ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀold.iss.it/binary/publ/publi/0314.1109149434.pdf · Breve storia delle...

ISSN 1123-3117

Rapporti ISTISAN 03/14

ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ

Indagine sull’attività di procreazionemedicalmente assistita in Italia

Angela Spinelli (a), Giulia Scaravelli (a), Vincenzo Vigiliano (a), Stefano Diemoz (a)

e Gruppo di lavoro del Ministero della Salute “Studio delle procedure di congelamento degli ovociti

nella pratica della fecondazione assistita”,

Gruppo di lavoro dell’Istituto Superiore di Sanità“Procreazione Medicalmente Assistita”

(a) Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica

Presidente dell’Istituto Superiore di Sanità e Direttore responsabile: Enrico Garaci

Registro della Stampa - Tribunale di Roma n. 131/88 del 1° marzo 1988

Redazione: Paola De Castro e Sandra Salinetti

La responsabilità dei dati scientifici e tecnici è dei singoli autori.

© 2003 Istituto Superiore di Sanità (Viale Regina Elena, 299 - 00161 Roma)

Istituto Superiore di Sanità Indagine sull’attività di Procreazione Medicalmente Assistita in Italia.

Angela Spinelli, Giulia Scaravelli, Vincenzo Vigiliano, Stefano Diemoz, e Gruppo di lavoro del Ministero della Salute “Studio delle procedure di congelamento degli ovociti nella pratica della fecondazione assistita”, Gruppo di lavoro dell’Istituto Superiore di Sanità “Procreazione Medicalmente Assistita” 2003, 35 p. Rapporti ISTISAN 01/14

Nel 2001 il Ministro della Salute richiese ad un gruppo di lavoro di esperti e di epidemiologi dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) di effettuare un’indagine sui centri italiani di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA), in particolare sull’attività di crioconservazione. Furono contattati i 384 centri presenti nella lista del Ministero della Salute e dell’ISS e 382 (99,5%) risposero al questionario: 54 (14%) avevano momentaneamente sospeso l’attività o erano chiusi; 130 dichiararono di eseguire solo tecniche di PMA di I livello (inseminazione artificiale con seme omologo fresco) e 198 tecniche di II e III livello (FIVET: Fertilization In Vitro Embryo Transfer; ICSI: Intracytoplasmatic Sperm Injection; GIFT: Gamete Intrafallopian Transfer). Di quest’ultimi, 195 centri (98,4%) effettuavano la FIVET, 162 (81,8%) la ICSI e 63 (31,8%) la GIFT. 124 (62,6%) erano centri privati; 62 (31,3%) erano pubblici e 12 (6,1%) privati convenzionati. In totale risultavano 1,4 centri per 100.000 donne 15-49 anni, 29.600 prelievi ovocitari l’anno e un valore medio di gravidanze ecograficamente accertate pari a 23,8%.

Parole chiave: Procreazione medicalmente assistita, Fecondazione in vitro, Trasferimento intratubarico dei gameti, Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo, Embrioni crioconservati, Ovociti crioconservati

Istituto Superiore di Sanità Survey on assisted reproductive activity in Italy.

Angela Spinelli, Giulia Scaravelli, Vincenzo Vigiliano, Stefano Diemoz, and Working Group of the Ministero della Salute “Studio delle procedure di congelamento degli ovociti nella pratica della fecondazione assistita”, Working Group of the Istituto Superiore di Sanità “Procreazione Medicalmente Assistita” 2003, 35 p. Rapporti ISTISAN 01/14 (in Italian)

In 2001, the Italian Minister of Health asked an appointed Working Group of clinicians and some epidemiologists of the Istituto Superiore di Sanità (ISS, the Italian National Institute of Health) to conduct a survey on the activities of Assisted Reproductive Technology (ART) centres, in particular on the cryopreservation techniques used. The 384 centres, registered on list of the Ministry of Health and the ISS, were contacted and 382 responded (99.5%): 54 declared that they had suspended their activity or were definitely closed, 129 performed only artificial inseminations with fresh homologous semen and 198 performed IVF (In Vitro Fertilization), GIFT (Gamete Intrafallopian Transfer) and ICSI (Intracytoplasmatic Sperm Injection) techniques. Of the 198 ART centres, 124 (62.6%) were private clinics, 62 (31.3%) were in public hospitals and 12 (6.1%) were private clinics with a national health service contract. There were: 1.4 centres per 100,000 women aged 15-49 was; 29,600 aspirations per year and on average 23.8% of embryo transfer resulted in pregnancy.

Key words: Assisted reproductive techniques, In vitro fertilization, Gamete intrafallopian transfer, Intracytoplasmic sperm injection, Cryopreserved embryos, Cryopreserved oocytes

I componenti del Gruppo di lavoro del Ministero della Salute “Studio delle procedure di congelamento degli ovociti nella pratica della fecondazione assistita” sono: Carlo Flamigni, Eleonora Cefalù, Mauro Costa, Francesco Fusi, Luca Gianaroli, Eleonora Porcu, Alberto Revelli, Donato Greco. I componenti del Gruppo di lavoro Gruppo di lavoro dell’Istituto Superiore di Sanità “Procreazione Medicalmente Assistita” sono: Donato Greco, Angela Spinelli, Giulia Scaravelli, Silvia Andreozzi, Stefano Diemoz, Marina Pediconi, Ferdinando Timperi.

Si ringraziano tutti i centri di Procreazione Medicalmente Assistita che hanno risposto al nostro questionario per la loro cooperazione e assistenza.

Per informazioni su questo documento scrivere a: [email protected]

Il rapporto è accessibile online dal sito di questo Istituto: www.iss.it/pubblicazioni.


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INDICE

1. Procreazione medicalmente assistita: sviluppo delle tecniche e della normativa ....................................................................... 1

1.1. Breve storia delle tecniche ..................................................................................................... 1 1.2. Leggi e normativa italiana...................................................................................................... 2

2. Articolazione dell’indagine ..................................................................................................... 4

2.1. Metodologia ........................................................................................................................... 4 2.1.1. Fasi dello studio ....................................................................................................... 4

2.2. Analisi dei risultati ................................................................................................................. 5 2.2.1. Localizzazione e tipologia dei centri........................................................................ 5 2.2.2. Tecniche utilizzate ................................................................................................... 9 2.2.3. Attività dei centri ..................................................................................................... 11 2.2.4. Indicatori di efficacia delle tecniche utilizzate......................................................... 17 2.2.5. Attività di crioconservazione degli embrioni ........................................................... 21 2.2.6. Attività di crioconservazione degli ovociti .............................................................. 25

2.3. Discussione ............................................................................................................................ 28

3. Considerazioni conclusive ..................................................................................................... 31

Bibliografia.......................................................................................................................................... 32

Allegato AQuestionario per l’indagine sull’attività di crioconservazione .............................................................. 33


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1. PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA: SVILUPPO DELLE TECNICHE E DELLA NORMATIVA

1.1. Breve storia delle tecniche

I primi tentativi di fertilizzazione in vitro nelle specie animali risalgono agli anni ‘50-’60. Fu il dott. Min Chueh Chang ad arrivare al successo nel 1959 utilizzando spermatozoi e ovociti di coniglio in provetta (1). Tuttavia vi erano ancora enormi problemi perché si riuscissero ad ottenere dei risultati sugli esseri umani. Fu l’alacre lavoro di due professori inglesi, Patrick Steptoe e Robert G. Edwards, che portò al successo queste tecniche alla fine degli anni ’70.

La prima bambina nata da IVF (In Vitro Fertilization) fu Louise Brown, che nacque in Inghilterra il 25 luglio 1978 (2).

Poco dopo durante quegli stessi anni, altri ricercatori in Australia e negli Stati Uniti arrivarono al successo con la nascita di altri “bambini in provetta”. Negli anni successivi l’uso della stimolazione ovarica per migliorare i risultati dell’IVF portarono al prelievo di numerosi ovociti e conseguentemente alla creazione di molti embrioni. Per ridurre i rischi di gravidanze multiple che derivavano dal trasferimento in utero di numerosi embrioni e per evitare lo spreco degli embrioni soprannumerari, iniziò a svilupparsi la metodica del congelamento degli embrioni anche negli esseri umani. Sempre in Inghilterra, e contemporaneamente in Australia negli anni 1983-1984, nacquero i primi bambini ottenuti da embrioni congelati. In Italia la prime nascite con il metodo IVF sono state negli anni 1983-1984.

Da allora in tutti i Paesi europei sono sorti gruppi di studio e di sperimentazione di tali tecniche che hanno portato rapidamente la IVF ad essere considerata non più una procedura sperimentale, ma una cura per l’infertilità di coppia. Le prime tecniche che si svilupparono furono contemporaneamente la GIFT (Gamete Intrafallopian Transfer – trasferimento intratubarico di gameti) e la FIVET (Fertilization In Vitro Embryo Transfer – fertilizzazione inVitro con trasferimento di embrione). La differenza fra le due tecniche è che nella prima i gameti vengono inseriti a livello tubarico dove procedono all’incontro ed alla inseminazione inloco, mentre nella seconda tecnica l’inseminazione è già avvenuta in provetta e si trasferisce l’embrione direttamente nella cavità uterina. Nel corso degli anni tutti i ricercatori si sono concentrati sul miglioramento delle metodiche per poter ottenere sempre maggiori percentuali di successo e quindi di gravidanze e di bambini sani, ma anche per poter estendere l’applicazione di tutte queste tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) ad un maggior numero di casi di infertilità.

Grandi progressi si sono ottenuti nel campo della infertilità maschile. Con la messa a punto della ICSI (Intracytoplasmatic Sperm Injection – iniezione intracitoplasmatica di un singolo spermatozoo) tutte le coppie con un problema di infertilità da fattore maschile, che non potevano usufruire della IVF, hanno potuto farlo. Con la ICSI, infatti, basta un solo spermatozoo mobile, o almeno vitale, perché sia possibile iniettarlo nell’ovocita maturo in metafase. Questa innovazione, assieme all’affinarsi di altre metodiche di prelievo chirurgico degli spermatozoi (MESA, Microepididymal Sperm Aspiration – aspirazione microchirurgica di sperma dall’epididimo, e TESE, Testicular Sperm Extraction – Prelievo di spermatozoi a livello testicolare previa aspirazione percutanea), hanno permesso la risoluzione di molti dei problemi di infertilità per fattore maschile.

Verso la fine degli anni ’80 si sono avuti i primi casi di congelamento degli ovociti umani. Nel 1987 Chen riportò il successo del congelamento di un ovocita, ma, fino al 1997, pochissime


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sono state le segnalazioni di bambini nati utilizzando ovociti crioconservati (3). Nonostante le tecniche di crioconservazione degli ovociti umani fossero già state applicate con successo in altre specie, le percentuali di sopravvivenza post scongelamento e quelle di fertilizzazione sono rimaste a lungo molto basse. Inoltre, l’esposizione della cellula uovo agli agenti crioconservanti e la variazione di temperatura alla quale viene sottoposta possono avere effetti deleteri sulla sua struttura cellulare.

Di recente, soprattutto in Italia, sono ripresi gli studi sulla crioconservazione di ovociti e si sono ottenuti dei risultati migliori grazie a nuove metodiche di congelamento e scongelamento (4).

1.2. Leggi e normativa italiana

Durante questi ultimi anni in Italia si sono susseguite numerose iniziative e proposte di regolamentazione e/o di legge sulla procreazione medicalmente assistita e vari Ministri hanno creato apposite commissioni o gruppi di studio per approfondire i temi specifici legati all’infertilità ed alla sua cura.

In particolare è degna di menzione la circolare n. 55/1985 dell’allora Ministro della Sanità, On. Degan, dal titolo “Limiti e condizioni di legittimità dei servizi per l’inseminazione artificiale nell’ambito del servizio sanitario nazionale”, che venne emanata dopo la creazione nel 1984 di un gruppo di studio ad hoc. In questa circolare per la prima volta sono stati inseriti dei requisiti per l’accesso a prestazioni sanitarie in questo settore in base allo stato civile; si legge infatti che “per la tutela del nascituro deve ritenersi riconosciuto ai coniugi non separati il diritto a chiedere consensualmente il superamento dell’infertilità mediante determinate metodiche di inseminazione artificiale”. Si specifica inoltre che “le esigenze giuridiche di tutela della vita comportano poi che venga esclusa la fecondazione di ovociti in numero eccedente quello destinato all’impianto immediato in utero, né sia ammessa la conservazione di embrioni a scopo di utilizzazione industriale od anche di mera ricerca o di impianto differito” ed inoltre si vieta l’utilizzo di gameti di donatori asserendo che “solo le tecniche che utilizzano i gameti della coppia consentono di realizzare il desiderio genitoriale della medesima”.

Un altro evento importante dal punto di vista legislativo per la PMA è stato l’emanazione di un’ordinanza il 5 marzo 1997 da parte del Ministro della Sanità, On. Bindi, che esprimeva il “divieto di commercializzazione e di pubblicità di gameti ed embrioni umani”. In un articolo di questa ordinanza si faceva obbligo a tutti i centri pubblici e privati, in cui si praticavano tecniche di PMA, di comunicare al Ministero della Sanità, all’Istituto Superiore di Sanità (ISS) ed al competente Assessorato Regionale, la denominazione del centro o istituto, il relativo indirizzo, i recapiti telefonici e telefax, nonché le generalità del responsabile del centro e del responsabile del trattamento e il tipo di attività espletata.

Questa ordinanza è stato il primo passo per censire i centri presenti in Italia e poter cominciare a tessere una rete che potesse portare in futuro ad una raccolta nazionale di dati.

Successivamente, infatti, presso il Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica dell’ISS venne istituito il Registro Nazionale Italiano di Procreazione Medico Assistita (RNIPMA) su base volontaria, al quale i centri aderenti mandavano ciclicamente una serie di dati.

Questa attività andò avanti fino al 1998-1999, quando venne sospesa in attesa di una legislazione in materia che rendesse obbligatorio l’invio di dati, legislazione che sembrava essere imminente.

Infatti, nel 1999, passò alla Camera un testo di legge dell’On. Bolognesi, che sembrava dovesse venire approvato anche al Senato. Non fu così, e dopo numerose altre proposte di legge che si sono susseguite negli ultimi due anni con ritmi molto serrati, un’altra proposta di legge a


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testo unificato presentata da diversi gruppi parlamentari è stata approvata alla Camera nel giugno 2001. Al momento della stesura del presente rapporto, tale proposta di Legge (n. 1514), è in attesa di essere discussa al Senato. La proposta vieta l’utilizzo di tecniche di fecondazione eterologa e la creazione di un numero di embrioni superiore a quello destinato ad un unico impianto, sancisce che il numero di embrioni da impiantare non possa mai superare tre ed inserisce il criterio dell’adottabilità degli embrioni per quelli che al momento dell’entrata in vigore della legge fossero crioconservati e non potessero venire utilizzati al momento dalla coppia di genitori.


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2. ARTICOLAZIONE DELL’INDAGINE

Il 10 gennaio 2001 il Ministro della Sanità, On. Veronesi istituì con decreto ministeriale un Gruppo di lavoro allo scopo di effettuare una ricognizione dello stato della pratica della fecondazione assistita in Italia e di rilevare dei dati relativi agli embrioni crioconservati presso i centri di PMA e alla diffusione del congelamento degli ovociti. In particolare si decise di condurre una rapida indagine coordinata da un gruppo di epidemiologi del Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica dell’ISS.

In questo rapporto sono presentati i risultati dell’indagine.

2.1. Metodologia

Per raccogliere le informazioni sulla diffusione delle tecniche di PMA, il Gruppo di lavoro ministeriale elaborò, in collaborazione con ricercatori dell’ISS, un questionario (Allegato A) che conteneva nella prima parte domande sull’attività generale dei centri (tecniche utilizzate al febbraio 2001 e loro anno di inizio di utilizzo, numero medio di prelievi effettuati ogni anno, numero massimo di embrioni trasferiti per ciclo, esistenza di un follow-up ad un anno dei nati) e sugli esiti (percentuale di gravidanze accertate per ogni trasferimento con qualsiasi tecnica, percentuale di gravidanze bigemine e plurime su queste gravidanze e percentuale di malformati sul totale dei nati). La seconda e terza parte del questionario contenevano domande più specifiche sull’attività di crioconservazione degli embrioni e degli ovociti.

Il questionario, insieme ad una lettera del Ministro della Sanità che spiegava gli scopi dell’iniziativa, fu inviato a tutti i centri che risultavano nella lista, presente presso l’ISS, delle strutture che svolgevano attività di procreazione medicalmente assistita in Italia. Questa lista fu creata in seguito all’ordinanza del Ministro della Sanità, On. Bindi, del 1997, citato nell’introduzione ed è stata aggiornata fino al giugno 2000.

2.1.1. Fasi dello studio

Le fasi dello studio, svoltosi nel corso del 2001, sono state così articolate:

¶ 26 gennaio – 30 gennaio

preparazione del questionario e della lettera per i centri;

¶ 31 gennaio – 5 febbraio

invio di 284 fax ai centri di cui si disponeva dell’informazione;

¶ 1 febbraio

invio di lettere ai 100 centri senza fax;

¶ 5 febbraio

invio di 77 lettere ai centri per i quali l’invio del fax non era riuscito (invio provato 2 volte);

¶ 7 febbraio – 21 febbraio

- prima immissione dei dati raccolti - telefonate di richiamo ai centri che non avevano risposto ai fax;


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¶ 9 febbraio – 21 febbraio telefonate di richiamo ai centri che non avevano risposto alle lettere;

¶ 14 – 15 febbraio

analisi preliminare dei dati;

¶ 15 febbraio

stesura della relazione dei risultati preliminari;


analisi finale dei dati dei 275 centri che avevano risposto;


stesura del rapporto con i risultati finali dell’indagine;

¶ 6 marzo

presentazione dei risultati dell’indagine al Ministro della Sanità, On. Veronesi;

¶ 5 aprile

conferenza stampa del Ministro della Sanità, On. Veronesi, presso il Ministero della Sanità.

Successivamente si è cercato di contattare ancora una volta i centri che non avevano risposto. Al marzo 2002, come riportato nei risultati, sono stati raggiunti tutti i centri nella lista dell’ISS, tranne 2.

Sono state inoltre controllate alcune informazioni che risultavano incongruenti fra loro e ai centri che non facevano solamente inseminazione artificiale e/o terapie per infertilità, cioè i centri che effettuano tecniche di II e III livello (FIVET, ICSI, GIFT), è stato chiesto se erano strutture pubbliche, private o convenzionate. Tale informazione è stata aggiunta alla banca dati.

L’ISS ha fatto alcuni controlli di qualità delle informazioni raccolte e, sulla base di ciò, i dati sono stati nuovamente analizzati utilizzando il software Epi-Info. Sono state calcolate tabelle di frequenza e tabelle di contingenza.

2.2. Analisi dei risultati

2.2.1. Localizzazione e tipologia dei centri

Nella Tabella 1 è riportata la distribuzione per regione geografica dei 384 centri censiti. Due di essi, uno situato in Veneto e l’altro in Campania, sono risultati irrintracciabili.

Pertanto la nostra indagine è stata condotta su 382 centri (tasso di rispondenza pari a 99,5%), di cui 193, vale a dire circa il 50%, localizzati in Lombardia, Lazio, Campania e Piemonte. Se a questi centri si aggiungono quelli individuati in Veneto, Puglia e Sicilia, si arriva molto vicino al 75% del totale dei centri (73,8%). Va però posto l’accento sul fatto che queste regioni sono anche quelle con popolazione generale più numerosa. I centri attivi al momento dell’indagine (febbraio 2001) erano 328, poiché 54 centri risultavano chiusi o con attività sospesa.

Nella Tabella 2 è, invece, rappresentato il livello dei centri attivi. Con centri di primo livello si definiscono centri che svolgevano esclusivamente terapie per l’infertilità e/o inseminazione con seme omologo fresco.


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Tabella 1. Centri di PMA per regione

Regione Centri censiti Centri rispondenti

Centri chiusi o attività sospesa

Centri attivi

n. %* n. n. n.

Piemonte 33 8,6 33 5 28 Valle d’Aosta 1 0,3 1 1 0 Lombardia 65 16,9 65 6 59 Trentino-Alto Adige 7 1,8 7 0 7 Veneto 30 7,8 29 6 23 Friuli-Venezia Giulia 4 1,0 4 0 4 Liguria 6 1,6 6 2 4 Emilia Romagna 22 5,7 22 5 17 Toscana 19 4,9 19 1 18 Umbria 2 0,5 2 1 1 Marche 6 1,6 6 1 5 Lazio 56 14,6 56 7 49 Abruzzo 7 1,8 7 0 7 Molise 1 0,3 1 0 1 Campania 40 10,4 39 8 31 Puglia 30 7,8 30 6 24 Basilicata 2 0,5 2 0 2 Calabria 11 2,9 11 1 10 Sicilia 30 7,8 30 3 27 Sardegna 12 3,1 12 1 11

Totale 384 100 382 54 328

* Percentuale calcolata sul totale dei centri censiti

Tabella 2. Distribuzione dei centri attivi secondo il livello per regione

Regione Centri I livello Centri II e III livello Totale centri attivi

n. %* n. %* n.

Piemonte 20 71,4 8 28,6 28 Valle d’Aosta 0 0,0 0 0,0 0 Lombardia 35 59,3 24 40,7 59 Trentino-Alto Adige 2 28,6 5 71,4 7 Veneto 8 34,8 15 65,2 23 Friuli-Venezia Giulia 0 0,0 4 100,0 4 Liguria 2 50,0 2 50,0 4 Emilia Romagna 7 41,2 10 58,8 17 Toscana 6 33,3 12 66,7 18 Umbria 0 0,0 1 100,0 1 Marche 1 20,0 4 80,0 5 Lazio 26 53,1 23 46,9 49 Abruzzo 3 42,9 4 57,1 7 Molise 0 0,0 1 100,0 1 Campania 5 16,1 26 83,9 31 Puglia 3 12,5 21 87,5 24 Basilicata 0 0,0 2 100,0 2 Calabria 4 40,0 6 60,0 10 Sicilia 5 18,5 22 81,5 27 Sardegna 3 27,3 8 72,7 11

Totale 130 39,6 198 60,4 328

* Percentuale calcolata sui centri attivi in ciascuna regione


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I centri su cui è stata concentrata la nostra indagine, però, sono stati quelli di secondo e terzo livello, ovvero i centri che realmente svolgevano attività di PMA. Circa il 60% dei centri attivi svolgeva attività di II e III livello. La Campania, con 26 centri, la Lombardia con 24, il Lazio con 23, la Sicilia con 22 e la Puglia con 21, sono risultate le regioni con una presenza più elevata di centri di procreazione medicalmente assistita, al momento dell’indagine.

Nella Figura 1 è visualizzata la distribuzione dei centri attivi di secondo e terzo livello sul territorio nazionale.

Figura 1. Distribuzione regionale dei centri attivi di II e III livello

Nella Figura 2 è invece riportata la distribuzione nel nostro Paese del numero dei centri attivi di II e III livello rapportato al numero di donne in età feconda residenti in ciascuna regione. Questa distribuzione fornisce un quadro più idoneo della situazione, in quanto tiene conto delle differenti dimensioni dei potenziali bacini di utenza nelle varie regioni. In Italia, al momento dell’indagine, esistevano 1,4 centri di procreazione medicalmente assistita ogni 100.000 donne in età feconda. Osservando il dato relativo alla presenza di centri all’interno delle regioni i rapporti tra esse mutano. Ad esempio, il Trentino-Alto Adige presentava il dato più elevato, con


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1,3

1,72,0

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1,9

2,2 centri ogni centomila donne in età feconda, seguito dalla Puglia con 2, la Sardegna con 1,9, il Lazio con 1,8 e la Sicilia con 1,7.

Il fatto che regioni come il Molise, disponevano di un solo centro di PMA, si spiega, quindi, anche con la scarsità di popolazione, soprattutto in confronto ad altre regioni. Proprio il Molise, infatti, presenta un dato pari a 1,3 centri di PMA ogni centomila donne in età feconda; dato pressoché in linea con quello nazionale.

Figura 2. Distribuzione dei centri di II e III livello per regione per 100000 donne in età feconda (15-49 anni)

In Tabella 3 viene presa in considerazione la distribuzione per regione, dei 198 centri di secondo e terzo livello, divisi secondo il tipo di servizio. I centri privati rappresentano il 62,6% dell’intero panorama, se a questi si aggiungono i centri privati convenzionati, si arriva molto vicino alla quota del 70%. Dall’esame della tabella è abbastanza evidente come, in quasi tutte le regioni, ci sia una grossa prevalenza dei centri privati rispetto ai centri pubblici.


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Tabella 3. Centri di PMA di II e III livello per regione e servizio

Regione Centri attivi di II e III livello

pubblici privati convenzionati totale

n. %* n. %* n. %* n. %**

Piemonte 2 25,0 6 75,0 0 0,0 8 4,0 Valle d’Aosta 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 Lombardia 11 45,8 10 41,7 3 12,5 24 12,1 Trentino- Alto Adige 4 80,0 1 20,0 0 0,0 5 2,5 Veneto 8 53,3 7 46,7 0 0,0 15 7,6 Friuli-Venezia Giulia 3 75,0 0 0,0 1 25,0 4 2,0 Liguria 1 50,0 1 50,0 0 0,0 2 1,0 Emilia Romagna 5 50,0 5 50,0 0 0,0 10 5,1 Toscana 3 25,0 9 75,0 0 0,0 12 6,1 Umbria 1 100,0 0 0,0 0 0,0 1 0,5 Marche 1 25,0 3 75,0 0 0,0 4 2,0 Lazio 3 13,0 20 87,0 0 0,0 23 11,6 Abruzzo 2 50,0 2 50,0 0 0,0 4 2,0 Molise 0 0,0 1 100,0 0 0,0 1 0,5 Campania 2 7,7 20 76,9 4 15,4 26 13,1 Puglia 6 28,6 12 57,1 3 14,3 21 10,6 Basilicata 1 50,0 1 50,0 0 0,0 2 1,0 Calabria 0 0,0 6 100,0 0 0,0 6 3,0 Sicilia 6 27,3 15 68,2 1 4,5 22 11,1 Sardegna 3 37,5 5 62,5 0 0,0 8 4,0 Totale 62 31,3 124 62,6 12 6,1 198 100,0

* Percentuale calcolata sul totale dei centri attivi di II e III livello per regione ** Percentuale calcolata sul totale dei centri di II e III livello

2.2.2. Tecniche utilizzate

Le principali tecniche di PMA utilizzate sono risultate, la GIFT, la FIVET e la ICSI. Fermo restando che l’utilizzo di una tecnica non esclude l’utilizzo delle altre, diciamo che quasi tutti i centri di II e III livello, ad esclusione di tre, utilizzavano la tecnica FIVET. L’81,8% adoperava la tecnica ICSI, mentre soltanto 63 centri, vale a dire il 31,8%, utilizzava la tecnica GIFT.

Nella Tabella 4 vediamo in dettaglio la distribuzione secondo le regioni geografiche. Può essere importante notare come più della metà dei centri della Campania adottavano la tecnica GIFT, cosa che, peraltro, avveniva anche in Liguria ed Emilia Romagna.

Solo un numero limitato di centri, al momento dell’indagine, ha dichiarato di praticare tecniche di crioconservazione (Tabella 5). Praticavano il congelamento di ovociti 27 centri (13,6%). Il congelamento di embrioni era invece praticato da 74 centri, che rappresentano il 37,4% del totale. Poco più della metà dei centri praticava la conservazione del liquido seminale (52%), attività sicuramente più semplice e consolidata nel tempo rispetto a quelle in precedenza menzionate.


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Tabella 4. Distribuzione per regioni delle tecniche utilizzate nei centri di II e III livello

GIFT FIVET ICSI Regione

n. %* n. %* n. %*

Centri attivi di II e III livello

n.

Piemonte 0 0,0 8 100,0 6 75,0 8 Valle d’Aosta 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 Lombardia 10 41,7 23 95,8 18 75,0 24 Trentino- Alto Adige 1 20,0 5 100,0 4 80,0 5 Veneto 2 13,3 15 100,0 13 86,7 15 Friuli-Venezia Giulia 0 0,0 4 100,0 3 75,0 4 Liguria 1 50,0 2 100,0 2 100,0 2 Emilia Romagna 6 60,0 10 100,0 10 100,0 10 Toscana 2 16,7 12 100,0 11 91,7 12 Umbria 0 0,0 1 100,0 1 100,0 1 Marche 1 25,0 4 100,0 2 50,0 4 Lazio 8 34,8 22 95,7 17 73,9 23 Abruzzo 1 25,0 4 100,0 4 100,0 4 Molise 0 0,0 1 100,0 1 100,0 1 Campania 14 53,8 26 100,0 21 80,8 26 Puglia 5 23,8 21 100,0 18 85,7 21 Basilicata 0 0,0 2 100,0 1 50,0 2 Calabria 1 16,7 6 100,0 5 83,3 6 Sicilia 10 45,5 21 95,5 19 86,4 22 Sardegna 1 12,5 8 100,0 6 75,0 8 Totale 63 31,8 195 98,5 162 81,8 198

Tabella 5. Distribuzione dei centri di II e III livello in cui viene praticato il congelamento per regione

Congelamento Regione

liquido seminale ovociti embrioni

n. %* n. %* n. %*


n.


* Le percentuali sono calcolate sul totale dei centri attivi di II e III livello di ciascuna regione; la loro somma può risultare superiore al 100%, in quanto ciascuno dei centri può aver dichiarato di utilizzare più tecniche


11

I centri attivi di secondo e terzo livello, possono essere esaminati anche in base alla pratica di altre procedure quali, la biopsia embrionale, la donazione di ovociti e le tecniche di prelievo chirurgico di sperma MESA/TESE. Queste ultime sono state utilizzate nel 58,6% dei centri. La biopsia embrionale veniva, invece, praticata in soli 23 centri, mentre in 49 centri veniva praticata la donazione di ovociti.

Tabella 6. Distribuzione dei centri di II e III livello per altre tecniche utilizzate e per regione

Altre procedure Regione

biopsia embrionale donazione ovociti MESA/TESE

n. %* n. %* n. %*


n.


* Le percentuali sono calcolate sul totale dei centri attivi di II e III livello di ciascuna regione; la loro somma può risultare superiore al 100%, in quanto ciascuno dei centri può aver dichiarato di utilizzare più tecniche

2.2.3. Attività dei centri

Nelle Tabelle 7-9 sono riportate le distribuzioni dei centri per anni di attività, anni di utilizzo delle tecniche di PMA e anni di impiego delle tecniche di crioconservazione.

Tabella 7. Distribuzione dei centri di II e III livello per numero di anni di attività

Anni di attività N. % % cumulata

Meno di 1 3 1,5 1,5 1-5 93 47,0 48,5 6-10 47 23,7 72,2 11-15 32 16,2 88,4 16-27 23 11,6 100,0 Totale 198 100,0 --


12

anno di attività

n. ce

ntr

i a

ttiv

i

0

50

100

150

200

1975

1976

1978

1981

1982

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

Tabella 8. Distribuzione dei centri di II e III livello per numero di anni di utilizzo delle varie tecniche

Anni di attività Tecniche

GIFT FIVET ICSI

n. % n. % n. %

Meno di 1 1 1,6 3 1,5 7 4,3 1-5 20 31,7 99 50,8 108 66,7 6-10 12 19,0 53 27,2 45 27,8 11-15 23 36,5 24 12,3 2 1,2 >15 7 11,1 16 8,2 0 0,0 Totale 63 100,0 195 100,0 162 100,0

Tabella 9. Distribuzione dei centri di II e III livello per numero di anni di utilizzo delle varie tecniche di crioconservazione

Anni di attività Congelamento

liquido seminale embrioni ovociti

n. % n. % n. %

Meno di 1 4 4,2 4 5,4 5 18,5 1-5 44 46,3 46 62,2 20 74,1 6-10 13 13,7 16 21,6 2 7,4 11-15 20 21,1 7 9,5 0 0,0 >15 14 14,7 1 1,4 0 0,0 Totale 95 100,0 74 100,0 27 100,0

Dall’esame dei dati si nota come negli ultimi 10 anni ci sia stato un forte incremento dell’attività di procreazione medicalmente assistita. Infatti, più del 70% dei centri ha iniziato l’attività non prima del 1991 e solo l’11,6% dei centri è risultato aperto da più di 15 anni. Questo andamento è confermato dalla Figura 3, in cui è riportato il numero di centri attivi in ogni anno dal 1975 (anno di apertura del primo centro).

Figura 3. Numero di centri attivi per anno (1975-2001)


13

Gli anni di utilizzo di ciascuna delle tecniche di PMA ricalcano la sequenza temporale dell’introduzione di tali tecniche. Infatti una buona parte dei centri ha dichiarato di utilizzare la tecnica GIFT, la prima delle tre ad essere stata introdotta, da più di dieci anni. Mentre è evidente come la tecnica ICSI, introdotta successivamente, è utilizzata a partire dall’ultimo decennio.

Nella pratica di crioconservazione si nota come il congelamento del liquido seminale sia la tecnica maggiormente consolidata nel tempo; a differenza del congelamento degli ovociti, che ha trovato un’applicazione più ampia soltanto negli ultimi cinque anni.

Il numero medio di prelievo di ovociti per anno, in un certo senso, fornisce una misura della dimensione dell’attività dei centri. In totale i 184 che hanno risposto alla domanda, hanno riferito di aver effettuato 29.600 prelievi nell’ultimo anno. Il centro con attività più intensa ha dichiarato di prelevare mediamente ogni anno un numero di ovociti pari a 870. La distribuzione dei centri, secondo tale caratteristica, presenta una frequenza leggermente maggiore nei centri che potremmo definire di dimensione medio-piccola, vale a dire quelli che dichiarano di prelevare un numero di ovociti compresi nelle classi 50-99 e 100-199. Quindici centri svolgevano un’attività particolarmente intensa, poiché prelevavano mediamente 500 o più ovociti ogni anno. È importante notare che 14 centri non hanno fornito questo tipo d’informazione (Tabella 10).

Tabella 10. Distribuzione dei centri di II e III livello per numero medio di prelievi di ovociti/anno

Ovociti/anno N. % % Cumulata

0-49 38 20,7 20,7 50-99 49 26,6 47,3 100-199 49 26,6 73,9 200-499 33 17,9 91,8 >499 15 8,2 100,0

totale 184 100,0 --

Valore minimo: 7 Valore massimo: 870 Valore medio: 161

Separando i centri per area geografica, notiamo come, mentre il nord mostra una tendenza normale della distribuzione, con una frequenza maggiore nelle classi centrali, il sud sembra avere centri prevalentemente medio-piccoli. Le regioni del centro Italia mostrano, invece, frequenze più elevate di centri di PMA con dimensione medio-piccola o medio-grande (Tabella 11 e Figura 4).

Tabella 11. Distribuzione dei centri di II e III livello per numero medio di prelievi di ovociti/anno e per area geografica

Ovociti/anno Area geografica

Nord Centro Sud

n. % n. % n. %

0-49 11 18,0 8 22,2 19 21,8 50-99 11 18,0 13 36,1 25 28,7 100-199 18 29,5 6 16,7 25 28,7 200-499 15 24,6 8 22,2 10 11,5 >499 6 9,8 1 2,8 8 9,2

Totale 61 100,0 36 100,0 87 100,0


14

Figura 4. Distribuzione percentuale dei centri per numero medio di prelievi di ovociti/anno, secondo l’area geografica

È interessante osservare le dimensioni dei centri dividendoli secondo il tipo di servizio offerto. I centri privati risultavano spesso di dimensioni medio-piccole o molto grandi, mentre i centri pubblici hanno un’attività prevalentemente di intensità media (Tabella 12 e Figura 5).

Tabella 12. Distribuzione dei centri di II e III livello per tipologia di servizio e per numero medio di prelievi di ovociti/anno

Ovociti/anno Tipologia di servizio

pubblici privati convenzionati

n. % n. % n. %

0-49 9 15,3 26 23,0 3 25,0 50-99 14 23,7 35 31,0 0 0,0 100-199 21 35,6 25 22,1 3 25,0 200-499 12 20,3 17 15,0 4 33,3 >499 3 5,1 10 8,8 2 16,7

Totale 59 100,0 113 100,0 12 100,0

Italia

Nord Centro Sud

0-49

50-99

100-199

200-499

> 499

N. medio di ovociti/anno


15

Figura 5. Distribuzione percentuale dei centri per numero medio di prelievi di ovociti/anno, secondo la tipologia di servizio

Nella Tabella 13 è rappresentata la dimensione dei centri, in relazione agli anni d’attività. La tendenza che appare è che i centri, consolidando negli anni la propria attività, mostravano un incremento anche dal punto di vista dell’intensità delle applicazioni. Ad esempio, dalla Tabella 13, si osserva che i centri con numero medio di prelievi di ovociti compreso tra 0 e 49 sono attivi in quasi l’80% dei casi da cinque anni o meno. Mentre centri di dimensioni molto più grandi, come quelli che prelevano 500 o più ovociti di media l’anno, nel 33,3% dei casi, svolgevano attività da più di 15 anni.

Tabella 13. Distribuzione dei centri di II e III livello per numero di anni di attività e numero di ovociti prelevati in un anno

Anni di attività Numero medio di prelievi di ovociti/annuo

0-49 50-99 100-199 200-499 Ó500

n. % n. % n. % n. % n. %

1-5 30 78,9 25 51,0 19 38,8 9 27,3 5 33,3 6-10 6 15,8 12 24,5 17 34,7 9 27,3 2 13,3 11-15 1 2,6 10 20,4 9 18,4 6 18,2 3 20,0 >15 1 2,6 2 4,1 4 8,2 9 27,3 5 33,3

Totale 38 100,0 49 100,0 49 100,0 33 100,0 15 100,0

Totale

Pubblici Privati

0-49

50-99

100-199

200-499

> 499

N. medio di ovociti/anno


16

La prassi comune indica tre embrioni come numero ottimale da trasferire per ciclo. Tuttavia molti centri in Italia, nel 2001, agivano in maniera diversa. Soltanto il 50% circa dei centri si imponeva come limite il trasferimento di due o tre embrioni per ciclo. Il 39% dichiarava di trasferirne quattro e il 10% circa imponeva come tetto massimo il trasferimento di cinque o più embrioni per ciclo (Tabella 14).

Tabella 14. Distribuzione dei centri di II e III livello per numero massimo di embrioni trasferiti per ciclo

Embrioni max trasferiti per ciclo N. %

2 6 3,3 3 86 47,3 4 71 39,0 5 15 8,2 >5 4 2,2

Totale 182 100,0

La lettura del dato, stratificando i centri per area geografica, non mostra grosse differenze, così come avviene per il tipo di servizio, con una leggera tendenza ad un numero massimo di embrioni trasferiti per ciclo inferiore nei centri privati (Tabelle 15 e 16, Figure 6 e 7).

Tabella 15. Distribuzione dei centri di II e III livello per numero massimo di embrioni trasferiti per ciclo e per area geografica

Area geografica

Nord Centro Sud

Embrioni max trasferiti per ciclo

n. % n. % n. %

2 4 6,6 2 5,4 0 0,0 3 25 41,0 17 45,9 44 52,4 4 23 37,7 16 43,2 32 38,1 5 6 9,8 2 5,4 7 8,3 >5 3 4,9 0 0,0 1 1,2

Totale 61 100,0 37 100,0 84 100,0

Tabella 16. Distribuzione dei centri di II e III livello per numero massimo di embrioni trasferiti per ciclo e per servizio

Tipologia di servizio

pubblici privati convenzionati


n. % n. % n. %

2 1 1,8 4 3,5 1 8,3 3 25 44,6 59 51,8 2 16,7 4 22 39,3 40 35,1 9 75,0 5 5 8,9 10 8,8 0 0,0 >5 3 5,4 1 0,9 0 0,0

Totale 56 100,0 114 100,0 12 100,0


17

Figura 6. Distribuzione percentuale dei centri per n. di embrioni max trasferiti e per area geografica

Figura 7. Distribuzione percentuale dei centri per n. di embrioni max trasferiti e per tipo di servizio

2.2.4. Indicatori di efficacia delle tecniche utilizzate

Come indicatori di efficacia di queste tecniche analizzeremo le informazioni fornite dai centri sulle percentuali di gravidanze iniziate ed accertate attraverso un ecografia pelvica, le percentuali di gravidanze gemellari e di quelle trigemine o più (qui definite plurime).

Più della metà dei centri di secondo e terzo livello ha dichiarato di ottenere, per ogni trasferimento, una percentuale di gravidanze ecograficamente accertate, compresa tra il 20 e il 29% (Tabella 17).

0,0

20,0

40,0

60,0

2 3 4 5 >5

Totale

Nord

Centro

Sud

0,0

20,0

40,0

60,0

80,0

2 3 4 5 >5

Totale

Pubblici

Privati

Convenzionati


18

Tabella 17. Distribuzione dei centri di II e III livello per percentuale di gravidanze ecograficamente accertate

Gravidanze ecograficamente accertate (%)

N. %

0 0 0,0 1-9 7 3,8 10-19 34 18,6 20-29 104 56,8 >29 38 20,8 Totale 183 100,0

Valore medio: 23,8%

Il 20,8% dei centri ha dichiarato, invece, di ottenere più del 30% di successi. Il valore medio è risultato essere 23,8% e la mediana 23%.

Lo studio delle percentuali di gravidanze gemellari e plurime, sul totale delle gravidanze ecograficamente accertate, mostra dei risultati interessanti (Tabelle 18 e 19).

Tabella 18. Distribuzione dei centri di II e III livello per % di bigemine sul totale di gravidanze ecograficamente accertate

Gravidanze bigemine (%) N. %

0-0,9 24 13,4 1-4,9 16 8,9 5-9,9 32 17,9 10-19,9 54 30,2 >19,9 53 29,6 Totale 179 100,0

Valore medio: 13,5%

Tabella 19. Distribuzione dei centri di II e III livello per % di gravidanze plurime sul totale di gravidanze ecograficamente accertate

Gravidanze plurime (%) N. %

0-0,9 73 41,7 1-1,9 20 11,4 2-2,9 19 10,9 3,0 12 6,9 >3,0 51 29,1 Totale 175 100,0

Valore medio: 2,9%

Innanzitutto, quasi il 60% dei centri ha dichiarato di ottenere gravidanze bigemine in più del 10% dei casi. In particolare, il 29,6% addirittura dal 20% in su delle gravidanze ecograficamente accertate. In 51 centri è risultato una percentuale superiore al 3,0% dei casi di gravidanze multiple, ciò corrisponde al 29,1% del totale. Osservando i valori medi di queste due variabili possiamo affermare che i centri intervistati hanno dichiarato di ottenere, per ogni cento gravidanze ecograficamente accertate, 13,5 gravidanze bigemine e 2,9 gravidanze plurime.

Dall’esame della Tabella 20 è possibile dedurre se vi era, al momento dell’indagine, una differenziazione, in termini di successi, tra aree geografiche.


19

Tabella 20. Distribuzione dei centri di II e III livello per percentuale di gravidanze ecograficamente accertate e per area geografica

Area geografica

Nord Centro Sud


n. % n. % n. %

<10 2 3,2 2 5,4 3 3,6 10-19 17 27,4 3 8,1 14 16,7 20-29 33 53,2 22 59,5 49 58,3 >29 10 16,1 10 27,0 18 21,4 Totale 62 100,0 37 100,0 84 100,0

La tendenza è che al centro le percentuali di successo dichiarate sembrano essere maggiori. Nel Sud Italia, queste si allineano al totale (la distribuzione esposta in Tabella 17), mentre al nord le probabilità di successo sembrano essere leggermente inferiori.

Molto interessante è la distribuzione dei centri per successi secondo le dimensioni dei centri stessi, riportata in Tabella 21.

Tabella 21. Distribuzione dei centri di II e III livello per percentuale di gravidanze ecograficamenteaccertate e per numero medio di prelievi di ovociti annuo

Numero medio di prelievi di ovociti per anno

<100 100-199 200-499 Ó500


n. % n. % n. % n. %

<10 7 8,5 0 0,0 0 0,0 0 0,0 10-19 22 26,8 9 19,1 2 6,1 1 6,7 20-29 38 46,3 30 63,8 25 75,8 9 60,0 >29 15 18,3 8 17,0 6 18,2 5 33,3 Totale 82 100,0 47 100,0 33 100,0 15 100,0

Appare evidente che, prendendo in considerazione centri che svolgevano una attività maggiore, le percentuali di successo aumentano decisamente. Basta dire che tra i centri più grandi (>500 prelievi/anno) il 93,3% dichiarava di aver ottenuto il 20% o più di successi, rispetto al 64,6% dei centri piccoli.

Le percentuali di successo dei centri possono essere anche osservate in relazione agli anni di attività dei centri stessi.

Dalla Tabella 22 appare che, tendenzialmente, i centri che svolgono attività da più anni raggiungono più spesso livelli percentuali di successo che si attestano tra il 10 e il 20 per cento. Livelli di successo inferiore al 10 per cento li troviamo in centri che avevano avviato la loro attività da meno di dieci anni. Invece, per classi di livelli di successi più alti, gli anni d’attività non sembrano influire.

Si prenderanno ora in considerazione altri due aspetti. In primo luogo l’aumento del rischio, se esiste, del verificarsi di gravidanze bigemine o plurime, all’aumentare del numero di embrioni trasferiti per ogni ciclo. In secondo luogo il rischio di malformazioni alla nascita, sul totale delle gravidanze portate a termine.


20

Tabella 22. Distribuzione dei centri di II e III livello per percentuale di gravidanze ecograficamenteaccertate e per anni di attività

Anni di attività

1-5 6-10 11-15 >15


n. % n. % n. % n. %

<10 19 22,4 11 25,0 2 6,5 2 8,7 10-19 36 42,4 29 65,9 23 74,2 16 69,6 20-29 7 8,2 0 0,0 0 0,0 0 0,0 >29 23 27,1 4 9,1 6 19,4 5 21,7 Totale 85 100,0 44 100,0 31 100,0 23 100,0

Dalla Tabella 23 si nota che, effettivamente, passando dal trasferimento di massimo 3 embrioni ad un numero maggiore, la percentuale di centri che ha dichiarato di ottenere 20% o più di bigemini sul totale delle gravidanze aumenta in modo deciso (dal 18,8% al 41,2%). Specularmente, trasferendo al massimo tre embrioni, il rischio di gravidanze bigemine si attestava su valori più bassi.

Tabella 23. Distribuzione dei centri di II e III livello per numero massimo di embrioni trasferiti per ciclo e per percentuale di bigemine sul totale delle gravidanze ecograficamente accertate


2-3 >3 totale

Gravidanze bigemine sul totale delle gravidanze ecograficamente accertate (%) n. % n. % n. %

0-0,9 14 16,5 8 9,4 22 12,9 1-4,9 10 11,8 4 4,7 14 8,2 5-9,9 15 17,6 16 18,8 31 18,2 10-19,9 30 35,3 22 25,9 52 30,6 Ó20 16 18,8 35 41,2 51 30,0 Totale 85 100,0 85 100,0 170 100,0

Anche per le gravidanze plurime la tendenza è più o meno la stessa, pur se in modo meno evidente. Ad esempio, nel caso di centri con trasferimenti di 3 embrioni massimo, il 18,5% ha dichiarato di aver avuto più del 3% di gravidanze plurime, mentre, nel caso di centri con un numero di embrioni massimo trasferiti superiore a 3, tale percentuale ammontava al 40% (Tabella 24).

Infine dalla Tabella 25 si può osservare come il rischio di malformazioni sia abbastanza contenuto. Il valore medio di malformazioni alla nascita di gravidanze ottenute nei centri di PMA intervistati era risultato pari a 0,37% sul totale delle nascite. Questo è un dato assolutamente in linea con ciò che avviene per le gravidanze in cui non sono state utilizzate tecniche di PMA.


21

Tabella 24. Distribuzione dei centri di II e III livello per numero massimo di embrioni trasferiti per ciclo e per percentuale di gravidanze plurime sul totale delle gravidanze ecograficamente accertate


2-3 >3 totale

Gravidanze plurime sul totale delle gravidanze ecograficamente accertate (%) n. % n. % n. %

0-0,9 40 49,4 29 34,1 69 41,6 1-1,9 9 11,1 10 11,8 19 11,4 2-2,9 10 12,3 7 8,2 17 10,2 3 7 8,6 5 5,9 12 7,2 >3 15 18,5 34 40,0 49 29,5

Totale 81 100,0 85 100,0 166 100,0

Tabella 25. Distribuzione dei centri di II e III livello per percentuale di malformati

% malformati N. %

0 96 71,6 0,1-1,0 23 17,2 1,1-2,0 7 5,2 2,1-3,0 5 3,7 >3,0 3 2,2 Totale 134 100,0

Valore medio: 0,37%

Sarà ancora più importante mettere in evidenza il fatto che 96 centri, vale a dire il 71,6% di coloro che hanno fornito questo tipo di dato, hanno dichiarato di non aver registrato alcuna malformazione nei nati con tecniche di PMA. Soltanto tre centri hanno dichiarato una percentuale di malformazioni superiore al 3%. Purtroppo, dei 198 centri attivi di secondo e terzo livello, ben 64 non hanno fornito informazioni relativamente alla percentuale di malformazioni alla nascita. È ovvio che questa lacuna rende meno solida la riflessione precedente.

Infine 85 centri di secondo e terzo livello hanno un sistema di follow-up ad un anno dei nati, vale a dire il 45,4% sul totale dei centri attivi che hanno fornito l’informazione.

2.2.5. Attività di crioconservazione degli embrioni

In Tabella 26 sono riportati i dati relativi all’attività di crioconservazione degli embrioni al dicembre 2000.

Tabella 26. Caratteristiche relative all’attività di crioconservazione degli embrioni a livello nazionale al dicembre 2000

Caratteristica N.

Centri che fanno crioconservazione di embrioni 70 Embrioni crioconservati 24.452 Coppie con embrioni crioconservati 5.332 Centri con embrioni crioconservati 72


22

Come abbiamo già riportato in Tabella 5, al momento dell’indagine, i centri che praticavano la conservazione di embrioni, tramite congelamento, erano 74, ovverosia il 37,4% dei centri attivi di secondo e terzo livello. Di questi, quattro centri hanno dato inizio a tale attività nel 2001; pertanto non avevano embrioni crioconservati al dicembre 2000, data a cui dovevano far riferimento i centri per fornire informazioni più approfondite su questa tematica (vedi questionario allegato). Inoltre, un centro aperto da più tempo ha dichiarato di non possedere, a quella data, embrioni congelati. Se a questi 69 centri si aggiungono tre centri che in passato usavano tale tecnica e che erano in possesso, al dicembre 2000 di embrioni crioconservati, si arriva al totale di 72 centri per un numero complessivo di embrioni pari a 24.452, appartenenti a 5.332 coppie.

Dalla Tabella 27 possiamo osservare la distribuzione dei centri a seconda dell’attività di congelamento degli embrioni, in termini di percentuale sul totale degli embrioni prodotti. Mediamente, i centri che hanno fornito il dato (62), congelavano il 22,5% degli embrioni prodotti, con una punta massima del 70%. Il 25,8% congelava 40% o più degli embrioni prodotti.

Tabella 27. Distribuzione dei centri di II e III livello per % di embrioni crioconservati

Cicli di trattamento (%) N. %

1-9 5 8,1 10-19 17 27,4 20-29 15 24,2 30-39 9 14,5 >39 16 25,8 Totale 62 100,0

Valore: min =3% max =70% mediano =22,5% medio =26,5%

La Tabella 28 ci mostra, nel dettaglio, lo stadio di crioconservazione degli embrioni, da cui appare evidente come gran parte del congelamento avviene allo stadio embrionale. Il congelamento allo stadio di blastocisti o zigoti, riguardava soltanto proporzioni modeste rispetto al totale.

Tabella 28. Distribuzione dei centri di II e III livello per stadio di crioconservazione*

Cicli di trattamento (%) Blastocisti Zigoti Embrioni

0 33 33 2 0,1-0,9 6 1 0 1,0-4,9 13 9 5 5,0-9,9 3 7 13 10,0-19,9 5 5 19 >19,9 2 7 23 Totale 62 62 62

* 6 centri che utilizzavano tecniche di congelamento degli embrioni non hanno fornito informazioni

Le coppie che si rivolgono ai centri e che, come risultato delle tecniche di PMA, hanno uno o più embrioni crioconservati, hanno la possibilità di fare esplicita dichiarazione di rinuncia agli embrioni. Come emerge dai dati, però, quasi nessuno rende disponibili, per donazione o ricerca, gli embrioni prodotti. Il 71,2% dei centri che hanno fornito questo tipo di informazione (5 centri non hanno dichiarato la percentuale di rinunce), non registrava, al dicembre 2000, alcuna


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rinuncia agli embrioni. Gli embrioni crioconservati, infatti, nella maggior parte dei casi, vengono utilizzati in tentativi di gravidanze successive. Il 19,7% dei centri ha dichiarato, invece, una percentuale superiore al 3%. In termini di coppie che rinunciano agli embrioni congelati, 21,2% sono i centri che registrano una percentuale di rinunce superiore al 3% (Tabella 29 e 30).

Tabella 29. Distribuzione dei centri di II e III livello per % di embrioni dei quali è stata fatta esplicita dichiarazione di rinuncia al trasferimento o i cui genitori biologici si sono resi irreperibili

% N. %

Nessuna rinuncia 47 71,2 0,1-1,0 4 6,1 1,1-2,0 0 0,0 2,1-3,0 2 3,0 >3,0 13 19,7 Totale 66 100,0

Tabella 30. Distribuzione dei centri di II e III livello per % di coppie con embrioni crioconservati dei quali è stata fatta esplicita dichiarazione di rinuncia al trasferimento o che si sono resi irreperibili

% N. %


Nell’analisi delle gravidanze, e quindi dei successi, ottenute con embrioni crioconservati, può essere utile paragonare la distribuzione della Tabella 31 con l’analoga distribuzione riferita all’intera attività dei centri (Tabella 17).

Tabella 31. Distribuzione dei centri di II e III livello per % di gravidanze ecograficamente accertate con embrioni crioconservati


N. %

0 16 23,9 1-9 7 10,4 10-19 23 34,3 20-29 12 17,9 >29 9 13,4 Totale 67 100,0

Valore medio: 14,5%

Innanzitutto il valore medio delle gravidanze ecograficamente accertate era pari al 23,8% per l’attività generale dei centri. Nel caso di tentativi con embrioni congelati, la percentuale di successi scendeva sino al 14,5%. Risulta evidente, confrontando le due distribuzioni, come le percentuali di successo, con l’utilizzo di embrioni congelati, siano significativamente più basse.


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Basta porre l’attenzione sul fatto che ben il 23,9% dei centri, che hanno utilizzato tale tecnica non ha ottenuto alcuna gravidanza. Da questo calcolo sono, ovviamente, stati esclusi i centri che hanno iniziato la pratica della conservazione di embrioni tramite congelamento, a partire dal 2001.

Le Tabelle 32 e 33 mostrano il rischio di gravidanze bigemine e plurime, sul totale delle gravidanze ecograficamente accertate, ottenute tramite embrioni crioconservati.

Tabella 32. Distribuzione dei centri di II e III livello per % di bigemine sul totale di gravidanze ecograficamente accertate con crioconservazione embrioni


0 23 46,0 1,0-4,0 6 12,0 5,0-9,0 7 14,0 10,0-19,0 6 12,0 >19,0 8 16,0 Totale 50 100,0

Tabella 33. Distribuzione dei centri di II e III livello per % di gravidanze plurime sul totale di gravidanze ecograficamente accertate con crioconservazione embrioni


0 40 80,0 0,1-0,9 1 2,0 1,0-1,9 3 6,0 2,0-2,9 0 0,0 >2,9 6 12,0 Totale 50 100,0

È interessante notare che, paragonando queste due distribuzioni percentuali con le omologhe distribuzioni riferite all’attività generale dei centri (Tabelle 18 e 19), il rischio di gravidanze plurime sembra decisamente abbattersi. Il 46% dei centri che avevano utilizzato con successo embrioni crioconservati dichiarava di non ottenere alcuna gravidanza gemellare e ben l’80% di non ottenere alcuna gravidanza plurima. Infine, mentre i valori medi per l’attività generale dei centri erano, rispettivamente, per le percentuali di bigemine e le percentuali di gravidanze plurime, pari a 13,5% e 2,9% sul totale delle nascite; per le gravidanze ottenute con embrioni congelati, tali valori erano sensibilmente più bassi, vale a dire 6,9% e 0,95%.

In relazione alle percentuali di successo attraverso l’utilizzo di embrioni congelati, un’ipotesi plausibile è che i centri, che da più tempo praticano tecniche di crioconservazione, abbiano, tendenzialmente, maggiori possibilità di successo. Questa ipotesi è pressoché confermata dai dati riportati nella Tabella 34.

Riferendoci ai centri che non avevano ottenuto alcuna gravidanza con embrioni congelati, si può vedere come, passando da centri che praticano questa attività da un anno solamente a centri che la utilizzano da più di dieci anni, si scende dal 71,4% sino allo 0%. Più in generale la tendenza è che consolidando la propria esperienza, in riferimento alle tecniche di crioconservazione, i centri vedono salire le proprie percentuali di successo.


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Tabella 34. Distribuzione dei centri di II e III livello per percentuale di gravidanze ecograficamenteaccertate con crioconservazione di embrioni e per anni di attività della tecnica

Anni di attività congelamento embrioni

1 2-5 6-10 >10 Totale


n. % n. % n. % n. % n. %

0 5 71,4 9 25,0 2 12,5 0 0,0 16 23,9 1-9 0 0,0 3 8,3 2 12,5 2 25,0 7 10,4 10-19 0 0,0 11 30,6 10 62,5 2 25,0 23 34,3 20-29 2 28,6 5 13,9 2 12,5 3 37,5 12 17,9 >29 0 0,0 8 22,2 0 0,0 1 12,5 9 13,4 Totale 7 100,0 36 100,0 16 100,0 8 100,0 67 100,0

2.2.6. Attività di crioconservazione degli ovociti

I centri che, alla data della rilevazione (febbraio 2001), utilizzavano la crioconservazione di ovociti erano 27. Di questi, 5 centri hanno iniziato l’attività di conservazione nel 2001, pertanto, al momento dell’indagine, non erano ancora in possesso di ovociti crioconservati. Gli ovociti congelati al dicembre 2000 erano pari a 1625, distribuiti in 18 centri attivi in quella data, più uno che aveva dismesso tale attività. Gli ovociti crioconservati, appartenevano a 220 coppie (Tabella 35).

Tabella 35. Attività a livello nazionale di crioconservazione di ovociti al dicembre 2000

Crioconservazione N.

Centri che fanno crioconservazione di ovociti 22 Ovociti crioconservati 1.625 Coppie con ovociti crioconservati 220 Centri con ovociti crioconservati 19

Nelle Tabelle 36 e 37 si osserva come il fenomeno della rinuncia agli ovociti, per donazione o ricerca, è risultato pressoché inesistente, al momento dell’indagine, c’è da osservare, tuttavia, che si tratta di una tecnica di uso molto recente.

Tabella 36. Distribuzione dei centri di II e III livello per % di ovociti dei quali è stata fatta esplicita dichiarazione di rinuncia al trasferimento o in cui la coppia proprietaria biologica si è resa irreperibile

% ovociti di cui è stata fatta rinuncia

N. %



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Tabella 37. Distribuzione dei centri di II e III livello per % di coppie con ovociti crioconservati che hanno fatto esplicita dichiarazione di rinuncia alla utilizzazione o che si sono rese irreperibili

% coppie che rinunciano N. %


La distribuzione delle percentuali di successo, ottenute tramite utilizzo di ovociti crioconservati, è riportata nella Tabella 38. Su un totale di 18 centri, 12 hanno dichiarato di non aver ancora ottenuto gravidanze con ovociti crioconservati e 6 sì. Due centri solamente hanno dichiarato di aver ottenuto 20% o più di gravidanze in media su ogni trasferimento con tale tecnica.

Tabella 38. Distribuzione dei centri di II e III livello per % di gravidanze ecograficamente accertate con ovociti crioconservati


N. %

0 12 66,7 1-9 2 11,1 10-19 2 11,1 20-29 2 11,1 >29 0 0,0 Totale 18 100,0

Valore medio: 4,6%

Nella Figura 8 è riportato il confronto della distribuzione dei centri per percentuale di successi in generale e con l’uso di embrioni o ovociti crioconservati. Sebbene tale paragone potrebbe risultare azzardato per via della scarsa numerosità, soprattutto per ciò che concerne il dato riguardante l’utilizzo di ovociti crioconservati, può risultare utile nel mostrare una tendenza generale. Dal confronto appare, infatti, in maniera evidente, come ottenere gravidanze con embrioni e ovociti congelati sia attualmente più complesso e come, in Italia, queste tecniche siano, oltre che da affinare, anche di scarsa diffusione.

Poiché solo 6 centri hanno, in effetti, dichiarato di aver ottenuto gravidanze con tale tecnica, è azzardato trarre conclusioni in merito al rischio di gravidanze bigemine e plurime. Dalle Tabelle 39 e 40, si può comunque osservare come, nel caso specifico, tali rischi si siano rilevati particolarmente bassi.


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Figura 8. Confronto della distribuzione percentuale di successi in totale e successi ottenuti con tecniche di crioconservazione

Tabella 39. Distribuzione dei centri di II e III livello per % di bigemini sul totale di gravidanze ecograficamente accertate con crioconservazione ovociti


0 3 50,0 1-4 0 0,0 5-9 1 16,7 10-19 2 33,3 >19 0 0,0 Totale 6 100,0

Tabella 40. Distribuzione dei centri di II e III livello per % di gravidanze plurime sul totale di gravidanze ecograficamente accertate con crioconservazione ovociti


0 6 100,0 0,1-0,4 0 0,0 0,5-0,9 0 0,0 >0,9 0 0,0 Totale 6 100,0

Con embrioni crio-conservati Con ovociti crioconservati

Totale

0

1-9

10-19

20-29

>29

% di gravidanze

ecograficamente accertate


28

Come per la crioconservazione degli embrioni, riportiamo nella Tabella 41, la distribuzione dei successi ottenuti attraverso l’utilizzo di ovociti congelati, secondo gli anni di utilizzo di tale tecnica.

Tabella 41. Distribuzione dei centri di II e III livello per percentuale di gravidanze ecograficamente accertate con crioconservazione di ovociti e per anni di attività della tecnica

Anni di attività congelamento ovociti

1 2 >2 Totale


n. % n. % n. % n. %

0 5 100,0 2 66,7 5 50,0 12 66,7 1-9 0 0,0 0 0,0 2 20,0 2 11,1 10-19 0 0,0 0 0,0 2 20,0 2 11,1 20-29 0 0,0 1 33,3 1 10,0 2 11,1 >29 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 Totale 5 100,0 3 100,0 10 100,0 18 100,0

Anche in questo caso, sebbene i numeri in esame siano esigui, la tendenza che appare è che le percentuali di successo sembrano crescere, al perfezionarsi dell’utilizzo, temporalmente parlando, della tecnica di crioconservazione.

2.3. Discussione

In molti Paesi occidentali esistono già normative o linee guida che regolano le tecniche di procreazione medicalmente assistita e, in alcuni di essi, esistono anche dei registri nei quali confluiscono i dati riguardanti i centri accreditati per tale tipo di trattamenti. In Europa, in particolare, vi sono registri nazionali in Francia, Germania, Inghilterra, Svizzera, Danimarca.

In Francia esiste dal 1986 il French In Vitro National (FIVNAT) Registro che raccoglie più dell’80% dei dati dei centri francesi. Vengono registrati, finora, solo i cicli di trattamento non i pazienti, ed annualmente producono un rapporto consultabile anche on line.

In Danimarca esiste, dal 1994, l’IVF Register che raccoglie dati su base nazionale; lo stesso in Germania, a partire dal 1996.

In Inghilterra esiste la Human Fertilisation and Embriology Authority (HFEA) creata nel 1990 con il compito di regolare tutte le tematiche riguardanti la PMA e di raccogliere i dati disponibili anche on line (www.hfea.gov).

Negli Stati Uniti, i Centers for Disease Control di Atlanta (CDC), in collaborazione con la Society for Assisted Reproductive Technology (SART, Società per la riproduzione assistita) e con la American Society for Reproductive Medicine (ASRM), raccolgono dati su 383 centri (pari al 90% dei centri accreditati) sparsi in vari Stati americani. Dal 1999 raccolgono anche i dati canadesi. Anche in questo caso, vengono registrati però solo il numero dei trattamenti e non i singoli pazienti. Un rapporto viene redatto e pubblicato ogni uno-due anni. L’invio dei dati è obbligatorio per tutti i Centri che fanno parte della SART. In Australia si è dato inizio alla raccolta dei dati in un registro nazionale fin dal 1983 e, dal 1984, vi convergono i dati anche della Nuova Zelanda.

In Italia nel 1994 presso l’ISS fu istituito un registro che raccoglieva i dati dei centri di PMA, il RNIPMA. L’adesione al registro e l’invio dei dati erano su base volontaria. La raccolta


29

terminò nel 1998-1999 poiché sembrava imminente l’approvazione di una legge sulla PMA. Venne prodotto un rapporto nel quale si presentavano i dati dei 97 centri partecipanti disponibile online (www.iss.it).

Per i cinque anni di attività svolta si registravano a fine 1998 un totale di 14.787 cicli di terapia effettuati, con una media di 2.957 cicli anno. Nella nostra indagine i 184 centri che hanno risposto alla domanda, ne hanno riportati 29.600 mediamente in un anno.Questo dato che conferma senza dubbio la maggiore adesione dei centri all’indagine odierna è comunque calcolato dai dati riferiti dai centri stessi e non da un registro dei singoli cicli. La percentuale di gravidanze ottenute nel RNIPMA, sommando le varie tecniche, era del 22,9%, lievemente inferiore a quella ottenuta nella nostra indagine (23,8%).

Confrontare analiticamente i dati emersi dalla nostra indagine con quelli di altri registri europei o americani non è possibile perché sono diversi i dati rilevati e la metodologia di raccolta.

Possiamo però fare alcune considerazioni. Il numero dei centri presenti in Italia (198) è senza dubbio superiore a quello di altri Paesi

europei anche se, per gli altri Paesi, non abbiamo il dato dei centri rapportato alla popolazione femminile in età fertile, come è stato calcolato nella nostra indagine. In Francia vi sono, ad esempio, solo 78 centri che inviano dati al FIVNAT e 110 centri sono stati censiti in Inghilterra, 68 dei quali inviano le informazioni all’HFEA. Questi due Paesi hanno nella popolazione generale un numero di donne in età fertile simile all’Italia. Il nostro dato, anche confrontato con la realtà americana, nella quale operano 383 centri registrati presso la SART distribuiti su tutto il territorio degli Stati Uniti, appare decisamente elevato.

Analizzando il numero medio di cicli che i centri europei effettuano in un anno, risulta evidente come questo, sia decisamente maggiore a quello medio dei nostri centri. Come abbiamo già detto dai nostri dati risultano 29.600 prelievi ovocitari per anno, contro i 45.697 francesi per 92 centri, i 27.923 tedeschi per 75 centri, i 34.398 inglesi per 75 centri, o i 13.700 olandesi per 12 centri.

Solo la Spagna con 36 centri partecipanti allo studio della ESHRE (European Society of

Human Reproduction and Embriology) e con 12.603 cicli per anno si avvicina ai nostri dati (6). L’esubero dei centri italiani è costituito soprattutto da centri piccoli che effettuano meno di 200 cicli l’anno (74 % dei centri).

Alcuni confronti sui successi ottenuti sono possibili con i dati dello studio europeo della ESHRE del 1997 al quale ha partecipato anche l’Italia con alcuni centri selezionati. In quello studio, nel quale convergevano i dati di 18 Paesi europei, sono stati comparati i tassi di gravidanza per transfert. Questo valore era attorno al 26,1%., confrontabile con il valore medio di gravidanze della nostra indagine (23,8%).

Considerando il numero di embrioni trasferiti per ogni transfert nella indagine da noi condotta, la maggior parte dei centri trasferisce fra i tre ed i quattro embrioni, mentre nei dati europei il numero massimo di tre embrioni viene superato in un numero esiguo di Paesi. Anche se prendiamo in esame solo i dati dell’Italia dallo studio europeo, notiamo come il numero di centri che trasferiscono quattro embrioni è inferiore rispetto a quello emerso dall’indagine attuale. La possibile spiegazione di ciò è che allo studio europeo hanno partecipato centri italiani più grandi, con più anni di attività e, quindi, con una maggiore esperienza. Da tutta la letteratura internazionale, infatti, ed anche dai dati raccolti dai registri europei si evidenzia la tendenza, nei grandi centri, a trasferire un numero sempre inferiore di embrioni, sia per ridurre il rischio di gravidanze plurime sia perché si sono rilevate con l’affinarsi delle tecniche di PMA, percentuali di successo quasi sovrapponibili se non migliori, riducendo il numero degli embrioni trasferiti. Questo è particolarmente evidente dai dati del registro francese FIVNAT, dove per


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l’anno 2000 le percentuali maggiori di gravidanza si rilevano con il trasferimento di soli due embrioni, dato nuovo anche rispetto a quello da loro riportato per il 1999.

Nei dati della ESHRE il tasso complessivo di gravidanze multiple era del 29,6% includendo le bigemine con il 25,8%, le trigemine con il 3,6% e le quadrigemine con uno 0,2% (6). In alcuni Paesi nord europei, come Danimarca e Svezia, il tasso di trigemine scendeva allo 0,4%, in Inghilterra al 3,3%, in Italia al 5,1%, mentre in Spagna era ancora l’11,9%. Queste differenze possono essere attribuibili alle diversità nel numero massimo di embrioni trasferiti. Nello studio europeo, infatti, la Spagna riporta una percentuale maggiore di centri che trasferiscono quattro embrioni.

C’è da osservare che, nella nostra indagine, il 49,4% dei centri trasferiva quattro o più embrioni, con un tasso medio di gravidanze multiple pari al 20,1%, di bigemine pari al 16,3%, di plurime pari al 3,8%. Confrontando questi risultati con quelli dei centri che trasferivano, invece, un massimo di tre embrioni (50,6% del complesso dei centri), risultano un 11,2% di gravidanze bigemine e un 1,9% di plurime, che corrisponde ad un totale del 13,2% di gravidanze multiple.

La tecnica della crioconservazione degli ovociti, invece, non è esaminata nei dati di altri Paesi europei, probabilmente perché come metodica è poco utilizzata. Al momento è molto difficile anche in Italia mettere a confronto percentuali di successo ottenute da embrioni crioconservati con quelle con embrioni ottenuti da ovociti crioconservati, per la grande differenza di esperienza nelle due diverse tecniche di congelamento, né è possibile fare considerazioni sui centri che la praticano in Italia, giacché, come è emerso da questa indagine, i centri sono pochi (27, di cui solo 22 attivi da più di un anno e 6 che hanno riferito di aver ottenuto gravidanze ecograficamente accertate).


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3. CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE

I risultati dell’indagine descritta in questo rapporto rappresentano un primo tentativo di valutazione dell’attività svolta dai centri che si occupano di procreazione medicalmente assistita in Italia.

La prima conclusione da trarre è che i centri hanno mostrato un ampio interesse e partecipazione all’indagine. Nonostante non ci fosse obbligatorietà di risposta, ben 275 centri sui 382 contattati hanno risposto nell’arco di 20 giorni e, alla stesura del rapporto, il tasso di rispondenza ha raggiunto il 99,5%.

I risultati relativi alle tecniche adoperate, alla distribuzione dei centri per area geografica e agli indicatori di successo forniscono un quadro abbastanza confortante della situazione dell’attività di PMA in Italia ed in sintonia con quanto osservato in altri Paesi che raccolgono questi dati. Certamente la realtà italiana, rispetto ad alcuni Paesi, presenta un numero di strutture che si occupano di PMA piuttosto elevato, in particolare la presenza di molti centri con numero medio di prelievi l’anno inferiore a 100. La dislocazione sul territorio è vasta, con un valore medio di 1 centro e mezzo per 100.000 donne in età feconda. Infine la percentuale di gravidanze iniziate è in linea con i dati di altri Paesi e con i principali studi sull’argomento.

Certamente l’indagine svolta, basandosi sui dati riportati in maniera aggregata dai centri e non sulle informazioni relative a ciascuna donna sottoposta a tecniche di PMA, non permette di effettuare sofisticate analisi epidemiologiche del fenomeno o una valutazione approfondita della sicurezza, efficacia ed efficienza di queste tecniche. Altri Paesi, disponendo di registri o indagini routinarie con dati individuali, possono fornire dati più dettagliati della situazione. In Italia molte delle proposte di legge sull’argomento presentate in questi anni in Parlamento includono l’istituzione di registri delle strutture autorizzate all’applicazione delle tecniche di PMA e dei nati a seguito delle tecniche medesime. Anche la proposta, in discussione al momento della stesura di questo rapporto, prevede ciò.

Nel frattempo, per poter valutare in maniera più dettagliata l’efficacia delle varie tecniche di PMA, il Ministero della Salute ha finanziato un progetto, coordinato dall’ISS, che prevede da una parte la raccolta per un anno dei dati individuali di tutte le coppie che si rivolgono a 10 dei maggiori centri di PMA, dall’altra alcuni approfondimenti sullo stato di salute di una coorte di bambini nati da tecniche di PMA.


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BIBLIOGRAFIA

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2. Gwynne P. Was the birth of Louise Brown only a happy accident? What risks are involved in producing more test-tube babies? Science Digest 1978;7-12.

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5. Cohen J, Howard WJ. Worldwide legislation. In: Gardner DK, Weissman A, Howles CM, Shoham Z (Ed.). Textbook of assisted reproductive techniques, laboratory and clinical

perspectives. London: Martin Dunitz; 2001. p. 731-51.

6. The European IVF-monitoring programme (EIM), for the European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE). Assisted reproductive technology in Europe, 1997. Results generated from European registers by ESHRE. Human Reproduction 2001;16(2):384-91.


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ALLEGATO A Questionario per l’indagine

sull’attività di crioconservazione


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35

La riproduzione parziale o totale dei Rapporti e Congressi ISTISANdeve essere preventivamente autorizzata.

Stampato da Ditta Grafiche Chicca & C. snc

Via di Villa Braschi 143, 00019 Tivoli (Roma)

Roma, giugno 2003 (n. 2) 8° Suppl.

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