PMM2 – CDG(CDG‐Ia)

Ivana Frongia

Presidio Ospedaliero Provinciale Santa Maria Nuova Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio Emilia Dipartimento Materno Infantile SOC Neuropsichiatria Infantile ll Direttore DOTT. CARLO FUSCO

PMM2 – CDG (CDG1A)• Forma più comune dei disturbi congeniti della N‐Glicosilazione;• Causata da mutazione del gene che codifica per l’enzima fosfomannomutasi 2 (PMM2), 

responsabile della sintesi di oligosaccaridi utili per la formazione di glicoproteine e glicolipidi. 

FENOTIPI CLINICI

• Infantile multisystem type: non‐fatal neurologic form, neurologic‐multivisceral form

• Late‐infantile and childhood ataxia‐intellectual disabilitytype

• Adult stable disability type

• Recentemente ampliato il fenotipo clinico: idrope fetale tra le forme più severe ed un fenotipo neurologico mild‐type in adulti con coinvolgimento multisistemico senza disabilità intellettiva

Infantile Multisystem TypeFenotipo clinico caratterizzato da:  ritardo psicomotorio, ipotonia assiale, iporeflessia ritardo dell’accrescimento Esotropia, disturbo della motricità oculare anomala distribuzione del grasso sottocutaneo (natiche, regione sovrapubica) e 

anomalie della cute (cute a buccia di arancia)  capezzoli invertiti  dismorfismi del fenotipo (sella nasale alta, mandibola prominente, orecchie ampie, 

aspetto sottile degli arti)

Non fatal neurological form: strabismo, ritardo psicomotorio, epilessia, ipoplasia cerebellare, neuropatia, retinite pigmentosa. 

Neurologic‐multivisceral form: tutti gli organi sono coinvolti ad eccezione del polmone; strabismo, ipoplasia cerebellare, epilessia e manifestazioni extracerebrali: epatopatia, versamento pericardico, sindrome nefrosica, cisti renali, fenomeni emorragici, MOF.  Mortalità del 20% nel primo anno di vita (‘’fase catastrofica infantile’’: ipoalbuminemia, anasarca, distress respiratorio).

Late ‐ infantile and childhood ataxia ‐ intellectualdisability Type

Esordio: 3‐10 anni, decorso stabileClinica‐ Ipotonia‐ Disfunzione cerebellare: atassia, tremore intenzionale, disartria‐ Ritardo motorio e di linguaggio‐ Microcefalia acquisita‐ Disabilità intellettiva lieve‐moderata (QI: 40‐70), interazione sociale preservata, 

comportamento socievole ed estroverso‐ Epilessia‐ Turbe della coagulazione: episodi stroke‐like (emiparesi transitoria, amaurosi 

transitoria, parestesie dolorose, stati comatosi transitori) con in genere restitutioad integrum; emorragie intracraniche

‐ Neuropatia periferica progressiva (atrofia distale ed areflessia)‐ Strabismo, retinite pigmentosa, miopia, cataratta‐ Ipotiroidismo‐ Contratture, deformità scheletriche, deambulazione assistita

Adult stable disability

‐ Atassia cerebellare

‐ Neuropatia periferica

‐ Con o senza disabilità intellettiva non progressiva

‐ Coinvolgimento multiorgano: • Deformità scheletriche, cifoscoliosi, osteopenia, osteoporosi• Disfunzione endocrinologiche: ipogonadismo ipogonadotropo nelle F, 

rodotto volume testicolare nei M, iperPRL, insulino‐resistenza, ipoglicemia iperinsulinemica

• Coagulazione: riduzione dei fattori della coagulazione (IV, IX, XI, AT III, Proteina C ed S), trombosi venosa profonda

• Microcisti renali• Invecchiamento precoce

Diagnosi• Esami di laboratorio e Indagini 

strumentali

• Test genetici

• Dosaggio attività PMM2 su leucociti e fibroblasti  

Esami di laboratorio

• Funzionalità epatica : aumento delle transaminasi

• Assetto coagulativo: riduzione fattori IX, XI, AT III, Proteina C eProteina S

• Analisi isoforme transferrina tramite isoelettrofocusing o altrimetodi (elettroforesi capillare, GC/MS, CE‐ESI‐MS, MALDI‐MS):riscontro di pattern Tipo I con riduzione di tetra‐sialotransferrina eincremento di di‐a‐sialotransferrina

• Altri: funzionalità tiroidea (aumento TSH, riduzione FT4, riduzioneTBP), dosaggio gonadotropine, esame delle urine (proteinuria),eco‐cuore e rene, visita oculistica

Neuroimaging – RMN• Atrofia/ipoplasia cerebellare e tronco‐encefalicica, atrofia

olivopontocerebellare,

• Atrofia corticale sovratentoriale, assottigliamento del corpocalloso

• Ventricolomegalia e ampliamento della cisterna magna e dellacisterna cerebellare superiore

• Cisti retrocerebellari

• Malformazione di Dandy‐Walker

• Ritardo di mielinizzazione

A. Atrofia verme cerebellare, riduzione del volume dei folia cerebellari, ampliamento della cisterna magna e del quarto ventricolo, riduzione del volume della protuberanza pontina

B. e C. Iperintensità in T2/FLAIR della corteccia emisferica cerebellare e della sostanza bianca cerebellare, «Bright cerebellum».

RMN encefalo

A. Ipoplasia della parte inferiore verme cerebellare

B. Emisferi cerebellari normali

C. Consistente riduzione del volume cerebellare (involuzione atrofica), riduzione del volume della protuberanza pontina

D. riduzione del volume degli emisferi cerebellari

RMN encefalo

RMN encefalo

A. Atrofia cerebellare, riduzione del volume della protuberanza pontina

B. Corpo calloso assottigliatoC. Atrofia sovratentoriale e 

ventricolomegaliaD. «Hot cross bun sign» 

indicatico di atrofia ponto‐cerebellare

Genetica Ereditarietà AR

Mutazione in omozigosi o eterozigosi composta sul gene PMM2localizzato sul cromosoma 16p13.2

>120 varianti patogenetiche: mutazioni missenso (80%),nonsenso, frameshift, di splicing, delezione

p.(Arg141His) mutazione più frequente (nel 75% dei pazienticaucasici); alta incidenza di portatori asintomatici, non riportaticasi in omozigosi (incompatibile con la vita)

p.(Phe119Leu) seconda mutazione più frequente

Eterozigosi composta: una mutazione inattivante ed unaipomorfica, più raramente due mutazioni ipomorfiche

Caso clinico 1

Anamnesi familiare: genitori di origine pakistana cugini di I grado. Un fratellomaggiore in abs. Riferita familiarità per epilessia non meglio specificata daparte di padre (nonna paterna).

Anamnesi fisiologica: Nato a 39+6 EG, TC per mancato impegno, IA 9‐9, CC: 34cm (25° pc circa). TSPM: controllo del capo a 3 mesi, posizione sedutaautonoma a 12 mesi, deambulazione non acquisita. Sostegno scolastico.

Anamnesi patologica:A 8 mesi primo invio alla NPI ospedaliera per plagiocefalia occipitale bilateralee chiusura precoce fontanella bregmatica. CC 42 cm (‐2 DS). EON: ritardo nelleacquisizioni della tappe motorie, non ancora acquisita sedestazioneautonoma, no rotolamento, ipotonia assiale lieve. Emette vocalizzi. Avviatiaccertamenti.

Avviato follow‐up NPI • EON a 10 mesi: CC 43,3 cm ( ‐2DS), plagiocefalia occipitale bilaterale, esoforia, nistagmo alla

fissazione; ipotonia assiale e segmentale, ROT ipoevocabili e simmetrici agli AASS; ipoevocabiliAI ds, normoevocabili AI sn; RCP in flessione plantare bilaterale; osservabili tremori intenzionaliagli AASS

• Esami Ematici di routine (comprensivi di CPK, Tiroide): lieve rialzo AST

• TC encefalo: aspetto turricefalico, aumento diametro cranio caudale, plagiocefalia dx>sx.

• RMN encefalo: grado di mielinizzazione nella norma per età. Ampliamento spazi subaracnoideidelle convessità frontali, delle regioni temporo‐polari sx>dx e in sede sottotentoriale (spaziliquorali cisternali, convessità cerebellari, sede sovravermiana inferiore). Non alterazione dellestrutture pontine. Normale morfovolumentria ventricolare. Lieve assottigliamento del rostro delcorpo calloso.

• EEG: alterazione dell’elettrogenesi di fondo, privo di elementi a chiaro significato patologico

• Visita oculistica e FOO nella norma. ABR nella norma

• EMG e ENG nella norma

• Avviati accertamenti metabolici: AA plasmatici, AOU nella norma

Accertamenti genetici• Array CGH nella norma• FRAX nella norma• WES: mutazione missenso c.710C>T p.(Thr237Met) in omozigosi gene 

PMM (CDG1A)

Ripetuta RMN encefalo (3 aa e 7m): Accentuazione quadro di atrofia cerebellare (verme ed emisferi) Iperintensità corticale dei folia cerebellari a livello emisferico nella 

sequenza T2/FLAIR 

Esami ematici: Funzionalità epatica: lieve rialzo AST, ALT Funzionalità tiroidea ed autoimmunità nella norma Assetto coagulativo: riduzione prot C e S, fatt IX e XI, ATIII nella norma

IEF sialotransferrine: incremento di a‐sialotransferrina e di‐sialotransferrina, decremento di tetra‐sialotransferrina quadro biochimicamente compatibile con CDG tipo Ia

Caso clinico 2Anamnesi familiare: genitori non consanguinei, madre con tiroidite di Hashimoto intp. Una sorella minore in abs.

Anamnesi fisiologica: Nata a 38 settmane da gravidanza decorsa con ritardodell’accresciemnto intrauterino a partire dalla 34 SEG, TC programmato per arrestodella crescita e retinopatia materna di n.d.d., IA 9‐9, PN 2420 gr (SGA), CC 32 cm.Accresciemnto staturo‐ponderale nei limiti di norma, da sempre intorno al 3° pc.TSPM: controllo del capo a 3 mesi, sedestazione autonoma intorno ai 18 mesi, nonacquisita DA, deambulazione con deambulatore a 3aa. Gesto deittico a 15 mesi,prime parole a 12 mesi.

Anamnesi patologica: ritardo psicomotorio e comparsa di strabismo convergente a 5mesi. Prima RMN encefalo (2aa): aspetto sfumatamente iperintenso nelle immaginiT2 della SB sottocorticale a livello delle convessità frontali, verosimilmente inrelazione a ritardo di mielinizzazione, minimo assottigliamento della porzioneparamediana dx del corpo calloso. Nella norma le strutture della fossa cranicaposteriore.EE: PT, PTT, glicemia, creatininemia, elettroliti, bilirubina totale, transaminasi, gamma‐GT, pseudocolinesterasi, CPK totale, IgA, IgG, IgM, FT3, FT4, TSH, TTG: nella norma.

Avviato follow up NPI• EON a 3 aa: ipotonia assiale, modesta lassità legamentosa, in assenza di franchi

difetti di forza. Tono, trofismo nei limiti. NC indenni, strabismo convergente,assenza di chiari segni di interessamento delle vie lunghe piramidali, ROTnormoevocabili. Deambulazione non autonoma per lo più a base allargata conrapidi aggiustamenti a livello prossimale AA inferiori con modesta (per quantovalutabile) “danza dei tendini”, in assenza di ulteriori segni di interessamentocerebellare (non atassia del tronco, non chiara dismetria).

• EE: riscontro di iperglicemia (194) e incremento transaminasi (AST 60‐ ALT 116)

• EEG ed ENG nella norma

• Ripetuta RMN encefalo: presenza di atrofia cerebellare progressiva sia a livellovermiano ed a livello emisferico associato ad iperintensità del segnale a sedecorticale cerebellare (iperintensità in T2/FLAIR)

• approfondimenti in ambito metabolico (AA plasmatici e AO urinari nella norma) emolecolare (gene POLG: assenza di mutazioni).

• IEF per studio delle transferrine desialate eseguito in due occasioni: 1)incremento della monosialotrasferrina (25%circa) e della disialotransferrina(33%), presenza di tracce di asialotransferrina (A) e p.Cys241Ser (C.722G>C) nel gene PMM2, entrambe le varianti sono descritte come patogenetiche e confermano la diagnosi di PMM2‐CGD.

Prospettive future per potenziali trattamenti

New Mannose delivery strategies: liposomi, nanoparticelle, profarmaci Acetaziolamide: manifestazioni motorie e cognitive della sdr cerebellare,

migliora profilo coagulativo, potrebbe prevenire gli eventi stroke‐like Pharmacological Chaperoning, attivatori enzimatici e regolatori della

proteostasi Analoghi nel ligando naturale di PMM2: beta‐glucose‐1,6‐bisphosphate Small molecular activator: Epalrestat

TrattamentoAd oggi non esiste una cura approvata per la CDG1a, la terapia è sintomatica

• Fisioterapia, logopedia • Monitoraggio intake calorico, SNG, PEG• L‐thyroxine per ipotiroidismo • Trattamento specifico per coagulopatia, episodi stroke like, TVP• Occhiali, patching o chirurgia per lo strabismo• Trattamento ortopedico per le deformità• Infantile catastrophic fase: albumina, lasix

Correlazione genotipo‐fenotipoManifestazioni caratteristiche: RPM, atrofia cerebellare, neuropatia periferica, episodi stroke‐like, stati comatosi, epilessia, retinite pigmentosa, strabismo, deformità scheletriche, epatopatia. 

I diversi genotipi si distinguono per le manifestazioni non‐neurologiche e per la loro gravità.

Diagnosi differenziale

Altre forme genetiche:• Sindrome di Prader‐Willy• Distrofie muscolari congenite (DMC Fukuyama, MEB, 

Sindrome di Walker‐Warburg)• Miopatie congenite (Miopatia miotubulare X‐linked, 

Miopatia multiminicore)

Altre malattie metaboliche:• Disordini mitocondriali • Disordini perossisomiali, Sdr Zellweger• Disturbi del ciclo dell’urea