insetti).

Queste attività – necessariamente digruppo – hanno favorito l’organizzazio-ne sociale, la gerarchizzazione intraspe-cifica ed il linguaggio articolato.

– Non a caso, ad esempio, i Mangyan diMindoro – Filippine, gli Yanomamödell’Orinoco o gli Asmat di Papua –Nuova Guinea, che vivono in condizio-ni generali più simili a quelle dell’Uo-mo del Paleolitico che non a quelledell’uomo delle capitali dei Paesi cheabitano – non soffrono di Sindrome me-tabolica/insulino-resistenza e relativeconseguenze: vivono e si alimentanocome H. erectus del Paleolitico.

Durante il processo ICSBG i segnali diadattamento metabolico sono trasmessidalle citochine pro-infiammatorie.

– L’insulino-resistenza che ne deriva de-termina – come visto – ri-allocamentoenergetico.

È l’iper-insulinemia a determinare quei

danni che rientrano nel quadro di Sin-drome metabolica (nel muscolo: ridot-to storage di glicogeno = facile affati-cabilità; nell’Organo adiposo: aumen-tata idrolisi dei trigliceridi e loro mobi-lizzazione come glicerolo ed ac. grassiliberi = aumento di rischio cardio-va-scolare).

Con l’eccesso di nutrienti “non idonei”si assiste ad un accumulo patologico diac. grassi (trigliceridi) nell’Organo adi-poso, soprattutto sottocutaneo ed omen-tale, periviscerale ed intraviscerale.

L’uomo non è in grado di convertire ilgrasso, ad eccezione del glicerolo, inzuccheri.

Inizialmente si producono fenomenidi ipertrofia degli adipociti (Brook etAl., 1972), in seguito di iperplasia deglistessi (inHausman etAl., 2001; in Cinti,2005), con interposizione tra gli adipo-citi di macrofagi addensati in cluster acostituire le cosiddette crown-like struc-ture (strutture “a corona”) (FIG. 6).

– Questi macrofagi sono strettamentelegati alla morte adipocitaria. L’aumento ipertrofico/iperplasico degliadipociti determina insufficiente vasco-larizzazione degli stessi e conseguenteipo-ossigenazione (Wood et Al., 2009),cui seguono alterazione/destrutturazio-ne e morte (Weisberg etAl., 2003; Duf-fault et Al., 2009).

Gli adipociti destrutturati/morti secerno-no da un lato MCP-1 (Monocyte Che-motactic Protein-1), proteina che richia-ma i macrofagi in situ e conseguente in-filtrazione macrofagica dell’Organoadiposo (Kanda et Al., 2006) (N.d.A.:sono i cluster macrofagici “simili a co-rona”) e dall’altro i MIF-1 e -2 (Macro-phage Migration Inhibitory Factor -1, -2)attraverso l’attivazione di un gene cheesprime immunità cellulo-mediata, lostesso coinvolto nell’Artrite reumatoidesistemica giovanile (RASJ) [MIM: 604302](Fincane et Al., 2012) (TAB. 2).

È il superamento della “dimensione cri-tica” [la superficie della membrana cel-

10

LA MEDIC INA BIOLOGICA OTTOBRE - D ICEMBRE 2014

lulare aumenta al quadrato (…2), il vo-lume cellulare aumenta al cubo (…3) =poca superficie di scambio per moltovolume da nutrire] ed il successivo statodi ipossia cellulare a sacrificare l’adipo-cita.

– È questo il trigger, il primum movensdella ICSBG.

I macrofagi reclutati appartengono a 2morfotipi:

M1+

“classicamente Infiammazione.attivati”

M2 –

“attivati pervia alternativa”

L’ASSE PERVERSO

Fondamentalmente l’Asse perverso è so-stenuto da:

IL-6

Riconosciuto ruolo nella genesi di:– DM2 (Kristiansen and Mandrup-Poulsen, 2005);

– Aterosclerosi (Huber et Al., 1999);– Ca prostata (Smith et Al., 2001);– Artrite reumatoide (Nashimoto, 2006);– Osteoporosi post-menopausa, perstimolazione degli osteoclasti (Theo-harides et Al., 2002);

– Malattia di Alzheimer (Swardfager etAl., 2010);

– Malattia di Behçet (Hirohata and Ki-kuchi, 2012);

– Depressione (Dowlati et Al., 2010;Capuron et Al., 2011);

– Effetti epigenetici sul SNC (Foran etAl., 2010).

Recentemente Mauer et Al. (2014) han-no dimostrato una parziale inibizionedello stato infiammatorio di basso gradoda parte della IL-6, evidenziando un ef-fetto bipolare di modulazione e ponendo– così – l’attenzione sulla natura del con-testo e del pattern in cui le CKs operano.

Questo è il 2° tentativo dell’organismo dioriginare la cascata pro-infiammatoria.

SUPERFAMIGLIA IL-1

La Superfamiglia IL-1 è – ad oggi – costi-tuita da 11 CKs, soprattutto IL-1α; IL-1β;IL-1Ra; IL-18; IL-37; IL-38.

Il meccanismo d’azione della IL-1 è no-to (Dinarello, 1988; 2002): il suo effettoè fondamentalmente vasodilatatore,grazie alla stimolazione di Prostaglan-dine E1 (soprattutto), COX-1 e -2 (soprat-tutto) ed ossido nitrico. – È su questi servomeccanismi che agi-scono terapeuticamente, inibendoli, ri-

Come detto, nei siti di sofferenza adipo-citaria i M1 si dispongono a formarecluster, sincizi fino a 10-12 cellule; so-no presenti anche cellule giganti mono-nucleate, caratteristiche dell’infiamma-zione cronica.

Da questo momento scatta il mecca-nismo della cascata mortale, dell’Asseperverso –The Axis of evil (TAB. 3): l’Organo adiposo libera quei messagge-ri che saranno responsabili dell’insor-genza delle gravi malattie che conse-guono la ICSBG.

È l’ipertrofia/iperplasia degli adipocitiendoaddominali ad indurre la ICSBG,vera madre (madre è di parto e di volermatrigna… per dirla alla Leopardi, in LaGinestra – Canti, 1845) di tutte le malat-tie e del chronoaging.

Infiammazione;1° tentativo daparte dell’orga-nismo di argi-nare la cascatapro-infiamma-toria.

DEFICITANDROGENICO

TROM

BOSI

IPE

RT

EN

SIO

NE

INFIAMMAZIONE DISLIPIDEMIA

DIA

BE

TE

TIP

O 2

THE “AXIS OF EVIL”– L’ASSE PERVERSO –

PAI-1

RESISTINA

LDL

IL-1

IL-6

IL-10

PCR

NOS

ANGIO-TENSINOGENO ADIPOSINA

LIPOPROTEIN-LIPASI

TRIGLICERIDIFFA

LEPTINA

LATTATOADIPONECTINA

TNF α PAI-1

ATEROSCLERO

SI

ADIPOCITAADIPOCITA

L’Asse perverso - The Axis of evil, letteralmente: l’Asse del male.

– L’iperplasia dell’adipocita, soprattutto omentale e periviscerale e sua citolisi, attiva il trigger

di una serie di incrementi e decrementi di molecole messaggere che provocano ICSBG, DM2,

dislipidemia, aterosclerosi, ipertensione arteriosa, trombosi/embolia e deficit androgenico.

TAB. 3

11

LA MEDIC INA BIOLOGICA OTTOBRE - D ICEMBRE 2014

spettivamente i corticosteroidi, i FANSe l’ac. acetilsalicilico. Un ruolo non trascurabile, nel controllodella ICSBG, è sostenuto dalla IL-37, si-curamente anti-infiammatoria, e dallaIL-38, probabilmente anti-infiammatoria.

Queste 2 citochine rappresentano il 3°tentativo dell’organismo di arginare lacascata pro-infiammatoria.

TNF-α

Il TNF-α ha un ruolo generale nella re-golazione del Sistema Immunitario.Unitamente a IL-1 stimola nel fegato leproteine di fase acuta. – Induce insulino-resistenza (Nieto-Vazquez et Al., 2008);

– Aumenta il catabolismo del muscolostriato [sarcopenia dismetabolica(Phillips and Leeuwenburg, 2005)];

– Abbassa i livelli di adiponectina (Lihuet Al., 2005).

L’adiponectina (vedi dopo) promuovel’ossidazione degli ac. grassi nel musco-lo, ne riduce l’apporto al fegato e dimi-nuisce la produzione di glucosio a livel-lo epatico.

L’abbassamento dei livelli di adiponec-tina indotto da TNF-α porta “grasso” almuscolo, al fegato ed aumenta le riserveepatiche di glicogeno. Il paziente DM2 può presentare glice-mia mattutina a digiuno più alta rispettoa quella misurata 2 ore dopo la cena. – Nelle 10 ore di digiuno notturno puòandare incontro ad ipoglicemia. L’eventuale iperglicemia notturna com-pensatoria deriva dalle riserve epatichedi glucosio, non da altra fonte.

Riconosciuto ruolo del TNF-α anchenella genesi di:– Neoplasie (Locksley et Al., 2001);– Malattia di Alzheimer (Swardfager etAl., 2010);

– IBDs (Brynskov et Al., 2002);– Depressione (Dowlati et Al., 2010);– Invecchiamento precoce (lassità intel-lettiva, motivazione ridotta, pessimi-

smo, anoressia, memory decline, co-gnitive decline, sickness behaviour)(Grohol, 2011);

– Sarcopenia (Cruz-Jentolft etAl., 2014);– Osteoporosi (McCormick, 2007);– Gluten Sensitivity (Dalla Pellegrina etAl., 2009);

– ASD-Autistic Spectrum Disorders(Rossignol and Frye, 2012);

– ASD da madri con ICSBG (Harrison,2013).

IL-10

La IL-10, citochina anti-infiammatoria,agisce sugli effettori pro-infiammatorigrazie all’azione di almeno 10 moleco-le messaggere (TAB. 4).

LEPTINA

– Quando l’individuo normopeso in-grassa l’Organo adiposo produce lep-

tina → riduzione senso della fame(ipotalamo).

– Quando l’individuo sovrappeso-obe-so ingrassa, l’Organo adiposo produ-ce leptina ma questo stimolo vieneignorato per alterata sensibilità ipota-lamica.

ADIPONECTINA (Organo adiposo e Tessuto muscolare)

Le concentrazioni di adipo-nectina sono inversamenteproporzionali all’Indice diMassa Corporea (BMI). L’azione, la regolazione e l’associazio-ne con la sensibilità insulinica sono sta-te definite da Lihu et Al. (2005).È stato dimostrato il ruolo protettivo del-l’adiponectina nelle malattie fatty liver(FLD) (Wang et Al., 2009).– Il deficit di adiponectina ha un rico-nosciuto ruolo nella genesi del cancrocolon-retto (Fujisawa et Al., 2008).

LIF

MIP-2

RANTES

MIP-1α, MIP-1β

RANTES

IL-12

MMIL-8

IL-6

MMIIP 1

IL-1βLLIL-1α FF ILGM-CSFIL

M-CSF

2

IL

G-CSF

, MI

L 6

TNF-α

Effetti inibitori di IL-10

IL-10

IL-10 – Effetti inibitori l’infiammazione (e non solo), grazie all’azione stimolante o inibente di:

LIF (Leukemia Inhibitory Factor), M-CSF (Macrophage-Colony Stimulating Factor), G-CSF

(Granulocyte-Colony Stimulating Factor), GM-CSF (Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating

Factor), MIP (Macrophage Inhibitory Protein) 1 (α ; β) e 2, RANTES – Citochina della Superfamiglia

IL-8; IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α.

– La IL-10, classica citochina anti-infiammatoria, esibisce pleiotropismo e mette in moto vari

attori per modulare la risposta di quello che è stato definito the fire inside (il fuoco dentro).

TAB. 4

12

LA MEDIC INA BIOLOGICA OTTOBRE - D ICEMBRE 2014

INFIAMMAZIONE CRONICASISTEMICA DI BASSO GRADO– UNA PROPOSTA TERAPEUTICABIOLOGICA

Oltre a healthy diet a relativamente bas-so indice glucidico e lipidico, a suffi-ciente contenuto proteico (da pesce,carne bianca, legumi e semi oleaginosi),verdura fresca e frutta fresca non zuc-cherine, ad adeguato movimento e mo-derato esercizio fisico aerobico giorna-liero (Pelosi, 2014):

A) TERAPIA GENERALE

– PER FAVORIRE:

1) METABOLISMO INTRACELLULARE

• Ubichinon comp., 1 fiala + Coenzy-me comp., 1 fiala; 2 volte/settimanaper os; es. lunedì-giovedì.

2) METABOLISMO EXTRACELLULARE

• Galium-Heel, 1 fiala + Lymphomyo-sot, 1 fiala; 2 volte/settimana per os; es.martedì-venerdì.

– Una pubblicazione di Ratiani et Al.(2012) conclude: “sulla base delle ana-lisi dei risultati dello studio in vitro, èstato rilevato che Lymphomyosot è unmedicinale detossicante che ha effettoanti-ossidante e quindi normalizza ilmetabolismo ossidativo, normalizzal’attività degli enzimi antiossidanti e labilancia redox, ha attività anti-infiam-matoria, soprattutto nelle patologie cro-niche”.

– PER CONTRASTARE:

1) INFIAMMAZIONE CRONICA SISTE-MICA DI BASSO GRADO

• Arnica-Heel gtt, 10 gtt x2/die +• Guna-Anti IL 1 4CH, 10 gtt x2/die +• Guna-TGF Beta1 4CH, 10 gtt x2/die +•Guna-Interleukin 10 4CH, 10 gtt x2/die.

– Queste 2 ultime citochine PRM ab-bassano il piatto pro-infiammatorio del-la bilancia immunitaria.– La IL-10 opera anche sul fisiologico ri-modellamento circadiano della matriceextra-cellulare, favorendo gli scambi al-la e dalla cellula.

2) ACIDOSI METABOLICA

• Guna-Basic, 1 bustina/die.

La Terapia Generale con i medicinali/nu-traceutici indicati va protratta per 1 me-se; stop 2 mesi; ripetere per un altro me-se [1 ciclo]. Due cicli/anno.

B) TERAPIA SPECIFICA ORGANO-FUNZIONE

1) PROTEZIONE EPATICA

• Lycopodium comp. fiale (Gebhardtand Smit, 2009);• Hepeel cps, fiale (Milani, 2013).

– In Lycopodium comp., il nucleo deicoenzimi metaboliti intermedi del Ci-clo di Krebs e biosintesi delle pirimidi-ne promuove il re-start del metaboli-smo glicidico e la neosintesi di glicoge-no intra-epatico ed intra-muscolare(Milani, 2013).

2) PROTEZIONE INTESTINALE

• Colostro Noni, bustine (Cardani, 2014);• Proflora, bustine.

3) DISLIPIDEMIA MODERATA

• Omega Formula, cps (Lozzi, 2014).

4) SOSTEGNO ENERGETICO-META-BOLICO

• Gunamino Formula, cps/bustine;• Vit Formula, bustine.

5) ANTIOSSIDANTI

6) SOSTEGNO PSICO-MENTALE

• Sepia Comp., gtt.

I dosaggi/die ed i tempi di terapia deimedicinali/nutraceutici indicati in B) Te-rapia Specifica Organo-Funzione sonovariabili e scelti secondo il profilo in-fiammatorio del singolo paziente.

CONCLUSIONE– DO YOU NEED TAXI, SIR?

I resti fossili dell’Uomo di Giava – Ho-mo (Pithecanthropus) erectus scopertidal Dr. Dubois nel 1890-1, il typus deglierectus ad oggi conosciuti, sono conser-vati in una piccola cassaforte del MuseoOlandese di Storia Naturale, a Leidened esposti al pubblico (FIG. 7).

Quelli esposti al Museum Nasional In-donesia - Jakarta sono copie perfette inresina, virtualmente indistinguibili daireperti originali.

... Il femore appariva anatomicamentemodernissimo, anche se in vita avevasubito un grave traumatismo complicatoda un’osteomielite guarita e con esitiben consolidati, eppure era appartenutoad un individuo vissuto almeno 1 milio-ne di anni fa.

Pensavo a Eugène Dubois, alle sue vi-cissitudini dopo il ritorno in patria se-guite alla straordinaria scoperta cheavrebbe aperto la strada alla Paleoantro-pologia, ...alla mia visita al Situs Sangi-ran di due anni prima, dove von Koe-ningswald aveva ritrovato altri H. erec-tus, ...alla vita nomadica e difficiledell’Uomo di Giava, ...alle probabilicause della sua morte: un fulmine, unamalattia batterica o virale, un rivale nelterritorio di caccia/pesca, una guerra trabande, un animale predatore, forse an-negato.

Tutte queste erano e sono congetture,ipotesi che nessuno potrà mai confer-mare o smentire.

– Il suo killer non era stato né segreto,né silenzioso.

– Quello che è certo è che l’Uomo diGiava non sia morto per infarto acuto

13

LA MEDIC INA BIOLOGICA OTTOBRE - D ICEMBRE 2014

del miocardio o per embolia polmonareo per cancro del colon-retto.

– Questi eventi drammatici sarebberoarrivati all’Homo sapiens civilizzato,ormai lontano dalla pressione selettiva,1 milione di anni dopo.

– Do you need taxi, sir?No, thank you. I just go walking…

Bibliografia

– Adorini L. and Penna G. – Control of autoim-mune diseases by the vitamin D endocrinesystem. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008;4(8): 404–12.

– Aiello L.C. and Wheeler P. – The expensive-tissue hypothesis: the brain and the digestivesystem in human and primate evolution. CurrAnthropol. 1995; 36(2): 199–221.

– Azevedo F.A.C. et Al. – Equal numbers ofneuronal and nonneuronal cells make the hu-man brain an isometrically scaled-up primatebrain. J Comp Neurol. 2009; 513(5): 532–541.

– Black P.H. and Garbutt L.D. – Stress, inflam-mation and cardiovascular disease. JPsychosom Res. 2002; 52(1): 1–23.

– Bonora E. et Al. – Prevalence of insulin resi-stance in metabolic disorders: the Brunekstudy. Diabetes 47, 1643-49(1998).

– Broadhurst C.L. et Al. – Rift Valley lake fishand shellfish provided brain-specific nutritionfor early Homo. Br J Nutr. 1998; 79(1): 3–21.

– Broadhurst C.L. et Al. – Brain-specific lipidsfrom marine, lacustrine, or terrestrial food re-sources: potential impact on early AfricanHomo sapiens. Comp Biochem Physiol BBiochem Mol Biol. 2002; 131 (4): 653–673.

– Brook C.G.D., Lloyd J.K., Wolf O.H. – Rela-tion between age of onset of obesity and size

and number of adipose cells. Br Med J.1972; 2 25–27.

– Brown P. et Al. – A new small-bodied homininfrom the late pleistocene of Flores, Indone-sia. Nature. 2004; 431: 1055–1061.

– Brynskov J. et Al. – TNFα converting enzyme(TACE) activity in the colonic mucosa of pa-tients with inflammatory bowel disease. Gut,2002, 51(1):37-43.

– Cani P.D. and Delzenne N.M. – Involvementof the gut microbiota in the development oflow grade inflammation associated with obe-sity: Focus on this neglected partner. ActaGastroenterol Belg. 2010; 73(2): 267–9.

– Capuron F. et Al. – Chronic low-grade inflam-mation in elderly persons is associated withaltered tryptophan and tyrosine metabolism:role in neuropsychiatric symptoms. Biol.Psychiatry 70: 175-82 (2011).

– Cardani D. – Effetti di Colostro Noni sulturn-over delle cellule epiteliali, sugli stati in-fiammatori e sull’integrità dei sistemi giun-zionali della mucosa intestinale. Minervagastroenterologica e Dietologica 2014 Mar-zo; 60(1); 71-8.

– Chiang N. et Al. – Infection regulates pro-re-solving mediators that lower antibiotic requi-rements. Nature. 2012; 484(7395): 524–8.

– Cinti S. – The adipose organ. ProstaglandinsLeukot Essent Fatty Acids. 2005; 73:9-15.

– Cruz-Jentolft A. et Al. – Sarcopenia: Euro-pean Consensus on definition and diagnosis.Report of the European Working Group onSarcopenia in Older People. Oxford Univer-sity Press, 2014.

– Dalla Pellegrina C. et Al. – Effects of wheatgerm agglutenin on human gastrointestinalepithelium: insights from an experimentalmodel of immune/epithelial cell interaction.Toxical Appl Pharmacol. 2009 Jun 1;237(2):146-53.

– Deaner R.O. et Al. – Overall brain size, andnot encephalization quotient, best predictscognitive ability across non-human primates.Brain Behav Evol. 2007; 70(2): 115–24.

– de Luca C. and Olefsky J.M. – Inflammationand insulin resistance. FEBS Lett. 2008;582(1): 97–105.

– De Silva N.M.G. and Frayling T.M. – Novelbiological insights emerging from geneticstudies of type 2 diabetes and related meta-bolic traits. Current Opinion Lipid. 21: 44-50;2010.

– Din J.N., Newby D.E. and Flapan A.D. –Omega 3 fatty acids and cardiovascular dis-ease. Fishing for a natural treatment. BMJ.2004; 328(7430): 30–35.

– Dinarello C.A. – Biology of Interleukin 1. FA-SEB J, 1988. 2(2):108-15.

– Dinarello C.A. – The IL-1 family and inflam-matory diseases. Clin Exp Rheumatol. 20(5Suppl. 27); 2002.

– Dowlaty Y. et Al. – A meta-analysis of cytoki-nes in major depression. Biol Psychiatry;2010, Mar 1; 67(5):446-457.

– Dubois E. – Pithecanthropus erectus. Einemenschenaehliche Uebergangsform aus Ja-va. G.E. Stechert, New York, 1915.

– Duffault C. et Al. – Interplay between humanadipocytes and T lymphocytes in obesity:CCL20 as an adipochemokine and Tlymphocytes as lipogenic modulators. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:1608-14.

– Egger G. and Dixon J. – Non-nutrient causesof low-grade, systemic inflammation: supportfor a ‘canary in the mineshaft’ view of obesityin chronic disease. Obes Rev. 2011; 12(5):339–345.

– Fincane O.M. et Al. – Insights into the role ofmacrophage migration inhibitory factor inobesity and insulin resistance. Proc Nutr Soc2012 Nov, 71(4):622-33. Epub 2012 Aug 22.

– Foran E. et Al. – Upregulation of DNAmethyltransferasis-mediated gene silencing,anchorage-indipendent growth. Med. CancerRes, 8(4):471-81, 2010.

– Fujisawa T. et Al. – Adiponectin suppressescolorectal carcinogenesis under the high-fatdiet condition. Gut 2008, 57;1531-1938.

– Gabi M. et Al. – Cellular scaling rules for thebrains of an extended number of primate spe-cies. Brain Behav Evol. 2010; 76(1): 32–44.

– Garcia-Bueno B., Caso J.R. and Leza J.C. –Stress as a neuroinflammatory condition inbrain: damaging and protective mecha-nisms. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32(6):

Resti fossili originali di Homo (Pithecanthropus) erectus, typus:

calotta cranica completa (cranio relativamente basso, osso frontale

sfuggente, toro sovraorbitario pronunciato), femore sn con segni di

rimaneggiamento osseo post-osteomielitico, un molare.

– Homo erectus è considerato elemento cardinale dell’evoluzione

umana.

FIG. 7

14

LA MEDIC INA BIOLOGICA OTTOBRE - D ICEMBRE 2014

1136–51.– Gebhardt R.K.J., Smit A.A. – Protezione da-

gli epatociti e di altre linee cellulari con la Me-dicina Bioregolatoria. La Med. Biol., 2009/4;63-71.

– Grohol J.M. – Low-Grade Inflamamtion As-sociated with memory decline. ReasearchNews, April 15; 2011.

– Handschin C. and Spiegelman B.M. – Therole of exercise and PGC1alpha in inflamma-tion and chronic disease. Nature. 2008;454(7203): 463–9.

– Hanguel-de Mouzon S. and Guerra-Millo M.– The placenta cytokine network and in-flammatory signals. Placenta. 2006; 27(8):794–798.

– Harrison P. – Maternal Inflammation Linkedto Autism in Offspring. 12th Ann. Int. Meetingfor Autism Research (IMFAR). San Seba-stian; May 13; 2013.

– Hausman D.B. et Al. – The biology of whiteadipocyte proliferation. Obes. Rev., 2001Nov; 2(4):239-54.

– He K. et Al. – Associations of dietary long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids andfish with biomarkers of inflammation and en-dothelial activation (from the multi-ethnicstudy of atherosclerosis [MESA]). Am J Car-diol. 2009; 103(9): 1238–43.

– Hehemann J.H. et Al. – Transfer of carbohy-drates – active enzymes from marine bacte-ria to Japanese gut microbiota. Nature 2010,328; 228-31.

– Herculano-Houzel S. – Coordinated scalingof cortical and cerebellar numbers of neu-rons. Front Neuroanat. 2010; 4: 12.

– Hirohata S., Kikuchi H. – Changes in biomar-kers focused on differences in disease cour-se or treatment in patients with neuro-Behçetdisease. Int.Med. 51(24):3359-65; 2012.

– Holt E.M. et Al. – Fruit and vegetable con-sumption and its relation to markers of inflam-mation and oxidative stress in adolescents. JAm Diet Assoc. 2009; 109(3): 414–421.

– Huber S.A. et Al. – Interleukin-6 exacerbatesearly atherosclerosis in mice. ArteriosclerThromb Vasc Biol., 1999 Oct; 19(10):2364-7.

– Huffman K.M. et Al. – Response of high-sen-sitivity C-reactive protein to exercise trainingin an at-risk population. Am Heart J. 2006;152(4): 793–800.

– Humphrey L.L. et Al. – Periodontal diseaseand coronary heart disease incidence: asystematic review and meta-analysis. J GenIntern Med. 2008; 23(12): 2079–86.

– Irwin M.R. et Al. – Sleep loss activates cellu-lar inflammatory signaling. Biol Psychiatry.2008; 64(6): 538–40.

– Jimenez-Gomez Y. et Al. – Olive oil and wal-nut breakfasts reduce the postprandial in-flammatory response in mononuclear cellscompared with a butter breakfast in healthymen. Atherosclerosis. 2009; 204(2): e70–76.

– Kanda H. et Al. – MCP-1 contributes to ma-crophage infiltration into adipose tissue, insu-lin resistance, and hepatic steatosis in obe-sity. J. Clin Invest, 2006 Jun; 116(6):1494-504. Epub 2006 May 11.

– Kaplan N.M. – The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hyper-

triglyceridemia, and hypertension. Arch In-tern Med, 1989 Jul; 149(7):1514-20.

– Kim D.J. et Al. – Magnesium intake in relationto inflammation and the incidence of diabetes.Diabetes care 2010 Dec; 33(12):2604-10.

– Koren O. et Al. – Human oral, gut, and pla-que microbiota in patients with atherosclero-sis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108(Suppl 1): 4592–8.

– Koshiyama H. – Low-grade Inflammation asTrade-off causing Chronic Complex Disea-ses. Japanese Clinical Medicine. Editorial;2010: 1,3-4.

– Kristiansen O.P. and Mandrup-Poulsen T. –Interleukin-6 and diabetes: The Good, theBad, or the Indifferent? In Diabetes, vol. 54,n. suppl 2, 2005; 114-124.

– Leonard W.R. et Al. – Metabolic correlates ofhominid brain evolution. Comp BiochemPhysiol A Mol Integr Physiol. 2003; 136 (1):5–15.

– Leonard W.R., Snodgrass J.J. and Robert-son M.L. – Effects of brain evolution on hu-man nutrition and metabolism. Annu RevNutr. 2007; 27: 311–327.

– Levitan E.B. et Al. – Dietary glycemic index,dietary glycemic load, blood lipids, and C-reactive protein. Metab Clin Exp. 2008;57(3): 437–443.

– Lihu S. et Al. – Relation between a diet witha high glycemic load and plasma concentra-tions of high-sensitivity C-reactive protein inmiddle-aged women. Am J Clin Nutr. 2002;75(3): 492–8.

– Lihu A.S. et Al. – Adiponectin: action, regula-tion and association to insulin sensitivity.Obes Rev, 2005 Feb; 6(1):13-21.

– Locksley R.M. et Al. – The TNF and TNF re-ceptor superfamilies: integrating mammalianbiology. Cell, 2001, 104(4), 487-501.

– Lozzi A. – Trattamento delle dislipidemie edella low-grade chronic inflammation vasalecon Omega Formula. Advanced Therapies.Anno III n. 4; 2014.

– Mauer J. et Al. – Signaling by IL-6 promotesalternative activation of macrophage to limitendotoxemia and obesity-associated resi-stance to insulin. Nat. Immunol 2014 May;15(5): 423-30.

– McCormick K. – Osteoporosis: integratingbiomarkers and other diagnostic correlatesinto the management of bone fragility. Alt.Med. Review, 2007.

– Morris D. – The naked ape. A zoologist’sstudy of the human animal. Dell, New York;1967.

– Milani L. – La Medicina Biologica 2013/3; 71-77. Lettere al Direttore.

– Mozaffarian D. – Trans fatty acids. Effects onsystemic inflammation and endothelial func-tion. Atheroscler Suppl. 2006; 7(2): 29–32.

– Mozaffarian D., Aro A. and Willett W.C. –Health effects of trans-fatty acids: experi-mental and observational evidence. Eur JClin Nutr. 2009; 63(Suppl 2): 5–21.

– Mullington J.M. et Al. – Sleep loss and in-flammation. Best Pract Res Clin EndocrinolMetab. 2010; 24(5): 775–84.

– Muskiet F.A.J. – Evolutionaire geneeskunde.U bent wat u eet, maar u moet weer worden

wat u at. Ned Tijdschr Klin Chem Labge-neesk. 2005: 163–184.

– Muskiet F.A.J. and Kuipers R.S. – Lessonsfrom shore-based hunter-gatherer diets inEast Africa. in: Cunnane S.C., Stewart K.M.,Eds. Human Brain Evolution: The Influenceof Freshwater and Marine Food Resources.John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ; 2010:77–104.

– Nakajima T. and Yamazaki K. – Periodontaldisease and risk of atherosclerotic coronaryheart disease. Odontology. 2009; 97(2):84–91.

– Nashimoto N. – Interleukin-6 in rheumatoidarthritis. In Current Opinion in Rheumato-logy, vol 18, 3, 2006; 277-281.

– Nieto-Vazquez I. et Al. – Insulin resistanceassociated to obesity: the link TNF-α. Arch.Physiol Biochem 2008 Jul; 114(3): 183-94.

– Pan M. et Al. – Modulation of inflammatorygenes by natural dietary bioactive com-pounds. J Agric Food Chem. 2009; 57(11):4467–77.

– Pelosi E. – Dieta e attività fisica. La via mi-gliore per prevenire e curare. La Med. Biol.,2014/2; 35-42.

– Petersen A., Marie W. and Pedersen B.K. –The anti-inflammatory effect of exercise. JAppl Physiol. 2005; 98(4): 1154–62.

– Petersen A. et Al. – Elevated levels of IL-18in plasma and skeletal muscle in chronic ob-structive pulmonary disease. Lung. 2007;185(3): 161–71.

– Phillips T. and Leeuwenburgh C. – Muscle fi-ber specific apoptosis and TNF-α signalingin sarcopenia are attenuated by life-long ca-lorie restriction. FASEB J. 2005 Apr; 196:688-70.

– Ratiani L. et Al. – Antiinflammatory activity ofLymphomyosot during chronic diseases.Georgian Medical News, 4(205), 2012; 73-81.

– Reaven G.H. – Barting lecture 1988. Role ofinsulin resistance in human disease. Diabe-tes, 1988 Dec.; 37(12):1595-607.

– Reaven G.M. – The insulin resistance syndro-me: definition and dietary approaches to treat-ment. Annu Rev Nutr. 2005; 25: 391–406.

– Rogers J. – The inflammatory response inAlzheimer's disease. J Periodontol. 2008;79(8): 1535–43.

– Rossignol D.A. and Frye R.E. – A review ofresearch trends in physiological abnormali-ties in autism spectrum disorders: immunedysregulation, inflammation, oxidativestress, mitochondrial dysfunction and envi-ronmental toxicant exposures. MolecularPsychiatry (2012), 17, 389-401.

– Roubenoff R. – Molecular basis of inflamma-tion: relationships between catabolic cytoki-nes, hormones, energy balance, and mu-scle. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2008;32(6): 630–2.

– Ruiz-Núñez B. et Al. – Lifestyle and nutritio-nal imbalances associated with western dis-ease: causes and consenquences of chronicsystemic low-grade inflammation in an evo-lutionary context. Journal of Nutritional Bio-chemistry 24(2013) 1185-1201.

– Serhan C.N. and Chiang N. – Endogenouspro-resolving and anti-inflammatory lipid me-

15

LA MEDIC INA BIOLOGICA OTTOBRE - D ICEMBRE 2014

diators: a new pharmacologic genus. Br JPharmacol. 2008; 153 (Suppl 1): 200–215.

– Shea M.K. et Al. – Vitamin K and vitamin Dstatus: associations with inflammatory mar-kers in the Framingham offspring study. AmJ Epidemiol. 2008; 167(3): 313–320.

– Shoelson S.E. et Al. – Inflammation and in-sulin-resistance. The Journal of Clinical In-vestigation. Vol 116 Jul. 2006.

– Simpson N. and Dinges D.F. – Sleep and in-flammation. Nutr Rev. 2007; 65(12): 244–252.

– Smith P. et Al. – Interleukin-6 and prostatecancer progression. In Cytokine 8 GrowthFactor Review, vol 12, 1, 2001; 33-40.

– Smushkin G. and Vella A. – Genetics of type2 diabetes. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Ca-re 13, 471-477; 2010.

– Swardfager W. et Al. – A Meta-Analysis ofCytokines in Alzheimer’s Disease in Biologi-cal Psychiatry, vol 67,5, 2010; 930-941.

– Takahashi N. et Al. – Interleukin-1 receptor-associated kinase-M in gingival epithelialcells attenuates the inflammatory responseelicited by porphyromonas gingivalis. J Pe-riodontal Res. 2010; 45(4): 512–9.

– The Chimpanzee Sequencing and AnalysisConsortium. Nature 437,69-87 (1 Sept 2005).

– Theoharides T.C et Al. – Serum Interleukin-6reflects disease severity and osteoporosis.Int. Arch. Immunol. 2002 Aug; 128(4):344-50.

– Vertuani S., Angusti A. and Manfredini S. –The antioxidants and pro-antioxidants net-work: An overview. Curr Pharm Des. 2004;10(14): 1677–94.

– Von Koenigswald G. – Pithecanthropus Re-ceived into the Human Family. IllustratedLondon News, 11 Dec 1937.

– Von Koenigswald G., Tobias P.V. – A compa-rison between the Oldwai Hominides and tho-se of Java and some implications for HominidPhylogeny. Nature 204 (1964): 515-518.

– Wang Y. et Al. – Protective roles of adiponec-tin in obesity-related fatty liver diseases: me-chanisms and therapeutics implications. ArqBras Endocrinol Metab Vol 53,2; 2009.

– Weisberg S.P., McCann D., Desai M. et Al. –Obesity is associated with macrophage ac-cumulation in adipose tissue. J Clin Invest.2003;112:1796-808.

– Wood I.S., de Heredia F.P., Wang B. et Al. –Cellular hypoxia and adipose tissuedysfunction in obesity. Proc Nutr Soc. 2009;68:370-7.

– Yajnik C.S. et Al. – Neonatal anthropometry:the thin-fat Indian baby. The Pune MaternalNutrition Study. Int. J. Obes. Retat. Metab.Disord., 2003 Feb; 27(2):173-80.

Sono stati inoltre consultati:

– Diamond J. – Armi, acciaio e malattie. Brevestoria del mondo negli ultimi tredicimila anni.Giulio Einaudi Editore – Torino, 2005.

– Gibbons A. – Becoming human. In search ofthe first hominids. Science. 2002; 295(5558):1214–1219.

– Le Gros Clarke W.E. – History of the Prima-tes. Trustees of the British Museum (NaturalHistory), 1970.

– Leopardi G. – Canti. Le Monnier, Firenze;1845.

– Milani L. – I tre cerebrotipi umani. Riflessionisulla loro funzione neurobiologica. La Med.Biol., 1994/3; 35-41.

– Milani L. – I motori-messaggeri dell’infiam-mazione in Medicina Fisiologica di Regola-zione. Nuove idee e medicinali innovativi. LaMed. Biol., 2007/4; 41-52.

– Perugini J. – Infiammazione dell’organo adi-poso in modelli sperimentali di obesità. Dot-torato di Ricerca in Obesità e Patologie Cor-relate X ciclo. Università Politecnica delleMarche. Facoltà di Medicina e Chirurgia. An-no accademico 2010-11. Tesi. Relatore: Prof.Saverio Cinti.

– Peters A. – The selfish brain: competition forenergy resources. Am J Hum Biol. 2011; 23(1): 29–34.

– Roubenoff R. – Physical activity, inflamma-tion, and muscle loss. Nutr Rev. 2007;65(12): 208–12.

– Straub R.H. et Al. – Energy regulation andneuroendocrine-immune control in chronicinflammatory diseases. J Intern Med2010;267(6):543-60.

– Stringer C., Andrews P. – The completeworld of Human Evolution. Thomas & Hud-son Ed., London, 2006.

L’autore ringrazia gli editors dei siti web dacui sono state tratte le immagini di:

Fig. 1http://img.timeinc.net/time/magazine/archive/covers/2004/1101040223_400.jpgFig. 2 (1) http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/75/Eugene_Dubois,_book.jpgFig. 2 (2)http://it.wikipedia.org/wiki/Uomo_di_Giava#mediaviewer/File:Pithecanthropus-erectus.jpgFig. 3 http://fotolia.com (#46391141 - Homo Erectus Portrait © AlienCat)Immagine acquisita.Fig. 3 (inserto) http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/ea/Java_man.jpg (elaborazione grafica dell’au-tore).Fig. 4 http://goldendome.org/EvolutionOfMan/BrainSi-ze.jpgFig. 5 http://www.pensierocritico.eu/files/brainEvolu-tion2.jpg (traduzione ed elaborazione graficadell’autore).Fig. 6 (1) http://histologyolm.stevegallik.org/node/97Fig. 6 (2) http://www.med.upenn.edu/ahimalab/images/White-adipose-tissue.jpgFig. 6 (3) http://ajpendo.physiology.org/content/297/5/E977

Fig. 7 http://upload.wikimedia.org/wikipedia/com-mons/e/e2/Pithecanthropus_erectus-Peter-Maas_Naturalis.jpg

Rappresentazione grafica di:

IL-6 (p. 10)http://old.sinobiological.com/cytokines/Interleu-kin/Crystal-Structure-of-Human-Interleukin-6.jpgIL-1α [Superfamiglia IL-1] (p. 10)http://www.sinobiological.com/cytokines/Interleu-kin/Solution-Structure-of-Human-Interleukin-1-al-pha.jpgTNF-α (p. 11)http://upload.wikimedia.org/wikipedia/com-mons/9/9b/Mouse_Tumor_Necrosis_Factor_Al-pha.pngLEPTINA (p. 11)http://www2.dq.fct.unl.pt/cadeiras/qpn1/mol-web/2003/Leptina/leptin3D.gifADIPONECTINA (p. 11)http://upload.wikimedia.org/wikipedia/com-mons/1/13/PBB_Protein_ADIPOQ_image.jpg

Tab. 1http://1.bp.blogspot.com/-0SOkLpaTeQ8/UxcdY92_EVI/AAAAAAAAHKQ/K04rw9DMouw/s1600/Chronic_Inflammatory_Demyelinating_Polyneuro-pathy-3.jpg (traduzione ed elaborazione graficadell’autore).Tab. 2: elaborazione grafica e ricomposizionedell’autore.Tab. 3: traduzione, elaborazione grafica e ricom-posizione dell’autore.Tab. 4http://ipj.quintessenz.de/ipj/content/2001-01/po-ster67/fig1kl.jpg (ricomposizione dell’autore).

Riferimento bibliografico

MILANI L. – Dall’infiammazione cro-nica low-grade all’infiammazioneacuta. – La cronobiologia del proces-so infiammatorio.La Med. Biol., 2014/4; 3-15.

autore

Prof. Leonello Milani– Direttore Scientifico de La Medici-na Biologica e di Physiological Re-gulating Medicine

Via Palmanova, 71I – 20132 Milano