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Italian Health Policy Brief

SPECIALE mArzO 2012

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Italian Health Policy Brief

Sintesi con commento

Il diabete mellito tipo 2 è una condizionepatologica ad elevata prevalenza e con im-portanti costi sociali. Obiettivo principaledella terapia del diabete è il controllo, findalle prime fasi della malattia, dei valoriglicemici, ma è ormai riconosciuto che uncorretto trattamento non può prescinderedal perseguimento di obiettivi terapeuticilegati ai fattori di rischio cardiovascolare,quali il peso corporeo e la pressione arte-riosa. Nonostante l’ampia scelta terapeuticaper il trattamento dell’iperglicemia e deifattori di rischio cardiovascolare nel diabete,la maggior parte dei pazienti, ad oggi, nonraggiunge gli obiettivi terapeutici racco-mandati. Nel corso degli ultimi anni si sonorese disponibili due nuove classi di farmaci,gli agonisti del recettore del GLP-1 e gliinibitori della dipeptidil-peptidasi (DPP)-4, enzima di degradazione del GLP-1. Am-bedue queste classi di farmaci sono efficacinel determinare un buon controllo glice-mico. Gli agonisti recettoriali del GLP-1hanno anche effetti favorevoli su altri pa-rametri quali il peso corporeo e la pressionearteriosa, riducendo potenzialmente il pro-filo di rischio cardiovascolare dei pazientidiabetici e consentendo un approccio mul-tifattoriale alla patologia, uno degli obiettiviprincipali della terapia attuale del diabete.

Contesto ed importanza del problema

• Il diabete e le sue complicanze

Il diabete tipo 2 è una condizione patologicala cui prevalenza è destinata ad aumentarenotevolmente soprattutto in relazione alladiffusione dell’obesità e all’invecchiamentodella popolazione. Si stima che entro il 2030il diabete possa diventare la quarta causadi morte nei Paesi industrializzati; tra lepersone con diabete, infatti, le patologiecardiovascolari sono da due a quattro voltepiù frequenti rispetto ai soggetti non dia-betici di pari sesso ed età. Il diabete è re-sponsabile di complicanze serie e invalidantie riduce anche l’aspettativa di vita. Oltrealle malattie cardiovascolari più severe qualiinfarto del miocardio, ictus e scompensocardiaco, il diabete è causa di complicanzeoculari (la retinopatia diabetica è la primacausa di cecità in età lavorativa), renali (lanefropatia diabetica rappresenta la primacausa di dialisi), neuropatiche e vascolari(macro e micro).

Il diabete e le sue complicanze hanno inoltreun importante impatto sull’assistenza sani-taria e sui costi. Da un’analisi recente con-dotta in Italia è ad esempio emerso che ilcosto medio per paziente con diabete è circadoppio rispetto a persone di pari sesso edetà non diabetiche. Tale spesa è attribuibileper quasi il 50% ai ricoveri ospedalieri, il

Due nuove classi di farmaci per il trattamento del diabete tipo 2:

differenze farmacologiche e cliniche

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ef cui rischio è da due ad otto volte maggiorein presenza di questa patologia.

Dal punto di vista clinico il diabete tipo 2è caratterizzato da elevati livelli di glucosionel sangue (iperglicemia) secondari, da unlato, ad alterazioni della produzione di in-sulina, ormone prodotto dalle cellule betadel pancreas, e dall’altro, alla comparsa diresistenza agli effetti di questo ormone. Glielevati livelli di glucosio nel sangue provo-cano, nel lungo periodo, danni a carico divari organi e apparati aggravati da un pro-gressivo peggioramento dovuto al declinodella funzione e della massa delle beta cel-lule che producono insulina.

Esiste una stretta correlazione tra migliorecontrollo glicemico, ottenuto sin dalle primefasi della malattia, e riduzione delle com-plicanze croniche del diabete. Obiettivoprimario della terapia è pertanto quello digarantire il raggiungimento di un buoncontrollo glicemico (valori di emoglobinaglicata, HbA1c, <6,5-7%), duraturo neltempo e con minimo rischio di effetti col-laterali quali l’ipoglicemia. D’altra parte idati di numerosi studi evidenziano la ne-cessità di istituire un trattamento che abbial’obiettivo di raggiungere un compenso gli-cemico ottimale, ma anche la riduzione deifattori di rischio cardiovascolare e quindidi controllo della pressione arteriosa, deilivelli dei lipidi plasmatici e del peso cor-poreo.

Per quel che riguarda il peso corporeo idati epidemiologici indicano che negli StatiUniti più di due terzi della popolazione èin sovrappeso (BmI fra 25 e 29,9) o obesa(BmI uguale o superiore a 30) e che in Eu-ropa questa percentuale è inferiore, ma conun trend in crescita. Il rischio di svilupparediabete cresce in proporzione all’aumentodel peso corporeo, con un aumento di circatre volte in presenza di sovrappeso e dicirca 20 volte in presenza di una obesitàsevera (BmI uguale o superiore a 35).

Il controllo della glicemia, della pressionearteriosa, dei livelli dei lipidi plasmatici edel peso corporeo rappresenta la correttagestione multifattoriale della malattia dia-

betica, volta anche alla prevenzione e/o alrallentamento della progressione delle com-plicanze.

Gli approcci terapeutici tradizionali per iltrattamento del diabete tipo 2 non hannodimostrato di essere in grado di garantiresia un controllo ottimale e durevole neltempo della glicemia che la prevenzionedel declino della funzione beta-cellulare ela comparsa dei fattori di rischio concomi-tanti. Infatti sulfaniluree, tiazolidinedionie insulina comportano aumento del pesocorporeo; sulfaniluree, insulina e glinidi in-ducono ipoglicemia; metformina e inibitoridell’alfa-glucosidasi inducono effetti ga-strointestinali. Questi effetti collaterali ren-dono spesso difficile il raggiungimentodell’obiettivo terapeutico, poichè limitanoutilizzo (aderenza) ed efficacia delle terapie.

Glucagon like peptide 1 (GLP-1)

In condizioni fisiologiche l’organismoumano ha la capacità di regolare finementela glicemia e ciò avviene essenzialmente at-traverso l’azione di due ormoni prodottidal pancreas, l’insulina e il glucagone. Ilprimo agisce quando i livelli glicemici sonoelevati (in particolare questo accade dopol’assunzione di un pasto), innescando unaserie di meccanismi che conducono alla ri-duzione e quindi alla normalizzazione ditali valori. Il secondo agisce in maniera op-posta, elevando i valori di glicemia quandosono troppo bassi. La regolazione della gli-cemia è di fondamentale importanza inquanto una condizione di ipoglicemia puòtradursi in poco tempo in danni gravi epotenzialmente irreversibili al sistema ner-voso centrale.

Il GLP-1 è un ormone peptidico prodottodalle cellule L intestinali in risposta all’as-sunzione di cibo, che:1. é in grado di potenziare la secrezione

di insulina in risposta all’elevazione deivalori glicemici.

2. inibisce la secrezione di glucagoneagendo sulle cellule alfa del pancreas.

Entrambe queste azioni sono glucosio-di-pendenti, il che garantisce protezione dagli

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efeventi ipoglicemici. 3. sembra avere effetti favorevoli sulla massa

beta cellulare, massa che si riduce pro-gressivamente nel corso della malattia.

In aggiunta ai suddetti effetti sul pancreasendocrino, il GLP-1 svolge diverse altrefunzioni: 1. riduce l’assunzione di cibo per azione

agonistica su recettori del GLP-1, pre-senti in differenti aree cerebrali, coinvoltinel controllo del senso di sazietà.

2. inibisce la motilità intestinale.

Entrambe queste azioni, riducendo l’introitoalimentare, possono avere effetti positivisul controllo del peso corporeo.

Infine il GLP-1 ha effetti potenzialmenteprotettivi sul sistema cardiovascolare, siaattraverso azioni dirette sulle cellule delcuore e dei vasi, sia mediante azioni indi-rette su importanti fattori di rischio car-diovascolari.

GLP-1: gli effetti nel diabete tipo 2

Diversi studi hanno esplorato gli effetti delGLP-1 nel diabete tipo 2 dimostrando cheil GLP-1 nativo è efficace nel ripristinarela secrezione insulinica, con un effetto fa-vorevole sulla funzione beta cellulare e concontemporanea riduzione della secrezionedi glucagone.

Anche nel paziente diabetico, sia l’effettosulla secrezione di insulina che quello sullasecrezione di glucagone sono glucosio-di-pendenti, con conseguente riduzione deilivelli di glucosio plasmatici e di HbA1c, econ rischio minimo di ipoglicemia. Inoltre,il GLP-1 tramite l’effetto di riduzione delpeso corporeo, risulta efficace sul controllodella pressione arteriosa e protettivo nei ri-guardi dell’apparato cardiovascolare.

• Il Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e leterapie con incretino- mimetici

Il GLP-1 nativo, nonostante le favorevoliazioni biologiche e le potenzialità nel trat-tamento del diabete tipo 2, non può essereutilizzato come farmaco a causa delle suecaratteristiche cinetiche. L’ormone è infatti

rapidamente degradato dall’enzima dipep-tidil peptidasi 4 (DPP-4), in seguito alla ri-mozione di due aminoacidi nella sua por-zione N-terminale. A causa della rapidadegradazione la sua emivita è di pochi mi-nuti e, di conseguenza, il GLP-1 dovrebbeessere somministrato in maniera continuaper ottenere un controllo glicemico ottimalee continuo nel tempo.

Per superare i limiti cinetici del GLP-1 na-tivo, sono stati utilizzati dall’industria far-maceutica due diversi approcci.

Da un lato sono stati sviluppati gli inibitoridell’enzima DPP-4 al fine di prolungarel’emivita del GLP-1 endogeno. Dall’altrosono stati identificati o sviluppati agonistirecettoriali del GLP-1, i quali agiscono di-rettamente sul recettore endogeno delGLP-1 (GLP-1r) e hanno caratteristichetali da consentire un’emivita più lunga.

Inibitori del DPP-4

Questa classe comprende sitagliptin, vilda-gliptin, saxagliptin (attualmente commer-cializzati in Italia) e le molecole più nuovelinagliptin e alogliptin. Gli inibitori delDPP-4 prevenendo la degradazione delGLP-1, consentono un innalzamento, nel-l’ambito dei valori fisiologici, dei livelli pla-smatici dell’ormone endogeno. Possiedonoinoltre l’indiscusso vantaggio di essere som-ministrati per via orale. La loro cineticaconsente la somministrazione una o duevolte al giorno, in base alla specifica gliptinautilizzata e alcuni di essi non richiedonomodifiche della posologia nel paziente conalterata funzionalità renale.

Negli studi effettuati con questi farmaci èstata ottenuta una significativa riduzionedelle concentrazioni di HbA1c (0,7-1,2%con sitagliptin) ed un effetto complessiva-mente neutro sul peso corporeo. Quandoaggiunti ad una terapia con metformina,sulfaniluree o tiazolidinedioni, miglioranoil controllo glicemico e un maggior numerodi pazienti raggiunge l’obiettivo di HbA1c<7%. Sono ben tollerati con basso rischiodi ipoglicemia e non inducono disturbidell’apparato gastrointestinale.

Agonisti recettoriali del GLP-1

Agendo sul suo recettore e quindi mimandogli effetti del GLP-1 endogeno, questi ago-nisti permettono di ottenere un ottimocompenso glicemico, con basso rischio diipoglicemia ed anche effetti favorevoli sulcontrollo del peso corporeo e della pressionearteriosa.

Nell’ambito di questa classe sono presentiin commercio due molecole, exenatide eliraglutide. Entrambe sono somministratemediante iniezione sottocutanea.

Exenatide ha una omologia di sequenzacon il GLP-1 nativo umano del 53% edun’emivita di 3,5-4,0 ore. Deve essere per-tanto somministrato due volte al giorno,almeno 60 minuti prima dei pasti.

Nel programma di sviluppo clinico è statodimostrato che l’exenatide è efficace neldeterminare una riduzione della HbA1c di0,8-1,2% con ridotto rischio di ipoglicemiae un effetto favorevole sulla riduzione delpeso corporeo. Gli effetti collaterali sonoprevalentemente gastrointestinali.

Liraglutide ha una omologia di sequenzacon il GLP-1 nativo umano del 97% (dif-ferenziandosene solo per due modifichestrutturali) ed un’emivita plasmatica di circa13 ore. E’ pertanto indicata la monosom-ministrazione in qualsiasi momento dellagiornata ed indipendentemente dai pasti.

Nel programma di sviluppo clinico è statodimostrato che la liraglutide svolge un con-trollo multifattoriale della malattia diabetica,con miglioramento del controllo glicemico(HbA1c -1,6%) durevole (fino a 3 anni ditrattamento), riduzione del peso corporeo(da -2,5 fino a -7,7 kg) e della pressionearteriosa (da -2,1 a -6,6 mmHg), migliora-mento della funzionalità beta cellulare eridotto rischio di ipoglicemie. Con liraglu-tide sono stati osservati buoni risultati anchesugli end-points combinati: maggiore per-centuale che ha raggiunto valori di HbA1c< 7,0% (senza eventi ipoglicemici) oppurecontemporaneamente valori di HbA1c <7,0% e di pressione arteriosa sistolica infe-riore a 130 mmHg, senza incremento pon-derale.

In uno studio di 26 settimane, in confrontocon sitagliptin, liraglutide ha mostrato unasignificativa e consistente riduzione del-l’HbA1c accompagnata da riduzione delpeso corporeo. Tali risultati sono stati con-fermati dall’estensione dello studio a 52settimane rilevando anche assenza di eventiipoglicemici. Anche la soddisfazione delpaziente al trattamento con liraglutide, va-lutata mediante un questionario specifico(DSTQ), è risultata superiore.

Gli eventi avversi più frequentemente ri-scontrati con liraglutide sono stati a caricodell’apparato gastrointestinale e caratteriz-zati principalmente da nausea, risultatatransitoria e tendente a scomparire entrole prime 4 settimane di terapia.

raccomandazioni

I farmaci che agiscono sul sistema delle in-cretine rappresentano un’ulteriore opzionenella terapia del diabete tipo 2, con un ap-proccio farmacologico unico nel controllomultifattoriale della malattia.

Le due classi di farmaci in grado di inter-venire su questo sistema, gli inibitori delDPP-4 (somministrati per via orale) e gliagonisti recettoriali del GLP-1 (sommini-strati per via sottocutanea), rappresentanodue entità farmacologiche ben distinte. Tuttiquesti farmaci determinano buon controlloglicemico e significativa riduzione dei livellidi HbA1c con assenza di eventi ipoglice-mici.

Gli inibitori di DPP-4 mirano al potenzia-mento dell’azione fisiologica del GLP-1,mentre gli agonisti recettoriali basano illoro intervento sul raggiungimento di livellifarmacologici in grado di determinare ancheazioni aggiuntive. L’effetto a livello del si-stema nervoso centrale di questi ultimi sem-bra essere responsabile del positivo effettosulla riduzione del peso corporeo. Inoltre,con gli agonisti recettoriali si osserva ancheun effetto favorevole sulla pressione arte-riosa, con potenziale riduzione del rischiocardiovascolare. Gli studi di confronto di-retto, attualmente disponibili sia verso ifarmaci tradizionali (controllo glicemico)

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che verso altri incretino-mimetici (controlloglicemico e controllo del peso corporeo)hanno dimostrato la superiorità della lira-glutide.

Autori:

Prof. maria Angela Sortino Professore Ordinario di Farmacologia Università degli Studi di Catania

Prof. Achille CaputiProfessore Ordinario di Farmacologia Università degli Studi di messina

Fonti consultate o consigliate

1. De Berardis G et al. The burden of hospital-ization related to diabetes mellitus: A popu-lation-based study. Nutr metab CardiovascDis. 2011 Feb 16. [Epub ahead of print]

2. Lovshin JA et al. Incretin-based therapies fortype 2 diabetes mellitus. Nat. rev. Endocrinol.5, 262–269 (2009)

3. madsbad S et al. Glucagon-like peptide re-ceptor agonists and dipeptidyl peptidase-4inhibitors in the treatment of diabetes: a re-view of clinical trials. Current Opinion inClinical Nutrition and metabolic Care11:491–499 (2008)

4. Neumiller JJ et al. Dipeptidyl Peptidase-4 In-hibitors for the Treatment of Type 2 Diabetesmellitus. Pharmacotherapy 30:463–484 (2010)

5. Croom KF et al. Liraglutide. A review of itsUse in Type 2 Diabetes mellitus. Drugs69:1985-2004 (2009).

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Italian Health Policy Brief

Anno 1 Numero 1 - Novembre 2011

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Anno II - Numero Speciale Marzo 2012

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