ISPEZIONE DEL PRELIEVO DI TESSUTI E CELLULE E ......3 7.0 Sistema di gestione della qualità...

Commission européenne, B-1049 Bruxelles / Europese Commissie, B-1049 Brussel - Belgium. Tel: (32-2) 299 11 11.

COMMISSIONE EUROPEA DIREZIONE GENERALE SALUTE E CONSUMATORI Sanità pubblica e valutazione dei rischi Legislazione sanitaria e questioni internazionali

ISPEZIONE DEL PRELIEVO DI TESSUTI E CELLULE

E

DEGLI ISTITUTI DEI TESSUTI

Manuale operativo per le autorità competenti

Versione 1.0

Il presente manuale operativo per le autorità competenti è stato realizzato a scopo unicamente informativo. Non è stato adottato né

approvato in alcun modo dalla Commissione europea e non è giuridicamente vincolante.

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INDICE

Pagina

1.0 Introduzione

2.0 Responsabilità degli ispettori

3.0 Qualifiche e formazione

3.1 Istruzione ed esperienza

3.2 Qualità personali

3.3 Formazione iniziale

3.4 Formazione specializzata

3.5 Formazione pratica

3.6 Autorizzazione

4.0 Tipi di ispezione

5.0 Programma delle ispezioni

5.1 Prioritizzazione delle ispezioni

5.2 Ispezioni senza preavviso

6.0 Procedure di ispezione

6.1 Procedure di ispezione: fase preispezione

6.2 Procedure di ispezione: fase ispettiva

6.2.1 Riunione di apertura

6.2.2 Ispezione della struttura

6.2.3 Esame della documentazione

6.2.4 Riunione di chiusura

6.2.5 Note di ispezione

6.3 Procedure di ispezione: fase postispettiva

6.3.1 Rapporto di ispezione e azione correttiva

6.3.2 Accreditamento, designazione, autorizzazione o concessione di una licenza agli IT

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7.0 Sistema di gestione della qualità dell'ispettorato

7.1 Rendimento del sistema

7.2 Rendimento degli ispettori

7.3 Competenze degli ispettori

Allegato 1 Prelievo e controllo del donatore

Allegato 2 Accettazione, lavorazione, stoccaggio e distribuzione

Allegato 3 Valutazione dei processi di preparazione

Allegato 4 Esame dei rapporti di valutazione del rischio

Allegato 5 Importazione ed esportazione: verifica delle prescrizioni tecniche

Allegato 6 Proposta di fascicolo degli istituti dei tessuti (FIT)

Allegato 7 Proposta di modulo per la registrazione dei risultati dell'ispezione

Allegato 8 Proposta di rapporto di ispezione degli istituti dei tessuti

Allegato 9 Proposta di fascicolo dei processi di preparazione (FPP)

Allegato 10 Proposta di certificato di autorizzazione

Allegato 11 Documenti consultati per la redazione del manuale

Allegato 12 Abbreviazioni e glossario

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1.0 Introduzione

L'articolo 7 della direttiva 2004/23/CE1 stabilisce la necessità di ispezioni e misure di controllo. Il paragrafo 5 prevede che vengano stabiliti, secondo la procedura di comitatologia, "orientamenti relativi alle condizioni delle ispezioni e delle misure di controllo, nonché alla formazione e alla qualificazione del personale interessato, al fine di raggiungere un livello omogeneo di competenza e rendimento".

Questo manuale operativo intende aiutare gli Stati membri dell'UE (SM) in una serie di adempimenti regolamentari richiesti dalle direttive 2004/23/CE, 2006/17/CE2 e 2006/86/CE3. Riguarda:

• l'ispezione, l'accreditamento, la designazione, l'autorizzazione o la concessione di una licenza agli istituti dei tessuti (IT);

• l'ispezione e l'autorizzazione delle condizioni per il prelievo di tessuti e cellule;

• l'ispezione e l'autorizzazione dei processi di preparazione per tessuti e cellule e

• l'ispezione e l'autorizzazione delle attività di importazione ed esportazione.

Il manuale operativo vuole costituire un aiuto per gli SM che istituiscono tali sistemi di regolamentazione per la prima volta e favorire la standardizzazione di quelli già esistenti nell'Unione europea.

La materia trattata da questo manuale è quella disciplinata dalle tre direttive che hanno per oggetto la qualità e la sicurezza dei tessuti e delle cellule umani utilizzati per il trapianto o nella procreazione assistita.

1 Direttiva 2004/23/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, sulla definizione di norme di qualità e di sicurezza per la donazione, l'approvvigionamento, il controllo, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di tessuti e cellule umani (GU L 102 del 7.4.2004, pag. 48).

2 Direttiva 2006/17/CE della Commissione, dell'8 febbraio 2006, che attua la direttiva 2004/23/CE del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto riguarda determinate prescrizioni tecniche per la donazione, l'approvvigionamento e il controllo di tessuti e cellule umani (GU L 38 del 9.2.2006, pag. 40).

3 Direttiva 2006/86/CE della Commissione, del 24 ottobre 2006, che attua la direttiva 2004/23/CE del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto riguarda le prescrizioni in tema di rintracciabilità, la notifica di reazioni ed eventi avversi gravi e determinate prescrizioni tecniche per la codifica, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di tessuti e cellule umani (GU L 294 del 25.10.2006, pag. 32).

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Alcune sezioni del manuale riguardano i tessuti e le cellule umani impiegati, per esempio, come materie prime per la produzione di medicinali per terapie avanzate (MTA) (ossia, per la terapia genica, la terapia cellulare somatica e l'ingegneria tessutale). In questi casi, si applicano le disposizioni delle direttive suindicate riguardanti la donazione, il prelievo e il controllo. Il regolamento 1394/2007 sui medicinali per terapie avanzate4 è in applicazione dal 30 dicembre 2008. Gli SM sono tenuti a predisporre un sistema integrato per la gestione delle proprie competenze regolamentari all'interfaccia tra i settori tessuti/cellule e medicinali (status dei siti, prassi di ispezione, procedimento di accreditamento, designazione, autorizzazione o concessione di una licenza, tracciabilità dei materiali e sistemi di codifica).

2.0 Responsabilità degli ispettori

Gli ispettori devono disporre di un mandato scritto delle autorità competenti per il compito specifico e di un'identificazione ufficiale. Devono raccogliere informazioni dettagliate da fornire all'autorità competente, secondo il mandato specifico dell'ispezione.

Le ispezioni sono a campione, dato che gli ispettori non possono esaminare tutte le aree e tutta la documentazione durante un'unica ispezione. Gli ispettori non sono responsabili di carenze che non è stato possibile rilevare durante l'ispezione perché questa ha avuto una durata o una portata limitata o perché non è stato possibile osservare determinati processi durante l'ispezione.

3.0 Qualifiche e formazione 3.1 Istruzione ed esperienza Gli ispettori devono disporre almeno di:

a) un diploma, certificato o altro attestato di qualificazione formale nel campo delle scienze mediche o biologiche, rilasciato alla conclusione di un corso universitario o di un corso riconosciuto come equivalente dallo Stato membro interessato

e

b) un'esperienza pratica nei campi pertinenti in un istituto di tessuti, cellule o sangue. Anche altre esperienze precedenti possono essere considerate pertinenti.

4 Regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 13 novembre 2007, sui

medicinali per terapie avanzate recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004 (GU L 324 del 10.12.2007, pag. 121).

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In casi eccezionali, le autorità competenti possono esentare dal requisito di cui al punto a) le persone in possesso di una notevole e rilevante esperienza.

Gli ispettori devono avere un'esperienza pratica post laurea nei settori di pertinenza in un istituto di tessuti, cellule o sangue. Tra le altre esperienze precedenti che possono essere considerate pertinenti vi sono: esperienza adeguata nel settore farmaceutico, esperienza nel campo dell'assistenza sanitaria o esperienza in ambito normativo maturata lavorando all'interno di un'autorità competente (AC) che ispeziona Centri Trasfusionali o banche del sangue cordonale, istituti di tessuti e cellule o prodotti medicinali.

3.2 Qualità personali Gli ispettori devono possedere buone attitudini alle relazioni interpersonali. Devono essere buoni comunicatori, in grado di partecipare a discussioni e dibattiti in modo efficace, comprendere rapidamente questioni complesse e agire in modo deciso, mantenendo al contempo un adeguato livello di tatto e comportamento professionale.

Gli ispettori devono avere un elevato livello di integrità e maturità personale, essere aperti, comprendere questioni complesse, possedere capacità di giudizio, risolutezza, competenze analitiche e tenacia nonché essere in grado di percepire le situazioni in modo realistico.

3.3 Formazione iniziale Al fine di assumere una posizione all'interno di un ispettorato, i nuovi ispettori devono dimostrare di possedere le qualifiche e/o l'esperienza necessarie per svolgere le funzioni previste. Inoltre, si deve tener presente che le competenze richieste a un ispettore sono di tipo specialistico. L'ispettorato dispenserà quindi una formazione iniziale, indipendentemente dalle qualifiche o dall'esperienza precedente.

La formazione iniziale deve riguardare almeno i seguenti argomenti:

• attività degli istituti dei tessuti (IT) (donazione, prelievo, controllo, lavorazione, conservazione, stoccaggio e distribuzione);

• sistemi di accreditamento, designazione, autorizzazione o concessione di una licenza nello SM;

• direttive UE in materia di tessuti e cellule; • tecniche e procedure d'ispezione, con esercizi pratici; • sistemi internazionali di gestione della qualità (ISO ed EN); • sistema sanitario nazionale e organizzazione dei tessuti e delle cellule nello SM; • legislazione nazionale in vigore nello SM; • organizzazione delle autorità nazionali di regolamentazione; • strumenti d'ispezione internazionali ed altri organismi pertinenti.

Gli ispettori devono inoltre ricevere una formazione continua su questi temi, per tenersi aggiornati su qualsiasi cambiamento tecnico e giuridico.

3.4 Formazione specializzata Come è stato indicato in precedenza, gli ispettori, in generale, disporranno di un'ampia gamma di competenze ottenute grazie ai loro studi, alle loro qualifiche, all'esperienza di lavoro precedente e/o alla formazione complementare. Tuttavia, è improbabile che gli ispettori abbiano lo stesso livello di conoscenza in ogni materia connessa ai tessuti e alle

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cellule. Occorre definire una procedura che permetta di analizzare i bisogni formativi dei nuovi assunti e del personale in servizio perché gli ispettori possano assolvere i loro compiti secondo lo standard richiesto.

I temi principali per i quali può essere necessaria una formazione specializzata degli ispettori sono:

• principi generali del trapianto di tessuti e cellule; • conoscenza di base dei processi e delle attrezzature impiegate negli IT; • principi di base delle tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA); • conoscenza di base dei regolamenti applicabili ai dispositivi medici; • conoscenza di base della legislazione farmaceutica (in particolare, del

regolamento sui MTA); • progettazione, convalida e manutenzione di ambienti e attrezzature critici; • sistemi di elaborazione e protezione dei dati; • comunicazione efficace, compresa la gestione dei conflitti; • igiene generale; • identificazione di attività illecita o fraudolenta e successiva azione intrapresa nei

confronti di tale attività; • tecniche di laboratorio, prove diagnostiche in vitro (test di screening e tecniche

per l'amplificazione degli acidi nucleici); • gestione dei rischi; • orientamenti/prescrizioni nazionali specifici; • malattie trasmissibili; • vigilanza e sorveglianza.

Gli ispettori devono ricevere inoltre ricevere una formazione continua su questi temi, per tenersi aggiornati su qualsiasi cambiamento tecnico e giuridico.

3.5 Formazione pratica Il programma di formazione pratica deve comprendere la partecipazione come osservatore a una serie di ispezioni, il cui numero deve essere definito dall'ispettorato. Gli ispettori in formazione devono in primo luogo osservare un ispettore autorizzato nell'esecuzione di una serie di ispezioni, quindi partecipare personalmente a una serie di ispezioni e, infine, condurre una serie di ispezioni con la supervisione di un ispettore autorizzato.

3.6 Autorizzazione Il raggiungimento della competenza da parte degli ispettori in formazione deve essere confermata e documentata dall'AC prima che questi siano autorizzati a condurre ispezioni.

Il rendimento e la competenza degli ispettori devono essere periodicamente riesaminati alla luce dei requisiti del sistema di qualità applicati dall'autorità competente o dall'ispettorato.

4.0 Tipi di ispezione

Possono essere eseguite ispezioni di vario tipo, in base alle attività dell'IT e delle terze parti interessate. Possono essere sul posto o documentali, possono riguardare l'intero sistema oppure concentrarsi su uno o più temi specifici (sistemi di qualità, lavorazione di

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tessuti e cellule specifici, processo di preparazione specifico o un particolare problema, ecc.).

Le ispezioni generali orientate ai sistemi devono essere eseguite sul posto e riguardare tutti i processi e le attività, ivi compresi struttura organizzativa, politiche, responsabilità, gestione della qualità, personale, documentazione, impianti, attrezzature, contratti, denunce, ritiri di tessuti o cellule, audit, ecc.

• Devono essere eseguite almeno una volta ogni quattro anni di attività. • Devono essere eseguite prima dell'accreditamento, della designazione,

dell'autorizzazione o della concessione di una licenza a un IT (tuttavia, può essere necessario basare l'accreditamento, la designazione, l'autorizzazione o la concessione di una licenza su di una verifica di documenti).

• Possono essere necessarie per qualsiasi variazione significativa rispetto all'accreditamento, alla designazione, all'autorizzazione o alla concessione di una licenza iniziali (per esempio cambiamento dell'attività o dei processi di preparazione).

• Possono essere altresì necessarie per carenze rilevate precedentemente (per esempio eventi avversi gravi (EAG) o reazioni avverse gravi (RAG)).

Le ispezioni tematiche devono essere eseguite sul posto e riguardare uno o più temi specifici, come i sistemi di gestione della qualità, la lavorazione di tessuti o cellule specifici, specifici processi di preparazione, ecc.

Devono essere eseguite:

• al momento di una valutazione intermedia, nell'intervallo tra due ispezioni generali orientate ai sistemi;

• quando i processi di preparazione sono nuovi, complessi, innovativi o specifici per un IT;

• ogniqualvolta viene riferito un cambiamento significativo di uno dei temi specifici;

• se necessarie, in presenza di una specifica carenza (anche pregressa) (per esempio EAG o RAG).

Gli esami documentali non sono eseguiti sul posto, ma a distanza. Possono riguardare tutti i processi e le attività oppure concentrarsi su uno o più temi specifici. Si baseranno su un fascicolo aggiornato degli istituti dei tessuti (FIT) e possono essere utilizzati nelle seguenti situazioni:

• per effettuare una valutazione iniziale delle attività degli IT; • in vista di ispezioni sul posto; • al momento di una valutazione intermedia, nell'intervallo tra due ispezioni

generali orientate ai sistemi, in assenza di cambiamenti significativi.

Reispezioni possono essere necessarie come follow-up o come valutazione supplementare per monitorare le azioni correttive richieste in risposta alla precedente ispezione.

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Possono essere eseguite anche altre ispezioni specifiche:

Ispezioni dei laboratori di controllo del donatore: la valutazione sul posto della conformità alla buona prassi di laboratorio di controllo di qualità rientra normalmente in tali ispezioni, che possono essere eseguite da un'AC diversa dall'AC responsabile dell'ispezione dell'IT, in base alla situazione di ciascuno SM. Tuttavia, possono rientrare in un'ispezione generale orientata ai sistemi o in un'ispezione tematica se il laboratorio di controllo fa parte di un istituto dei tessuti.

Ispezioni di terzi: le autorità competenti devono eseguire ispezioni sul posto alle parti terze, in particolare laddove ciò risulti opportuno sulla base di una valutazione dei rischi. Le ispezioni alle parti terze devono essere prese in considerazione nelle seguenti situazioni, per esempio:

• se le parti terze forniscono servizi critici a un numero significativo di IT, per esempio un impianto commerciale di lavorazione dei tessuti, un'organizzazione centralizzata di selezione dei donatori e/o prelievo dei tessuti o una ditta per la sterilizzazione;

• se le parti terze forniscono servizi critici a un unico IT, ma tale istituto distribuisce un numero elevato di tessuti o cellule;

• se l'ispezione all'IT rileva un alto livello di non conformità rispetto all'accordo scritto della parte terza.

Ispezioni congiunte: circostanze specifiche, come una limitazione delle risorse o delle competenze, possono portare uno Stato membro a prendere in considerazione la possibilità di chiedere a un'altra autorità competente dell'Unione europea di eseguire sul proprio territorio ispezioni congiunte, in collaborazione con il personale dello Stato membro richiedente.

5.0 Programma delle ispezioni

Le AC devono pianificare l'ordine delle ispezioni in anticipo. Devono elaborare un programma e garantire che la frequenza delle ispezioni dei singoli IT sia conforme a quella prevista. È necessario stanziare risorse sufficienti al fine di svolgere il programma designato di ispezioni in modo adeguato.

La direttiva 2004/23/CE prevede che gli istituti dei tessuti debbano essere ispezionati a intervalli di almeno due anni. Un'ispezione generale orientata ai sistemi, comprendente tutti i campi di attività, è raccomandata almeno ogni quattro anni. Nell'intervallo tra due ispezioni generali orientate ai sistemi può essere eseguita un'ispezione tematica incentrata su un particolare tema o processo (forse connesso a carenze riferite in precedenza o a nuove attività). In alternativa, in assenza di cambiamenti significativi dopo l'ultima ispezione sul posto, può essere effettuato un esame documentale.

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5.1 Prioritizzazione delle ispezioni Le ispezioni devono essere programmate conformemente ai criteri documentati basati sulla valutazione del rischio. Per le ispezioni ordinarie, i criteri di programmazione devono essere connessi ai seguenti indicatori:

• complessità delle procedure; • conformità alla normativa vigente (come indicato nel FIT compilato); • situazione pregressa (per esempio numero di non conformità rilevate in una

precedente ispezione); • numero di eventi/reazioni avversi riferiti o ritiro di tessuti o cellule distribuiti; • volume di attività, ivi compresi cambiamenti significativi.

5.2 Ispezioni senza preavviso

Le ispezioni possono essere organizzate senza preavviso all'IT, se esistono prove o informazioni che giustifichino tale azione. I criteri per lo svolgimento di tali ispezioni senza preavviso possono comprendere il sospetto di attività illecita o fraudolenta, gravi violazioni di norme che potrebbero esporre donatori o riceventi a rischi, una reazione avversa grave che provoca la morte del paziente o un ritiro su vasta scala di prodotti, ecc.

6.0 Procedure di ispezione

La presente sezione offre un orientamento generale in merito alle procedure di qualsiasi tipo di ispezione. Gli allegati da 1 a 5 forniscono orientamenti tecnici sulle modalità di verifica della conformità a determinate prescrizioni tecniche relativamente a: prelievo di tessuti e cellule e controllo del donatore (allegato 1); accettazione, lavorazione, stoccaggio e distribuzione (allegato 2); valutazione dei processi di preparazione (allegato 3); esame dei rapporti sulla valutazione del rischio (allegato 4), nonché importazione ed esportazione (allegato 5).

6.1 Procedure di ispezione: fase preispettiva La composizione del gruppo deve essere decisa prendendo in considerazione il tipo di ispezione.

Un unico ispettore può eseguire le ispezioni se la valutazione del rischio svolta dalle autorità competenti prima dell'ispezione ha constatato che l'IT è idoneo a essere ispezionato da un'unica persona. Tuttavia, le ispezioni effettuate da un unico ispettore dovrebbero essere, in generale, evitate.

Se le risorse lo permettono, il gruppo di ispettori è composto da membri con competenze diverse. È necessario che almeno uno degli ispettori abbia il livello di competenze o istruzione previsto dall'articolo 17 della direttiva 2004/23/CE per la persona responsabile dell'IT o l'istruzione e la formazione necessarie a ispezionare il sito.

Se necessario, gli ispettori possono richiedere l'assistenza di un esperto tecnico (per esempio nella tecnologia delle cellule staminali o nella tecnologia della riproduzione medicalmente assistita) o di altri esperti (per esempio giuristi o medici) per un'ispezione

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specifica. Gli esperti devono avere conoscenze specialistiche nel campo interessato dall'ispezione. Il ruolo degli esperti non è quello di ispezionare, bensì di prestare consulenze agli ispettori in merito a questioni tecniche. Il ruolo degli esperti nel gruppo deve essere chiaramente definito in documenti formali, l'accordo di riservatezza firmato dagli esperti e la dichiarazione di assenza di conflitto di interessi. Gli esperti devono essere informati della politica dell'ispettorato in materia di svolgimento delle ispezioni.

Prima di procedere all'ispezione, gli ispettori devono familiarizzarsi con l'organizzazione da ispezionare e questa fase preparatoria comprende almeno:

• l'esame del fascicolo dell’istituto dei tessuti (FIT) per valutare lo status attuale in rapporto alle direttive UE in materia di tessuti e cellule e qualsiasi normativa nazionale rilevante;

• l'esame del fascicolo dei processi di preparazione (FPP); • un esame dei rapporti di eventuali precedenti ispezioni; • un esame delle eventuali variazioni (cambiamenti) dell'autorizzazione degli IT; • prescrizioni specifiche relative ad abbigliamento e vaccinazioni per poter

accedere all'IT; • un esame di eventuali azioni correttive intraprese in risposta alle precedenti

ispezioni; • un esame degli eventuali ritiri di tessuti o cellule avvenuti dopo la precedente

ispezione; • un esame degli eventuali eventi avversi gravi (EAG) o reazioni avverse gravi

(RAG) notificate dopo la precedente ispezione; • un esame delle norme o delle linee guida nazionali applicabili al sito da

ispezionare; • il volume delle attività, ivi compresi i cambiamenti significativi.

Per l'ispezione da eseguire può essere preparato un piano di ispezione specifico, che deve prendere in considerazione le questioni messe in luce dall'esame preliminare all'ispezione, per le quali si rende necessaria un'indagine specifica durante l'ispezione, e mettere in evidenza gli aspetti emersi durante l'esame del FIT, di modo che siano discussi e valutati durante l'ispezione.

È prassi raccomandata informare in anticipo l'organizzazione da ispezionare:

• degli obiettivi e della portata dell'ispezione, alla luce delle precedenti ispezioni, ivi compresa l'ispezione ai centri di prelievo, ove opportuno;

• delle persone che devono essere presenti durante l'ispezione; nel caso in cui debbano essere ispezionati processi particolari, è necessaria la presenza delle persone che ne sono direttamente responsabili;

• dell'identità dei membri del gruppo di ispezione e dei loro ruoli individuali; • del momento e del luogo in cui deve essere eseguita l'ispezione (data, ora e

luogo); • delle unità organizzative da ispezionare; • dell'ora e della durata previste per ciascuna attività di ispezione (locali, processi,

ecc.); • di una indicazione della documentazione principale che deve essere disponibile

per la revisione durante l'ispezione; • dell’ora delle riunioni di apertura e di chiusura;

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• del tempo previsto indicativamente per la trasmissione del rapporto scritto sull'ispezione ;

• della possibilità che, ove necessario, i risultati dell'ispezione possano essere condivisi con altre autorità di regolamentazione della stessa o di un'altra AC.

6.2 Procedure di ispezione: fase ispettiva Gli ispettori devono adoperarsi al fine di creare un'atmosfera costruttiva durante l'ispezione. Devono essere consapevoli della propria influenza sui processi decisionali. Devono rispondere alla domande evitando di assumere il ruolo di consulente. Tuttavia, i compiti degli ispettori non si limitano esclusivamente al rilevamento di errori, carenze e divergenze; essi devono affiancare a qualsiasi risultato osservazioni istruttive e incoraggianti.

Le ispezioni possono turbare il normale ritmo di lavoro nell'organizzazione ispezionata. Gli ispettori devono, pertanto, fare in modo di non mettere a rischio i tessuti o le cellule e lavorare in maniera attenta e pianificata.

Gli ispettori avranno accesso a informazioni riservate. Devono trattarle con particolare attenzione e in conformità alle norme vigenti in materia di tutela della riservatezza e a divulgazione al fine di tutelare la sanità pubblica.

In alcuni casi, gli ispettori possono prendere copie di documenti che potrebbero essere utili alla redazione del rapporto di ispezione iniziale o come prova di particolari risultati. In alcuni SM, gli ispettori possono scattare fotografie o realizzare filmati come prove dei siti, purché non interferiscano con il processo o con la qualità e la sicurezza dei tessuti o delle cellule.

6.2.1 Riunione di apertura

Gli ispettori devono organizzare una riunione di apertura durante la quale, di norma, incontrano i dirigenti e il personale dell'organizzazione, in particolare la persona responsabile (PR). Questa riunione ha lo scopo di presentare gli ispettori e gli esperti che eventualmente li accompagnano e a discutere il piano di ispezione (che può essere soggetto a modifiche senza preavviso).

Durante la riunione di apertura gli ispettori devono:

• illustrare la finalità e la portata dell'ispezione; • esaminare la struttura di gestione dell'organizzazione (organigramma); • identificare i documenti che possono essere richiesti durante l'ispezione, in base

alle attività o aree su cui gli ispettori scelgono di concentrarsi, anche se tutti i documenti dovrebbero già essere disponibili in questa fase;

• confermare che tutte le informazioni saranno trattate come riservate; • spiegare se le carenze saranno notificate man mano che vengono rilevate o

durante le riunioni alla fine di ogni giorno in cui saranno riassunti i rilievi o se saranno notificate solo durante la riunione di chiusura.

Su richiesta, il personale dell'IT deve essere in grado di:

• descrivere il sistema di gestione della qualità; • spiegare la struttura organizzativa e le procedure operative; • spiegare ogni passaggio dal prelievo alla lavorazione e distribuzione;

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• spiegare i cambiamenti significativi di impianti, attrezzature, processi e personale dall'ultima ispezione;

• spiegare le modalità di risoluzione delle carenze se tali informazioni non sono state già inoltrate all'AC;

• designare le persone incaricate di accompagnare gli ispettori; • assegnare una stanza per gli ispettori, se necessario; se l'ispezione viene eseguita

da un gruppo, sarà necessaria una stanza separata per momenti di riunione del gruppo ispettivo.

Una visita rapida del sito subito dopo la riunione di apertura può essere utile per familiarizzarsi con il sito e qualsiasi cambiamento significativo occorso rispetto alla precedente ispezione. Tale visita non deve sostituire la visita dettagliata degli impianti che ha luogo successivamente nel corso dell'ispezione. In alcuni casi, può essere necessario in questa fase osservare determinate attività che non avranno luogo quando l'area sarà visitata successivamente nell'ispezione.

6.2.2 Ispezione della struttura

Questo tipo di ispezione deve comprendere una visita dettagliata per verificare se la disposizione e la progettazione degli impianti e delle attrezzature sono idonee, come descritto nel FIT, e se la modalità in cui vengono utilizzati è conforme alle operazioni previste. Qualsiasi cambiamento dall'ultima ispezione deve essere riesaminato. Di norma, gli ispettori seguono il flusso delle attività per le quali l'IT è o sarà autorizzato, tenendo conto delle disposizioni dettagliate delle direttive 2004/23/CE, 2006/17/CE e 2006/86/CE. A volte è opportuno concentrarsi su un reparto dell'organizzazione se sussistono problemi o requisiti particolari. È necessario considerare i settori dei servizi pertinenti, per esempio sistemi idrici, di vaporizzazione o di ventilazione e supporto all'ingegneria.

Durante la visita degli impianti, gli ispettori devono sempre discutere con il personale, i supervisori e gli operatori le osservazioni che emergono, al fine di accertare i fatti, indicare le aree problematiche e valutare le conoscenze e le competenze del personale.

6.2.3 Esame della documentazione

Il sistema di documentazione, ivi compresi specifiche, processi di preparazione, istruzioni di trasporto e imballaggio, procedure e dati relativi ai diversi processi, attività di controllo della qualità e distribuzione, deve essere controllato esaminando esempi selezionati, sia durante l’utilizzazione del sistema che dopo la compilazione delle registrazioni.

Un'ispezione generale orientata ai sistemi, di norma, comprende l'esame del sistema di gestione della qualità documentato per le attività per le quali è stata concessa o viene chiesta l'autorizzazione, ivi compreso il seguente elenco indicativo:

• mansionari, organigramma, ruolo della PR e del medico designato5;

5 Ogni istituto dei tessuti deve potersi avvalere di un medico designato per prestare consulenze e

supervisionare le attività mediche dell'istituto, quali la selezione dei donatori, la verifica degli esiti clinici dei tessuti e cellule applicati o le eventuali interazioni con gli utenti clinici.

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• formazione del personale, ivi compresa la formazione iniziale, i piani di riqualificazione professionale, nonché la valutazione delle competenze;

• controllo dei documenti, ivi compreso il mantenimento (per esempio controllo dei cambiamenti) delle procedure operative standard (POS);

• convalida (processi) e qualifica (attrezzature e impianti); • programmi di manutenzione preventiva (attrezzature e impianti); • rilevamento e andamento del controllo della sterilità e delle condizioni della

qualità dell'aria; • eventuali criteri di selezione dei fornitori; • contratti con parti terze e fornitori; • sistema di revisione interna, autoispezione e azioni correttive e preventive; • gestione dello scarto, dello stoccaggio e della distruzione di materiale di donatori

nel caso in cui non sia idoneo all'applicazione sull'uomo; • gestione di reclami, non conformità, reazioni avverse gravi (RAG), eventi avversi

gravi (EAG), ritiro di tessuti e cellule e piani di emergenza per la cessazione delle attività;

• tracciabilità, trattamento dei dati e riservatezza; • importazione ed esportazione; • tenuta dei registri: relazione annuale sulle attività e relazione annuale sulla

vigilanza.

È necessario che la persona responsabile sia intervistata e che sia eseguita una valutazione critica del suo ruolo.

È necessario identificare chiaramente le operazioni date in concessione e le responsabilità delle diverse parti e deve essere esaminata la conformità dei contratti alle normative nazionali di recepimento delle direttive 2004/23/CE, 2006/17/CE e 2006/86/CE.

Durante l'ispezione devono essere esaminati la procedura per la registrazione e l'esame degli EAG e delle RAG e il sistema per il ritiro di tessuti e cellule distribuiti all'interno e all'esterno dello SM .Ogni segnalazione di EAG e RAG deve essere esaminata e discussa.

Deve essere esaminato il sistema di esecuzione delle autoispezioni nell'organizzazione. Sebbene le relazioni non siano di norma lette dagli ispettori, un esame del calendario degli audit o delle autoispezioni dell'anno precedente può essere utile per confermare il soddisfacente completamento degli audit. Tale esame può essere seguito da un controllo del registro delle azioni correttive e preventive svolte nei momenti in cui sono stati eseguiti gli audit e le autoispezioni al fine di garantire che sia stata intrapresa l'azione appropriata.

Devono essere esaminate le procedure per il controllo delle importazioni o delle esportazioni di tessuti e cellule (ove opportuno) e la documentazione relativa ai singoli casi. L'allegato 5 contiene orientamenti tecnici in merito all'ispezione delle importazioni e delle esportazioni.

Le ispezioni tematiche includono l'esame della documentazione relativa al tema in questione.

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In caso di ispezioni relative ai processi, l'esame comprenderà la documentazione specifica relativa a uno o più processi completati o meno per la preparazione di tessuti o cellule specifici, ivi compresi:

• conformità al fascicolo dei processi di preparazione (cfr. allegato 9); • tracciabilità e rilevamento (ivi compreso il sistema di codifica dei donatori e dei

tessuti o delle cellule in vigore); • convalida dei processi; • istruzioni e registri di lavorazione (POS); • procedure di rilascio; • specifiche e dati sul controllo della qualità per materie prime, prodotti intermedi e

tessuti e cellule finiti, altri materiali, reagenti e dispositivi tecnici; • imballaggio ed etichettatura; • distribuzione.

6.2.4 Riunione di chiusura

Una volta completata l'ispezione, gli ispettori devono riassumere i risultati nella riunione di chiusura con i rappresentanti dell'organizzazione, di norma la PR, la persona responsabile del sistema di gestione della qualità (ove opportuno) e il personale invitato dalla PR. La riunione di chiusura rappresenta una parte significativa dell'ispezione. Le carenze osservate durante l'ispezione devono essere descritte chiaramente e, se richiesto dalla POS dell'AC, notificate all'organizzazione per iscritto. Un formato standard proposto è mostrato nell'allegato 7. La gravità delle carenze riscontrate deve essere espressa verbalmente e i fatti e le prove obiettive a sostegno delle osservazioni, in particolare relativamente ai risultati significativi o critici, devono essere descritti durante tale riunione. L'organizzazione può, se desidera, discutere le proposte iniziali per un'azione correttiva. Nella misura del possibile, tutte le osservazioni pertinenti devono essere riferite in occasione di tale riunione, affinché l'organizzazione possa avviare l'azione correttiva necessaria quanto prima. Le carenze devono essere riportate con riferimento alle normative nazionali di recepimento delle tre direttive UE in materia di tessuti e cellule. Nel caso di carenze critiche che presentano un rischio immediato per la salute e la sicurezza di donatori e di riceventi di tessuti e cellule, l'ispettorato deve delegare le competenze agli ispettori al fine di richiedere la quarantena immediata e/o la cessazione della fornitura e, ove opportuno, il richiamo dei tessuti o delle cellule umani interessati. In tali circostanze particolari, è necessario seguire le POS dell'AC pertinente.

6.2.5 Note di ispezione

I rapporti di ispezione devono basarsi sulle note redatte durante l'ispezione. Tali note devono essere gestite conformemente alle prassi specificate dall'AC. Un modulo dei risultati dell'ispezione da poter utilizzare per registrare i risultati è fornito nell'allegato 7.

6.3 Procedure di ispezione: fase postispettiva

6.3.1 Rapporto di ispezione e azione correttiva

Un rapporto scritto sull’ispezione deve contenere informazioni generali sull'IT, una descrizione dell'ispezione, nonché le osservazioni e le conclusioni che ne derivano. Il rapporto deve altresì contenere un riferimento al fascicolo degli istituti dei tessuti (FIT), unitamente a qualsiasi correzione al FIT riscontrata dall'ispezione.

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L'allegato 8 contiene una proposta di formato comune per il rapporto, che comprende anche una classificazione standard delle carenze. I risultati dell'ispezione possono essere estratti dal rapporto e inviati all'IT a mezzo lettera o può essere inviata all'IT l'intero rapporto, secondo le procedure interne dell'AC.

Le conclusioni del rapporto devono chiaramente identificare le carenze, classificandole come critiche, significative o di altro tipo (in base alle definizioni di cui all'allegato 8). Tale compito è solitamente svolto dall'ispettorato al fine di garantire la coerenza con altre ispezioni. È necessario fissare una data entro cui l'IT deve presentare le proposte e un calendario per la rettifica delle carenze indicate nel rapporto (piano di azione). Gli ispettori devono valutare il piano di azione proposto e, su tale base, formulare una raccomandazione all'AC autorizzante in linea con il mandato specifico dell'ispezione, affermando chiaramente se l'IT è conforme o meno alle normative nazionali di recepimento delle direttive 2004/23/CE, 2006/17/CE e 2006/86/CE.

L'IT deve essere informato della decisione per iscritto.

In alcuni casi, il gruppo di ispezione può ritenere necessario condurre una seconda visita al sito (reispezione) o richiedere ulteriori informazioni in merito all'azione correttiva prima di formulare una raccomandazione. L'azione intrapresa dall'AC dipenderà dalla natura e dalla portata delle carenze e dall'adeguatezza del piano di azione correttivo, alla luce delle direttive UE e dell'ampia conoscenza dell'AC delle prassi esistenti relative a tutti i tipi di IT.

6.3.2 Accreditamento, designazione, autorizzazione o concessione di una licenza agli IT

A norma dell'articolo 6 della direttiva 2004/23/CE, l'AC accredita, designa, autorizza o rilascia una licenza agli istituti dei tessuti per le attività che svolgono.

Nell'allegato 10 viene proposto un formato del certificato di autorizzazione in base alle disposizioni delle direttive 2004/23/CE, 2006/17/CE e 2006/86/CE. Tale formato può agevolare la creazione del registro pubblico dell'AC per gli IT previsto dalla direttiva 2004/23/CE (articolo10) e di una rete dei registri nazionali degli istituti dei tessuti, come previsto all'articolo 10, paragrafo 3. Il formato proposto comprende solo le informazioni minime che devono essere sempre incluse nel certificato e nel registro dell'AC degli IT autorizzati. Al fine di soddisfare i requisiti propri dell'AC, possono essere aggiunte ulteriori informazioni, che non verranno pubblicate nel registro pubblico, ma rientreranno nel registro nazionale tenuto dall'AC.

Tale formato può essere utilizzato indipendentemente dal fatto che l'AC basi l'accreditamento, la designazione, l'autorizzazione o il rilascio di una licenza iniziali sulle ispezioni sul posto.

Qualsiasi AC deve, su richiesta di un'altra AC, fornire una copia del certificato di autorizzazione di un IT.

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Figura 1: procedura di ispezione

Avvio dell'ispezione

• Nomina del responsabile del gruppo di ispezione • Definizione degli obiettivi, della portata e dei criteri dell'ispezione • Determinazione della fattibilità dell'ispezione • Selezione del gruppo di ispezione • Notifica dell'istituto da ispezionare

Svolgimento dell'esame documentale

• Eesame del fascicolo degli istituti dei tessuti (FIT) • Determinazione dell'adeguatezza in relazione ai criteri di ispezione

Preparazione dell'ispezione sul posto

• Preparazione del piano di ispezione • Assegnazione del lavoro al gruppo di ispezione • Preparazione dei documenti di lavoro

Svolgimento dell'ispezione sul posto

• Svolgimento della riunione di apertura • Comunicazione durante l'ispezione • Decisione dei ruoli e delle responsabilità delle guide e degli osservatori • Raccolta e verifica delle informazioni • Generazione dei risulti dell'ispezione • Preparazione delle conclusioni dell'ispezione • Svolgimento della riunione di chiusura

Preparazione, approvazione e distribuzione del rapporto di ispezione

• Preparazione del rapporto di ispezione • Approvazione e distribuzione del del rapporto di ispezione con le carenze

classificate • Proposta di un piano di azione (da parte dell'istituto ispezionato) • Valutazione del piano di azione • Formulazione di raccomandazioni all'AC in merito ad autorizzazione,

accreditamento e concessione di una licenza

Seguito dell'ispezione

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7.0 Sistema di gestione della qualità dell'ispettorato

Tutte le autorità competenti dispongono di un sistema di gestione della qualità comprendente POS adeguate e un sistema di revisione interna appropriato. Esse effettuano regolarmente una valutazione dei propri sistemi d'ispezione alla luce delle proprie procedure specificate. Di seguito sono elencate le informazioni che possono essere utili per l'elaborazione del sistema di gestione della qualità.

7.1 Rendimento del sistema Ogni AC fissa il proprio elenco degli indicatori. Come minimo devono essere valutati regolarmente i seguenti indicatori di prestazione:

• numero di visite di ispezione effettuate annualmente; • numero di centri che ogni anno vengono accreditati, designati, autorizzati o

diventano titolari di una licenza; • tempo medio dall'ispezione alla relazione finale; • numero di processi valutati annualmente; • numero di processi autorizzati annualmente; • tempo medio dalla domanda di autorizzazione del processo alla relazione finale; • confronto dei risultati di ispezioni successive.

7.2 Rendimento degli ispettori Gli eventuali ispettori ed esperti saranno soggetti a un esame annuale del loro rendimento che prevederà l'identificazione dei bisogni formativi. Tra gli indicatori di prestazione che devono essere regolarmente riesaminati vi sono:

• il numero di ispezioni eseguite annualmente da ogni ispettore; • il numero di centri accreditati, designati, autorizzati o a cui è rilasciata una

licenza (ove applicabile) da parte di ciascun ispettore; • il tempo medio impiegato da ciascun ispettore dall'ispezione alla relazione finale; • il numero di processi valutati (ove applicabile) annualmente da ciascun ispettore ; • il numero di processi autorizzati (ove applicabile) annualmente da ciascun

ispettore. 7.3 Competenze degli ispettori Il sistema deve prevedere una valutazione periodica, per esempio da parte di ispettori esperti o specializzati che osservano le visite di ispezione, al fine di valutare le competenze dell'ispettore nei seguenti campi:

• la portata e la complessità dell'ispezione; • la capacità di riconoscere le carenze; • la valutazione della gravità delle carenze; • l'azione raccomandata; • l'efficacia con cui viene svolta l'azione decisa.

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Nota: questi indicatori devono essere adattati al tipo, alla dimensione e alla complessità degli IT ispezionati.

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Allegato 1: prelievo e controllo del donatore

Prelievo

Gli ispettori devono controllare se l'organizzazione di prelievo soddisfa le prescrizioni previste dalla direttiva 2006/17/CE nonché le misure di attuazione degli SM.

Le prassi sulla donazione e sul prelievo possono essere verificate:

• indirettamente attraverso una revisione di tali servizi presso l'IT; • o direttamente tramite una specifica ispezione di un sito in cui si svolgono tali

attività.

I seguenti metodi sono raccomandati per verificare la conformità a dette prescrizioni:

Esame dei documenti

• Organigramma: mansionario, qualifiche e competenze del medico designato nonché qualifiche e formazione dello staff;

• autorizzazione e accreditamento delle condizioni di prelievo (se l'AC non è responsabile dell'autorizzazione);

• registro dei donatori: POS e registri; • processo di prelievo: POS e registri; • POS per la verifica dell'identità del donatore; • POS per la valutazione dei criteri di selezione dei donatori cadavere (a cuore

battente e a cuore fermo) e donatori viventi; • POS per il prelievo di campioni di sangue per il controllo sierologico e/o delle

tecniche per l'amplificazione degli acidi nucleici (NAT) dei donatori, identificazione e trattamento dei campioni, nonché convalida e valutazione degli esami di laboratorio;

• POS per imballaggio, etichettatura e trasporto, ove applicabile; • sistema di tracciabilità (per esempio codifica dei tessuti o delle cellule

prelevati); • documentazione di accompagnamento dei tessuti o delle cellule all'IT; • POS per la gestione di EAG e RAG.

Colloqui con il personale

• Colloqui con il personale selezionato per valutarne la conoscenza e comprensione delle procedure e l'adeguatezza della formazione ricevuta.

Osservazioni ed esami

• Gli ispettori devono controllare che la selezione e la valutazione dei donatori siano state effettuate in conformità alle POS e descritte in dettaglio nei registri da parte di personale formato. La selezione dei donatori e i registri di controllo devono essere riesaminati dagli ispettori per verificare la conformità ai requisiti

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relativi a identità dei donatori, dettagli del consenso, informazioni fornite, anamnesi medica, valutazione dei criteri di selezione e dei rischi associati al comportamento, esame fisico dettagliato e valutazione dei risultati degli esami di laboratorio.

• Gli ispettori devono accertarsi che nel caso di donatori viventi vengano svolti colloqui individuali come previsto dall’'allegato I della direttiva 2006/17/CE.

• Gli ispettori devono verificare che, in caso di donatori cadavere, siano registrate la causa, l'ora e le circostanze della morte. Devono altresì confermare che le prescrizioni nazionali e locali per la conferma della morte siano state rispettate prima dell'inizio dell'prelievo dei tessuti.

• Gli ispettori devono selezionare casualmente una serie di cartelle di donatori al fine di confermare che l'IT rispetta i criteri di esclusione dei donatori previsti dall'allegato I della direttiva 2006/17/CE. Questa valutazione deve confermare che è stata riesaminata l'anamnesi comportamentale del donatore (rilevante ai fini del rischio maggiore di trasmissione di malattie). Si deve prestare particolare attenzione ai tumori, alle infezioni e ai fattori di rischio connessi a malattie trasmissibili.

• Gli ispettori devono verificare che tutti i test biologici obbligatori siano stati eseguiti nel rispetto della legislazione vigente. In caso di donatori cadavere, i campioni di sangue devono essere prelevati prima della morte oppure, se non è possibile, entro 24 ore dalla morte. Per quanto riguarda i donatori viventi, i campioni di sangue devono essere prelevati contemporaneamente alla donazione, oppure, se non è possibile, entro sette giorni dalla donazione.

• Gli ispettori devono controllare che i campioni di sangue utilizzati per gli esami non siano diluiti in seguito a precedenti trasfusioni o infusioni che renderebbero non valido il risultato dell'esame.

• Condizioni di prelievo: gli ispettori devono controllare che il prelievo di tessuti e cellule sia eseguito in stanze adeguate da personale formato e che siano utilizzati apparecchiature e metodi qualificati descritti in dettaglio nelle POS. Le strutture devono avere un'area apposita per i donatori cadavere. Gli ispettori devono controllare che siano seguite procedure e tecniche asettiche appropriate per la decontaminazione e la pulizia al fine di evitare la contaminazione incrociata o un livello maggiore di contaminazione. Strumenti sterili monouso devono essere utilizzati ogniqualvolta possibile. Le attrezzature e gli strumenti utilizzati devono essere qualificati e sterilizzati tra un prelievo e il successivo, conformemente a un metodo convalidato.

• In caso di donatori viventi, il prelievo deve essere effettuato in un contesto che ne assicuri la salute, la sicurezza e la tutela dei dati personali.

• Trasporto: gli ispettori devono esaminare l'adeguatezza dell'area in cui i tessuti o le cellule sono temporaneamente conservati prima della spedizione e del trasporto all'IT (ivi compreso il controllo della temperatura). Devono esaminare alcuni contenitori destinati all'imballaggio e le relative etichette nonché valutarne l'idoneità. Devono altresì provare la sterilità dell'imballaggio primario al momento dell'utilizzo e verificare che vengano mantenute l'integrità e le condizioni di conservazione e/o trasporto richieste per i tessuti o le cellule.

• Se l'ispezione dell'istituto dei tessuti dove sono lavorati e distribuiti i tessuti o le cellule è avvenuta prima dell'ispezione del centro o dell'organizzazione di prelievo, gli ispettori possono effettuare un controllo incrociato a caso dei dati clinici e biologici o di qualsiasi dato rilevante sui donatori rispetto ai registri dei donatori nell'IT.

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Registri dei donatori

Per ciascun donatore, va tenuto un registro che contiene:

(a) nome, cognome e data di nascita del donatore, se nella donazione sono coinvolti una madre e un bambino (per esempio sangue del cordone ombelicale o placenta), nome e data di nascita della madre nonché data di nascita del bambino e nome, se noto;

(b) età, sesso, anamnesi medica e comportamentale (le informazioni raccolte devono essere sufficienti a consentire l'applicazione dei criteri di esclusione ove richiesto);

(c) se del caso, l'esito dell'esame del corpo;

(d) la formula relativa all'emodiluizione, se rilevante;

(e) il modulo di autorizzazione, se pertinente;

(f) dati clinici, risultati di esami di laboratorio e di altri test effettuati;

(g) se è stata effettuata un'autopsia su un donatore deceduto, i risultati devono figurare nel registro (in caso di tessuti e cellule che non possono essere conservati per lunghi periodi, va registrato un resoconto preliminare dell'autopsia);

(h) per i donatori di cellule progenitrici ematopoietiche, va documentata l'idoneità del donatore al ricevente scelto. Per donazioni senza un preciso destinatario, ove l'organizzazione responsabile del prelievo abbia un accesso limitato ai dati del ricevente, al centro di trapianti vanno forniti i dati del donatore necessari a confermare l'idoneità;

(i) per la donazione di gameti di persone diverse dal partner, screening genetico di geni autosomici recessivi risultati prevalenti nel contesto etnico del donatore in base a prove scientifiche internazionali. Occorre altresì effettuare una valutazione del rischio di trasmissione di patologie ereditarie che risultano presenti nella famiglia del donatore, il quale deve concedere l'autorizzazione a tutti questi controlli;

(j) in caso di donatori vivi, una valutazione di qualsiasi rischio sanitario potenziale per i donatori stessi (per esempio idoneità di un donatore di midollo osseo a ricevere un anestetico generale o iperstimolazione ovarica, somministrazione di sedativi o rischi associati all'intervento per il prelievo di ovociti in una donatrice di ovociti).

Le registrazioni devono conformarsi alla legislazione in materia di protezione dei dati ed essere leggibili e permanenti. Vanno adottate misure di protezione dei dati e riservatezza, a norma dell'articolo 14 della direttiva 2004/23/CE.

Rapporto sul prelievo

Per ogni prelievo di tessuti o cellule, deve essere trasmesso all'IT un rapporto in cui figurano almeno i seguenti dettagli:

(a) denominazione e indirizzo dell'IT cui sono destinati i tessuti o le cellule;

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(b) dati d'identificazione del donatore (compreso il modo in cui è stato identificato e da chi), conformemente alla legislazione applicabile in materia di protezione dei dati;

(c) una descrizione e identificazione dei tessuti e delle cellule prelevati (compresi i campioni destinati alle analisi, ove opportuno;

(d) generalità della persona responsabile del prelievo, compresa la firma;

(e) data, ora (se pertinente, d'inizio e di conclusione) e luogo del prelievo nonché procedura impiegata (POS), compresi eventuali incidenti verificatisi; se pertinente, condizioni della struttura di prelievo (descrizione dell'area fisica in cui è stato effettuato il prelievo);

(f) data, ora e persona che ha prelevato i campioni destinati a test biologici;

(g) in caso di donatori cadavere, le condizioni in cui viene conservato il cadavere: congelato (o no), nonché ora d'inizio e di fine del congelamento;

(h) numero del lotto o d'identificazione dei reagenti nonché soluzioni adottate durante il trasporto (ove applicabile);

(i) in caso di donatori cadavere, il rapporto deve indicare data e ora della morte.

Qualora lo sperma sia prelevato a casa, ciò deve essere indicato nel rapporto sul prelievo, in cui devono figurare solo:

(a) denominazione e indirizzo dell'IT cui sono destinati i tessuti o le cellule;

(b) dati d'identificazione del donatore (ove applicabile);

(c) firma del donatore che attesta la titolarità dello sperma.

Controllo del donatore

La conformità alle prescrizioni in materia di controllo previste nella direttiva 2006/17/CE deve essere verificata mediante:

• ispezioni dei laboratori di controllo del donatore:

quando il controllo viene eseguito all'esterno dell'IT o dell'organizzazione di prelievo e all'AC non spetta l'ispezione di tale laboratorio, gli ispettori devono, durante un'ispezione generale orientata ai sistemi, richiedere prove attestanti che il laboratorio esterno sia stato accreditato, designato, autorizzato o abbia ottenuto una licenza dall'AC o dalle autorità appropriate per eseguire i controlli. Gli ispettori che eseguono l'ispezione presso gli IT devono:

o richiedere una copia del certificato di autorizzazione o controllare con l'altra AC che sia stata rilasciata la relativa autorizzazione al controllo dei donatori di tessuti e cellule;

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o richiedere agli IT di confermare la modalità di controllo della conformità alle prescrizioni da parte dei laboratori di controllo;

o richiedere agli IT di confermare la modalità di controllo della conformità continuativa alle prescrizioni. Durante l'ispezione dell'IT vanno riesaminati i mezzi mediante i quali si è giunti a tale conferma;

• o come parte dell'ispezione generale orientata ai sistemi dell'IT o dell'organizzazione di prelievo:

quando il laboratorio fa parte di un IT, l'ispettore deve:

o verificare se il controllo descritto nelle procedure è conforme alle prescrizioni delle normative nazionali di recepimento della direttiva 2006/17/CE;

o esaminare i controlli effettivamente svolti e analizzare un numero rappresentativo di archivi al fine di verificare che si conformi alle normative nazionali di recepimento della direttiva 2006/17/CE;

o riesaminare le POS.

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Allegato 2: accettazione, lavorazione, stoccaggio e distribuzione

Accettazione: verifica del controllo di tessuti e cellule ricevuti

Gli ispettori devono controllare che l'IT verifichi la conformità alle prescrizioni previste dalla direttiva 2006/17/CE e alle misure di attuazione negli SM dei tessuti e delle cellule ricevuti.

Il sistema deve essere esaminato integralmente, prestando particolare attenzione agli aspetti di seguito elencanti.


Esame dei documenti

• Consenso o autorizzazione del donatore o della sua famiglia; • documentazione in merito all'anamnesi medica e comportamentale del donatore; • controllo del donatore; • identificazione ed esame fisico del donatore; • esame dell’anamnesi del donatore e accettazione o rifiuto • documentazione sul prelievo; • etichettatura, imballaggio e trasporto dei tessuti o delle cellule prelevati; • procedure di prelievo di tessuti e cellule; • sistema di comunicazione di potenziali donatori; • sistema di garanzia della tracciabilità e tutela della riservatezza.


Deve essere intervistata la persona responsabile della selezione dei donatori. Se tale persona non è il medico designato, dovrebbe essere presente anche il medico designato. Se un'organizzazione distinta svolge un ruolo significativo (per esempio un ufficio di coordinamento dei trapianti), anche questa deve essere invitata a partecipare.


In alcuni casi, può essere utile che gli ispettori effettuino un controllo incrociato delle informazioni riferite al prelievo raccolte durante l'ispezione presso un IT mediante un'ispezione sul posto di un centro di prelievo.

Lavorazione

Gli ispettori devono controllare che l'IT soddisfi le prescrizioni previste all'allegato II della direttiva 2006/86/CE e le misure di attuazione dello SM.

Gli ispettori devono verificare se le informazioni fornite nel FIT e FPP sono accurate e se i processi applicati sono compatibili con le attrezzature e gli impianti utilizzati dall'IT.

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Esame dei documenti

• POS; • registrazioni di lavorazione; • risultati della classificazione delle zone di lavorazione (ivi compreso un esame

degli elementi di prova documentali a sostegno della classificazione riferita); • procedure e dati per garantire e dimostrare la conformità continuativa alla

classificazione (ivi compresi conteggio delle particelle, prelievo di campioni microbici ambientali e procedure per accedere alla zona, ivi comprese le procedure relative all'obbligo del camice);

• procedure per evitare la contaminazione incrociata; • procedure per garantire restrizioni di accesso appropriate e protezione dei dati

riservati; • procedure di notifica di EAG e RAG.


Colloqui con il personale selezionato per valutarne la conoscenza e comprensione delle procedure.


• Ispezione della zona (controllata) di lavorazione. Va prestata particolare attenzione a:

o flusso del personale, tessuti e cellule ricevuti, prodotti finiti e rifiuti all'interno della zona;

o disposizione, dimensione e funzionamento degli spogliatoi tra le zone classificate;

o procedure relative all'obbligo di cambiarsi, indossare il camice, lavarsi le mani, ecc.;

o adeguatezza di superfici, attrezzature, ecc.; • osservazione dello svolgimento della lavorazione, se possibile; • esame delle segnalazioni di eventi avversi gravi o reazioni avverse gravi connesse

alla lavorazione e all'azione correttiva associata.

Stoccaggio e distribuzione

Gli ispettori devono controllare che l'IT sia conforme alle prescrizioni previste all'allegato II della direttiva 2006/86/CE e alle misure di attuazione dello SM.

Gli ispettori devono controllare che le informazioni fornite nel FIT siano accurate.


Esame dei documenti

• POS di stoccaggio;

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• POS di distribuzione; • POS di tracciabilità; • POS di ritiro di tessuti e cellule distribuiti; • POS di etichettatura (primaria e dei contenitori); • accordi conclusi con parti terze per la distribuzione di tessuti o cellule per conto

dell'IT.


Colloqui con il personale selezionato responsabile dello stoccaggio e della distribuzione.


• Ispezione della zona di stoccaggio. Va prestata particolare attenzione a: o controllo delle condizioni fisiche (per esempio temperatura e umidità); o chiara separazione tra tessuti o cellule in quarantena e "rilasciati per la

distribuzione"; o sistema di autorizzazione ed esecuzione del trasferimento di tessuti o

cellule da "in quarantena" a "rilasciati per la distribuzione"; o sistema utilizzato per l'identificazione e la tracciabilità di tessuti e cellule

in ogni fase del processo (per esempio sistema di codifica, etichettatura e informatico);

o rifiuti a rischio biologico (zona regolamentata, sicurezza, trattamento, imballaggio ed etichettatura, ecc.);

• esame di etichette, ivi compresa l'etichetta sull'imballaggio finale di tessuti o cellule;

• esame delle registrazioni della temperatura di stoccaggio; • esame della tracciabilità, tramite la selezione di tessuti e cellule finiti disponibili

per la distribuzione e la richiesta di informazioni in merito a: o anamnesi del donatore; o data e ora della lavorazione; o identità della persona che ha eseguito la lavorazione; o numeri della partita o del lotto di reagenti o additivi impiegati, con date di

scadenza; o attrezzature impiegate e, ove applicabile, relativo stato di manutenzione e

qualifica; o specifiche per ciascuna fase dei processi; o condizioni ambientali a cui sono stati esposti i tessuti o le cellule (ivi

comprese le zone di stoccaggio); o tipo di esame microbiologico eseguito e relativi risultati (ivi compresi i

risultati del controllo microbiologico dei prodotti derivanti da cellule, previsti dalla farmacopea europea, o i controlli alternativi approvati dall'AC);

o chi ha rilasciato i tessuti o le cellule e su quale base; • esame della documentazione per richieste particolari di tessuti e cellule e di

tessuti o cellule distribuiti; • esame delle informazioni relative alle etichette del contenitore fornite con i

tessuti o le cellule;

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• esame delle segnalazioni di eventi avversi gravi o reazioni avverse gravi e dell'azione correttiva associata;

• esame di almeno un registro relativo a manutenzione e calibratura di un'attrezzatura di stoccaggio critica selezionata dal gruppo di ispezione;

• esame di un esempio di un documento attestante l'autorizzazione a trasferire i tessuti o le cellule dalla quarantena alla distribuzione;

• gli ispettori devono esaminare esempi rappresentativi della documentazione del donatore di tessuti o cellule disponibili per la distribuzione o distribuiti nell'ultimo anno e di tessuti e cellule in quarantena o importati ed esportati. Ogniqualvolta possibile, i casi devono essere selezionati dal gruppo di ispezione e comprendere tessuti presenti nel magazzino dell'IT. Occasionalmente, potrebbe essere necessario esaminare la documentazione di tessuti o cellule che hanno superato la data di scadenza.

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Allegato 3: valutazione dei processi di preparazione

Gli ispettori devono controllare che l'IT sia conforme alle prescrizioni previste all'allegato II della direttiva 2006/86/CE e alle misure di attuazione dello SM.

I processi semplici, ben consolidati e ampiamente applicati possono essere adeguatamente valutati durante un'ispezione generale orientata ai sistemi (cfr. allegato 2).

Si raccomanda di valutare i processi di preparazione separatamente durante un'ispezione tematica del processo di preparazione se il processo è complesso, innovativo o specifico di un determinato IT.

Prima dell'ispezione

• L'IT deve presentare un fascicolo dei processi di preparazione (FPP) (cfr. allegato 9) (o una nuova appendice al FPP) per l'autorizzazione del nuovo processo.

• L'FPP deve essere valutato sulla base di un esame della documentazione esauriente prima dell'ispezione o dopo di essa. I risultati di tali esami possono essere confermati durante una successiva ispezione sul posto.

Durante l'ispezione

L'ispezione deve essere eseguita da almeno una persona incaricata della valutazione o da un ispettore idealmente insieme a uno o più esperti in un campo inerente al processo in questione, a meno che la persona incaricata della valutazione o l'ispettore sia un esperto tecnico delle fasi del processo in esame,. Gli esperti devono consultare altri specialisti, se necessario (cfr. punto 6.1).

I seguenti aspetti devono essere verificati durante l'ispezione:

1. Valutazione dei rapporti di convalida

Gli istituti dei tessuti sono tenuti a dimostrare che le procedure di lavorazione dei tessuti e delle cellule critiche sono state convalidate e non rendono i tessuti o le cellule clinicamente inefficaci o nocivi per il ricevente o il paziente. Non è previsto alcun obbligo di approvazione centralizzata di una particolare procedura di lavorazione o di studi volti a dimostrare l'efficacia clinica.

La direttiva 2006/86/CE consente agli studi di convalida di basarsi su uno dei seguenti aspetti:

Studi eseguiti dall'istituto medesimo

I rapporti devono comprendere almeno:

• un piano di convalida che specifichi i parametri critici da valutare e le soglie dei risultati accettabili per tali parametri;

• una metodologia documentata; • tutti i risultati ottenuti, in modo chiaro con la relativa interpretazione;

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• una dichiarazione firmata di accettazione o rifiuto della convalida da parte del responsabile della qualità o della PR.

Dati di studi pubblicati

Le pubblicazioni devono essere messe a disposizione. In tal caso, gli IT devono dimostrare che possono effettivamente riprodurre il processo pubblicato con gli stessi risultati nella propria struttura(convalida operativa). Copie delle procedure operative standard pertinenti e dei risultati della convalida operativa devono essere fornite al fine di dimostrare che il processo è equivalente a quello applicato nello studio pubblicato. Laddove alcuni passaggi siano stati modificati o adattati, una ulteriore convalida deve confermare che tali modifiche non hanno invalidato il metodo. Deve essere inclusa una dichiarazione firmata di accettazione o rifiuto della convalida da parte del responsabile della qualità o della PR.

In caso di procedure di lavorazione consolidate, può essere utilizzata la valutazione retrospettiva dei risultati clinici relativi ai tessuti e alle cellule forniti dall'istituto.

Devono essere documentati il numero di innesti di tessuti o cellule impiantati in seguito alla lavorazione specifica e il periodo durante il quale sono avvenuti tali impianti. Se in quel momento era già in vigore un sistema di vigilanza, è necessario dimostrare che gli utilizzatori erano stati informati della procedura per la notifica delle reazioni avverse. Deve essere inclusa una dichiarazione firmata di accettazione o rifiuto della convalida da parte della PR.

2. Esame dei rapporti di valutazione del rischio

Normalmente nel caso in cui siano introdotti nuovi processi di preparazione, la valutazione del rischio fa parte del processo di cambiamento. Si veda l'allegato 4 per un orientamento in merito all’ esame della valutazione del rischio durante l'ispezione o durante la valutazione dei processi di preparazione.

Medicinali per terapie avanzate

I tessuti e le cellule sostanzialmente manipolati non destinati ad essere utilizzati nel beneficiario per la stessa/le stesse funzioni che hanno nel donatore sono considerati di "ingegneria tessutale" e sono disciplinati dal regolamento sui medicinali per terapie avanzate (MTA)6.

I processi presenti nell'elenco dell'allegato I del regolamento sui medicinali per terapie avanzate non sono considerati "sostanzialmente manipolati" e rientrano nelle direttive in materia di tessuti e cellule, ossia taglio, macinazione, sagomatura, centrifugazione, immersione in soluzioni antibiotiche o antimicrobiche, sterilizzazione, irradiazione, separazione, concentrazione o purificazione cellulare, filtrazione, liofilizzazione, congelamento, crioconservazione e vitrificazione. 6 Regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 13 novembre 2007,

sui medicinali per terapie avanzate recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004 (GU L 324 del 10.12.2007, pag. 121).

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Questo elenco non è esaustivo; i processi utilizzati nella tecnologia di procreazione medicalmente assistita (PMA) non sono considerati "sostanzialmente manipolati".

In alcuni casi, la distinzione tra MTA e tessuti e cellule potrebbe non essere chiara. A tale riguardo, l'articolo 17 del regolamento 1394/2007 consente ai produttori di un prodotto basato su geni, cellule o tessuti di chiedere una valutazionescientifica dell'Agenzia7 al fine di determinare se il prodotto in questione rientri, a livello scientifico, nella definizione di medicinale per terapia avanzata

(per ulteriori informazioni e valutazioni, contattare il seguente indirizzo: [email protected]).

Nel caso in cui sia stato rilasciato un parere al riguardo, dal comitato sulle terapie avanzate (CTA) o dalle autorità competenti dello Stato membro, questo deve essere conservato unitamente al fascicolo dell’ istituto dei tessuti o al fascicolo dei processi di preparazione.

7 Agenzia europea per i medicinali.

mailto:[email protected]

32

Allegato 4: esame dei rapporti di valutazione del rischio

Le direttive 2004/23/CE, 2006/17/CE e 2006/86/CE stabiliscono diversi requisiti giuridici per l'esecuzione di una valutazione del rischio nella gestione di tessuti o cellule per uso umano. Il trapianto nell’uomo comporta il rischio di trasmissione di malattie che può essere significativamente ridotto adottando misure pratiche e scientifiche presso l'IT. Ciò può essere conseguito applicando nuove tecniche o procedure riviste aggiornate in linea con i migliori pareri scientifici.

I programmi di ispezione devono verificare che ciascun IT adempia al proprio obbligo di eseguire valutazioni dei rischi per decidere la sorte di tutti i tessuti e cellule stoccati dopo l'introduzione di nuovi criteri di selezione o controllo dei donatori o di notevoli modifiche di fasi di lavorazione, al fine di rafforzare la qualità o la sicurezza (allegato II, punto C. 5 della direttiva 2006/86/CE). Tale approccio assume maggiore significato quando il processo di ispezione identifica tessuti o cellule donati, controllati e stoccati in precedenza, in conformità alla normative nazionali e/o alle pratiche professionali preesistenti che potrebbero non conformarsi pienamente ai regolamenti esistenti. Per esempio, le prescrizioni in materia di test biologici, le pratiche di controllo dei donatori o i sistemi di tracciabilità probabilmente sono più rigorosi oggi rispetto al passato. In via eccezionale, in caso di scarsa disponibilità e benefici clinici attesi, i tessuti e le cellule stoccati possono certamente essere presi in considerazione per l'utilizzo nel caso in cui le parti interessate siano pienamente informate del loro stato e delle opzioni terapeutiche alternative.

L'allegato I della direttiva 2006/17/CE della Commissione prevede una valutazione del rischio documentata, approvata dalla persona responsabile di cui all'articolo 17 della direttiva 2004/23/CE, al fine di giustificare l'accettazione di una donazione sebbene ricorra uno dei criteri di esclusione elencati. Tale allegato prevede altresì lo svolgimento di una valutazione del rischio se i viaggi e l'esposizione del donatore a tali rischi comporta il rischio di infezioni per le quali non viene generalmente eseguito il controllo.

L'allegato II della stessa direttiva prevede una valutazione del rischio documentata per giustificare l'uso clinico di tessuti o cellule da donatori che risultino positivi per anti-HBc e negativi per HBsAg o che risultino positivi in un test specifico del treponema.

Gli ispettori devono verificare che sia stata eseguita presso l'IT interessato una valutazione del rischio che applichi un approccio metodologico alla valutazione scientifica degli aspetti connessi che permetta di giungere a una decisione adeguata. Tutti i piani di valutazione del rischio devono contenere la documentazione in materia di:

• portata/circostanze dello svolgimento della valutazione; • soggetti assegnati al programma di lavoro; • identificazione dei rischi associati allo scopo o alle circostanze; • una stima della loro gravità (impatto) e delle probabilità che possano

verificarsi (eventualità); • l'analisi dei rischi, la valutazione e le misure di controllo di tali rischi; • i motivi scientifici dell'accettazione o del rifiuto della decisione; • una motivazione dell'accettabilità del rischio residuo; • dichiarazione di accettazione da parte della PR o delle parti sul rischio

residuo.

33

Un approccio simile può essere ugualmente applicato per altre valutazioni del rischio al fine di valutare e sostenere le attività di prelievo o di terze parti , nonché le procedure o i sistemi adottati per ridurre il rischio di infezione nei pazienti. Per esempio, può essere rilevante per:

• la gestione delle procedure o dei protocolli di selezione dei donatori; • l’accettazione di tessuti o cellule presso l'IT; • lo stoccaggio intermedio delle donazioni in attesa dei risultati dei test

biologici; • la politica in materia di sistemi di stoccaggio per tessuti e cellule che si

presume siano positivi o che risultino esserlo; • il rilascio formale di tessuti e cellule lavorate per lo stoccaggio o la

distribuzione; • la motivazione dell'utilizzo nei pazienti in casi eccezionali di distribuzione

diretta; • l'attuazione di processi nuovi o notevolmente modificati.

I piani di gestione devono identificare e descrivere le principali attività dell'IT (per esempio tramite un diagramma), nonché le circostanze a cui si applicano le diverse fasi del piano. Tutti le componenti del processo di gestione del rischio devono essere connesse alle attività dell'IT autorizzate o che hanno ottenuto una licenza. Il loro carattere dettagliato deve essere collegato ai rischi noti e percepiti associati ai diversi tipi di tessuti o cellule. Deve essere integrato nel sistema di qualità.

Indicazioni in merito all'applicazione della valutazione dei rischi e agli strumenti impiegati a tal fine sono fornite nella norma internazionale sull'applicazione della gestione dei rischi ai dispositivi medici (EN ISO 14971) e nell'allegato 20, Gestione dei rischi per la qualità delle linee guida dell'Unione europea alle buone pratiche di fabbricazione dei medicinali per uso umano e veterinario (GMP allegato 20)8.

8 http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/pdfs-en/2008_02_12_gmp_annex20_en.pdf

34

Allegato 5: importazione ed esportazione: verifica delle prescrizioni tecniche

Ulteriori dettagli sono disponibili all'articolo 9 della direttiva 2004/23/CE.

1. Importazioni di tessuti e cellule da parte degli istituti dei tessuti

Solo gli IT autorizzati a tal fine possono fungere da importatori da paesi terzi. L'ispezione di tale attività deve riguardare:

• la motivazione del ricorso all'importazione; • la natura dell'accordo con la parte esportatrice, ossia se riguarda un regime di

fornitura ordinaria o una tantum.

Importazione ordinaria

L'ispezione deve comprendere l'esame della documentazione relativa all'esame da parte dell'IT importatore dell'equivalenza dei sistemi di qualità e sicurezza presso l'istituto esportatore. Tali informazioni devono riguardare:

• la documentazione che descrive il sistema generale di qualità e sicurezza presso l'istituto esportatore: organigramma, formazione del personale, impianti, metodi di lavorazione, studi di convalida, sistema di tracciabilità, licenze e accreditamento, ecc. e

• la documentazione relativa all'esame della sicurezza e della qualità delle singole spedizioni di tessuti o cellule: conferma del tipo di esami eseguiti e dei risultati, idoneità del donatore, descrizione dei tessuti o delle cellule, regime di trasporto, ecc.

Importazione una tantum

In tal caso, l'ispezione deve prevedere l'esame della valutazione documentata sulla sicurezza e la qualità dei tessuti o delle cellule importate dell'IT importatore.

Ispezione di paesi terzi da parte delle autorità competenti dell'UE

Le direttive UE attribuiscono agli IT la responsabilità di verificare che le organizzazioni da cui importano tessuti o cellule rispettino norme di qualità e di sicurezza equivalenti a quelle specificate nelle direttive. Tuttavia, in alcuni casi le AC possono ritenere necessario rivolgersi a un fornitore di tessuti o cellule in un paese terzo ed eseguire un'ispezione. Tra le motivazioni alla base dello svolgimento di tali ispezioni vi possono essere:

• più IT importano da un unico istituto del paese terzo; • una grande quantità di tessuti o cellule viene importata da un unico istituto del

paese terzo; • è rilevato scarso rendimento da parte di un istituto in un paese terzo che

esporta verso un IT nell'UE;

35

• una RAG o un EAG è stato associato ai tessuti o alle cellule interessate; • i tessuti e le cellule sono impiegati come materie prime per la produzione di

un medicinale per terapie avanzate e l'Agenzia europea per i medicinali richiede un'ispezione o una visita sul posto presso le autorità competenti dei tessuti e delle cellule in relazione a una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio o certificazione dei dati preclinici o dei dati della qualità.

Procedure di ispezione

Le ispezioni nei paesi terzi devono essere svolte seguendo gli orientamenti nella sezione generale del presente documento.

L'ispettorato del paese interessato deve essere informato in merito all'ispezione, invitato ad accompagnare l'ispettore nonché ricevere una copia del rapporto.

Se uno Stato membro non è in grado di fornire sufficienti competenze per eseguire le ispezioni nei paesi terzi e/o se l'IT del paese terzo da ispezionare distribuisce tessuti e cellule a diversi Stati membri, è possibile organizzare ispezioni congiunte tra SM.

Condivisione di informazioni

Se un'AC di uno SM concede l'approvazione all'importazione da un istituto di un determinato paese terzo, si raccomanda di condividere con le AC di altri SM il processo su cui si è basata l'approvazione nonché il rapporto (in particolare se un IT di altri Stati membri importa tessuti e cellule dall'istituto in quel determinato paese terzo).

Per le ispezioni o le visite sul posto eseguite su richiesta dell'Agenzia europea per i medicinali, il rapporto deve essere fornito all'Agenzia, che lo metterà a disposizione delle AC di altri SM su richiesta.

2. Esportazioni di tessuti e cellule da parte degli istituti dei tessuti

Solo gli IT autorizzati a tal fine possono esportare verso paesi terzi. Le ispezioni di tale attività devono riguardare i seguenti punti:

• verifica che solo i tessuti o le cellule che soddisfano le prescrizioni relative all'applicazione sull'uomo nell'UE siano esportati per l'applicazione sull'uomo verso paesi terzi, a meno che non si applichino particolari condizioni, per esempio esportazione per uso in una sperimentazione clinica approvata con prescrizioni specifiche in materia di sicurezza e qualità diverse da quelle previste dalle direttive in materia di tessuti e cellule;

• un numero rappresentativo di cartelle di donatori e di prelievi deve essere riesaminato al fine di garantire che norme equivalenti di sicurezza e di qualità siano applicate ai tessuti o alle cellule interessati;

• se i tessuti o le cellule che non soddisfano le normali prescrizioni sono esportati sulla base di una valutazione del rischio, quest'ultima deve essere esaminata per garantire che sia stata eseguita in modo adeguato e che tutte le parti interessate siano state informate delle eventuali carenze e abbiano accettato l'analisi dei rischi e dei benefici. Per ulteriori informazioni in merito alla gestione della valutazione dei rischi, si veda l'allegato 4.

36

3. Autorizzazione all'importazione e all'esportazione con distribuzione diretta

La direttiva 2004/23/CE prevede la distribuzione di tessuti o cellule in caso di emergenza direttamente da un centro di raccolta a un centro clinico. Poiché normalmente non è interessato alcun IT, in caso di distribuzione diretta da un paese terzo, l'AC è responsabile dell'autorizzazione dell'importazione e dell'esportazione e può applicare criteri più rigorosi rispetto a quelli specificati nelle direttive.

La distribuzione diretta si applica principalmente a cellule staminali ematopoietiche e, in alcuni casi, a tessuti e cellule per la procreazione assistita.

In generale, l'importazione e l'esportazione, nonché la consegna al centro clinico, devono essere ammesse in quarantena e l'autorizzazione deve essere concessa rapidamente, prendendo in considerazione la breve durata e la natura unica dei tessuti o delle cellule e la situazione del ricevente scelto. Ciò non deve impedire alle autorità competenti di adottare misure adeguate per assicurare che le importazioni e le esportazioni dirette di tessuti e cellule soddisfino le norme di qualità e di sicurezza equivalenti a quelle previste nelle direttive.

La richiesta di autorizzazione sarà presentata dal centro clinico che applicherà il materiale e, in alcuni casi, da un registro dei trapianti nazionale o regionale. Gli ispettori devono controllare che l'esame eseguito da un medico o da un registro dei trapianti nazionale o regionale comprenda:

• le motivazioni dell'importazione e dell'esportazione;

• la documentazione del registro o del centro clinico in merito all'equivalenza della sicurezza e della qualità (compresi qualsiasi certificato e/o autorizzazione concessa);

• se mancano informazioni o non è possibile dimostrare la piena conformità alle direttive UE ma il centro clinico desidera procedere, deve essere esaminata la valutazione del rischio documentata eseguita dal centro clinico (o registro).

37

Allegato 6: proposta di fascicolo degli istituti dei tessuti

Fascicolo degli istituti dei tessuti

(FIT) Compilare un fascicolo per ciascun sito se l'IT dispone di più di un sito

Sezione A – Informazioni generali

Nome completo dell'IT:

Nome della persona responsabile, come definita nella direttiva 2004/23/CE:

(allegare un curriculum vitae).

Nome del responsabile del sistema di qualità (ove applicabile):

(allegare un curriculum vitae).

Indirizzo postale dell'IT:

Numero di telefono:

Numero di fax:

Indirizzo di posta

38

elettronica:

Riepilogo delle attività

Tipo di tessuti o cellule Attività

(inserire i codici delle attività dalla legenda).

Processi di preparazione (PP) applicati

(inserire i codici dei PP dalla legenda).

Muscoloscheletrico

Cutaneo

Vascolare

Oculare

Membrana amniotica

Ovarico

Testicolare

Altro tessuto

…………………............................

Midollo osseo

Cellula staminale da sangue periferico

Cordone ombelicale

39

Ovociti

Spermatozoi

Altre cellule

……………………………………...

Embrioni

Zigoti

Altro

…………………...............………

CODICI DELLE ATTIVITÀ PRESCRITTE

Donazione: AP1 Prelievo: AP2 Controllo: AP3 Lavorazione: AP4

Stoccaggio: AP5 Distribuzione: AP6 Importazione: AP7 Esportazione: AP8

CODICI DEI PROCESSI DI PREPARAZIONE

Taglio/macinazione/sagomatura PP1 Demineralizzazione PP13

Centrifugazione PP2 Conservazione in terreno di coltura PP14

Immersione in soluzioni antibiotiche o antimicrobiche PP3 Conservazione a 4°C PP15

Sterilizzazione (non mediante irradiazione) PP4 Glicerolizzazione (elevata concentrazione) PP16

Sterilizzazione per irradiazione PP5 Scongelamento PP17

Separazione, concentrazione e purificazione cellulare PP6 Fecondazione in vitro (IVF) PP18

Filtrazione PP7 Iniezione intracitoplasmatica di sperma (ICSI) PP19

Liofilizzazione PP8 Preparazione del liquido seminale PP20

Congelamento PP9 Incubazione assistita PP21

Crioconservazione PP10 Coltura a blastocisti PP22

Vitrificazione PP11 Maturazione in vitro (IVM) PP23

40

Essiccazione PP12 Biopsia dell'embrione o del corpo polare PP24

Numero/codice di riferimento dell'autorizzazione alla lavorazione dell'autorità competente (se disponibile):

Sezione B – Attività – Dettagli

Allegare un diagramma che illustri l'attività completa dell'IT.

L'IT esegue il prelievo?

L'IT preleva tessuti e cellule da organizzazioni di prelievo esterne?

SÌ/NO

SÌ/NO

Se sì, indicare le organizzazioni di prelievo

L'IT esegue il controllo del donatore?

SÌ/NO

Se no, indicare le organizzazioni che eseguono il controllo dei donatori di tessuti o cellule:

41

Tipi di tessuti/cellule/sostanze di origine umana ricevuti dall'IT (dal proprio sistema di prelievo o da quello di altri):

Elencare i tipi o allegare un elenco separato:

Numero di donatori i cui tessuti o cellule sono pervenuti all'IT nell'anno precedente (deve essere uguale al numero indicato nella relazione annuale):

Allogenici viventi (senza un preciso destinatario, persone diverse dal partner):

Allogenici viventi (con un preciso destinatario o partner):

Autologhi viventi:

cadavere:

Tipi di tessuti o cellule lavorate dall'IT:


42

In che modo sono convalidati i metodi di lavorazione? (al fine di dimostrare che non rendono i tessuti/le cellule clinicamente inefficaci o nocivi per il ricevente)

(non è necessario compilare questa sezione se viene utilizzato un fascicolo dei processi di preparazione):

a) Tramite studi svolti presso l'IT?

b) Tramite studi pubblicati?

c) Tramite analisi retrospettiva dei risultati clinici?

d) Altro (specificare): ……………………………………………………………

……………………………………………………………

Metodi di prova del controllo della qualità in corso di lavorazione e finali applicati ai tessuti o alle cellule:

Elencare i metodi o allegare un elenco separato:

Tipi di tessuti/cellule/sostanze finiti di origine umana distribuiti dall'IT:


L'IT riceve tessuti o cellule da altri IT nello stesso Stato membro dell'UE ai fini della distribuzione?

SÌ/NO

Se sì, indicare il tipo di tessuti e fornire i nomi degli IT:

L'IT riceve tessuti o cellule da altri IT di un altro Stato membro dell'UE ai fini della

SÌ/NO

Se sì, indicare il tipo di tessuti o cellule e il nome del paese o dei paesi di origine e degli

43

distribuzione?

IT:

L'IT importa i tessuti o le cellule da paesi terzi ai fini della distribuzione?

SÌ/NO

Se sì, indicare il tipo di tessuti o cellule e il nome del paese o dei paesi di origine e degli IT:

Numero di unità di tessuti o cellule (singoli imballaggi, sacche, paillette, fiale) distribuite dall'IT per l'applicazione sull'uomo nell'anno precedente (deve essereuguale al numero indicato nella relazione annuale):

Sezione C – Personale Nome del direttore dell'IT

(se diverso dalla persona responsabile)

(allegare un breve curriculum vitae):

Nome del direttore medico

(se diverso dalla persona indicata in precedenza)


Nome del responsabile della lavorazione (se pertinente)

44


Numero totale del personale:

Fornire un organigramma che indichi i ruoli e i rapporti gerarchici

(inserire nello spazio fornito o allegare separatamente).

Indicare nell'organigramma il numero di persone che si occupano di selezione dei donatori, prelievo, lavorazione, controllo della qualità, garanzia della qualità, somministrazione, stoccaggio e trasporto.

45

Sezione D – Strutture Descrivere le strutture di lavorazione e stoccaggio. Indicare il numero di locali, le dimensioni e la classificazione ambientale, se rilevante.

(Allegare una planimetria della zona, fornendo dettagli dei locali (numerati), il loro uso e il personale che vi opera, nonché i tessuti o le cellule che vengono processati, il flusso del personale, dei materiali e dei rifiuti).

Sezione E – Attrezzature Fornire un elenco delle attrezzature critiche utilizzate per la lavorazione e il controllo.

46

Descrivere il sistema utilizzato a sostegno della tracciabilità (se del caso).

Sezione F – Contratti o accordi con altre organizzazioni

Alcune attività sono svolte da parti terze (dal prelievo alla distribuzione)?

SÌ/NO

Se sì, indicare le attività e il nome dell'organizzazione che funge da terza parte. Fornire copie degli accordi

47

Sezione G – Trasporto e distribuzione Descrivere l’organizzazione in vigore per il trasporto di ciascun tipo di tessuti o cellule dal prelievoo all'IT.

Descrivere l’organizzazione del trasporto di ciascun tipo di tessuti o cellule dall'IT all'organizzazione responsabile dell'applicazione sull'uomo.

48

Sezione H – Notifica di eventi e reazioni avversi Descrivere le modalità in vigore per la notifica e la gestione di EAG e RAG.

Sezione I – Sistema di gestione della qualità Fornire una breve descrizione del sistema di qualità applicato all'IT.

Allegare un elenco delle POS adottate.

49

L'IT è stato certificato da un organismo esterno o da un ordine professionale?

SÌ/NO

Se sì, fornire dettagli in merito alla certificazione e al soggetto che l'ha concessa e aggiungere il numero della certificazione.

Sezione J – Firma e data Firma della persona responsabile:

Data:

Sezione K – Istruzioni per la presentazione del modulo Il presente modulo deve essere presentato come domanda iniziale di accreditamento, designazione, autorizzazione o concessione di una licenza da parte dell'autorità competente dei tessuti e delle cellule. Deve essere ripresentato prima di un'ispezione su richiesta dell'ispettorato e ogniqualvolta si siano verificati cambiamenti significativi dell'attività, del personale o dei processi applicati o in presenza di cambiamenti significativi di qualsiasi documento allegato.

I cambiamenti considerati significativi comprendono:

- cambiamento della persona responsabile; - cambiamento delle attività; - utilizzo di nuove attrezzature per un processo autorizzato; - firma di un nuovo contratto con nuovi subcontraenti o un nuovo accordo con un centro

di raccolta; - trasferimento di una o più attività a nuovi locali; - cessazione delle attività o chiusura del sito; - introduzione di un nuovo sistema informatico.

Ogni AC deve inserire istruzioni pertinenti ai fini della presentazione.

50

Allegato 7: proposta di modulo per la registrazione dei risultati dell'ispezione

RISULTATI DELL'ISPEZIONE

AUTORITÀ COMPETENTE:

«Nome dell'autorità competente»

Nome dell'ispettore principale:

Unità o reparto:

«Nome»

«Unità o reparto »

Nome degli ispettori:

Unità o reparto:

«Nomi»


Nome dell'esperto tecnico (se del caso):

Unità o reparto:

«Nome»


IT ISPEZIONATO:

«Indirizzo1»

«Indirizzo2»

«Numero di telefono»

«Numero di fax»

Nome e indirizzo della persona responsabile:

«Nome»

«Numero di telefono»

«Numero di fax»

Data dell'ispezione:

/___/___/ /___/___/ /___/___/___/___/

Personale

Valutato durante l'ispezione Non valutato durante l'ispezione

N. Osservazione Commenti

51

Impianti/locali

Valutati durante l'ispezione Non valutati durante l'ispezione


Materiali e attrezzature


52


Sistema di gestione della qualità



Selezione dei donatori, controllo del donatore e prelievo


53


Lavorazione, stoccaggio e distribuzione



Controllo della qualità


54


Distribuzione al di fuori del territorio degli SM, importazione ed esportazione

Valutate durante l'ispezione Non valutate durante l'ispezione


Tracciabilità

Valutata durante l'ispezione Non valutata durante l'ispezione

55


Accordi conclusi con parti terze



56

Altri


57

Allegato 8: proposta di rapporto di ispezione degli istituti dei tessuti

RAPPORTO DI ISPEZIONE DEGLI ISTITUTI DEI TESSUTI

Compilare il modulo sostituendo il testo in corsivo

Informazioni generali N. di riferimento del rapporto:

Siti ispezionati:

Nome e indirizzo completo del sito ispezionato.

Riepilogo delle attività:

Tipo di tessuti o cellule Attività

(inserire i codici delle attività dalla legenda).

Processi di preparazione (PP) applicati

(inserire i codici dei PP dalla legenda).

Muscoloscheletrico

Cutaneo

Vascolare

Oculare

Membrana amniotica

Ovarico

Testicolare

Altro tessuto

58

…………………............................

Midollo osseo

Cellula staminale da sangue periferico

Cordone ombelicale

Ovociti

Spermatozoi

Altre cellule

.

Embrioni

Zigoti

Altro

…………………...............………




CODICI DEI PROCESSI DI PREPARAZIONE

Taglio/macinazione/sagomatura PP1 Demineralizzazione

PP13

59

Centrifugazione PP2 Conservazione in terreno di coltura PP14

Immersione in soluzioni antibiotiche o antimicrobiche

PP3 Conservazione a 4°C PP15

Sterilizzazione (non mediante irradiazione) PP4 Glicerolizzazione (elevata concentrazione)

PP16

Sterilizzazione per irradiazione PP5 Scongelamento PP17

Separazione, concentrazione e purificazione cellulare

PP6 Fecondazione in vitro (IVF) PP18

Filtrazione

PP7 Iniezione intracitoplasmatica di sperma (ICSI)

PP19

Liofilizzazione PP8 Preparazione del liquido seminale PP20

Congelamento

PP9 Incubazione assistita PP21

Crioconservazione

PP10 Coltura a blastocisti PP22

Vitrificazione

PP11 Maturazione in vitro (IVM) PP23

Essiccazione

PP12 Biopsia dell'embrione o del corpo polare PP24

Data dell'ispezione:

Ispettori:

Giorni, mese, anno

Nomi degli ispettori

Nomi degli esperti/persone incaricate della valutazione (ove

applicabile)

Nomi dell'autorità o delle autorità competenti

Indirizzo di posta elettronica:

Regolamenti su cui si è basata l'ispezione:

Breve relazione sulle attività di ispezione intraprese

60

Introduzione: Breve descrizione del sito di prelievo e/o dell'IT e delle attività sul posto (o riferimento a un FIT allegato).

Per le ispezioni nei paesi extra SEE, indicare se l'autorità competente del paese in cui ha avuto luogo l'ispezione è stata informata dell'ispezione e vi ha partecipato.

Data della precedente ispezione.

Nomi degli ispettori che hanno partecipato alla precedente ispezione.

Principali modifiche dalla precedente ispezione.

Campo di applicazione dell'ispezione:

Breve descrizione dell'ispezione (ispezione relativa ai processi e/o ispezione generale dei sistemi di qualità, con riferimento a tessuti o cellule specifici, ove opportuno). Va specificato il motivo dell'ispezione (per esempio domanda di un nuovo processo, ispezione ordinaria, indagine sul difetto del prodotto, ecc.).

Aree/attività ispezionate: Breve descrizione dell'area o delle attività. Specificare ogni area o attività ispezionata.

Aree/attività non ispezionate: Se necessario, deve essere prestata attenzione alle aree o attività non ispezionate in questa occasione.

Personale intervistato durante l'ispezione:

Specificare i nomi e i titoli del personale incontrato o allegare un elenco.

Riassunto dei risultati dell'ultima ispezione e delle azioni correttiveintraprese:

Riassumere i principali risultati e le azioni correttive intraprese.

61

Rilievi degli ispettori e carenze La presente sezione consente di collegare i risultati alle carenze e può essere utilizzata per spiegare la classificazione.

Prescrizioni in materia di prelievo e controllo del donatore, di cui alla direttiva 2006/17/CE

Criteri di selezione dei donatori di tessuti e/o di cellule:

Descrivere i risultati per ciascun tipo di donatore (cadavere, vivente, partner (impiego diretto o indiretto) o diverso dal partner).

Esami di laboratorio richiesti per i donatori:

Procedure relative alla donazione e alprelievo di tessuti e/o di cellule:

Cartelle di donatori:

Rapporto del prelievo::

Accettazione presso l'IT:

Prescrizioni per l' accreditamento, la designazione, l'autorizzazione o il rilascio di licenza agli istituti dei tessuti, come specificato nella direttiva 2006/86/CE

Organizzazione e gestione:

Personale:

Attrezzature e materiali:

Strutture/locali:

Documentazione e registrazione:

Contratti conclusi con parti terze:

Verifica della qualità:

Lavorazione:

62

Stoccaggio e rilascio di tessuti o cellule:

Etichettatura finale per la distribuzione ed etichettatura esternadel contenitore per la spedizione:

Trasporto:

Distribuzione e ritiro:

Gestione di RAG/EAG:

Informazioni sui dati minimi relativi al donatore/ricevente da conservare per istituti dei tessuti (IT) e organizzazioni responsabili dell'applicazione sull'uomo:

Sistema di codifica:

Importazione ed esportazione:

Altri tessuti specifici identificati: Per esempio cambiamenti futuri pertinenti annunciati dall'IT.

Conclusioni Fascicolo degli istituti dei tessuti: Valutazione e data del FIT.

Allegati: Elencare gli allegati.

63

Elenco delle carenze classificate in critiche, significative e di altro tipo (cfr. le definizioni riportate in calce al modulo):

Tutte le carenze devono essere elencate, fornendo i riferimenti delle normative nazionali di recepimento delle direttive UE.

Tutte le carenze individuate devono essere elencate, anche se è stata intrapresa immediatamente un'azione correttiva.

Va chiesto all'IT di informare l'ispettorato in merito al calendario proposto per le correzioni e in merito ai progressi.

Le carenze devono essere classificate sulla base delle definizioni riportate in calce al modulo.

Raccomandazioni all'autorità competente/responsabile dell'esecuzione per il sito ispezionato:

Riepilogo e conclusioni: Gli ispettori devono indicare se, nel corso dell'ispezione, l'IT svolgeva la propria attività conformemente alle normative nazionali di recepimento delle direttive 2004/23/CE, 2006/17/CE e 2006/86/CE, fornendo, ove opportuno, un'azione correttiva adeguata e devono citare qualsiasi altro elemento da sottoporre all'attenzione dell'autorità richiedente. Deve essere prestata attenzione alla terminologia impiegata. Sarebbe meglio utilizzare il condizionale quando l'IT deve adempiere ai requisiti critici prima di ricevere l'approvazione finale dall'ispettorato. È possibile fare riferimento alle conclusioni contenute in altri documenti, per esempio la lettera di conclusione, in base alle procedure nazionali.

Nomi:

Firme:

Organizzazioni:

Data:

Distribuzione del rapporto:

Il rapporto di ispezione deve essere firmato e datatodall'ispettore o dalla persona incaricata della valutazione che ha partecipato all'ispezione.

64

Il modulo può essere adattato all'uso locale negli Stati membri in cui la valutazione delle carenze avviene separatamente e non è compresa nel rapporto di ispezione.

Definizione delle carenze

1. CARENZA CRITICA:

una carenza che presenta un rischio diretto significativo di provocare un danno a un paziente ricevente o a un donatore vivente.

2. CARENZA SIGNIFICATIVA:

una carenza non critica:

che comporta un rischio indiretto per la sicurezza di un donatore o un ricevente attraverso il prelievo e/o la distribuzione di tessuti o cellule non conformi all'autorizzazione dell'IT, all'autorizzazione dei processi o alle procedure di sicurezza e di qualità dell'IT

o

che costituisce una carenza significativa rispetto alle direttive 2004/23/CE, 2006/17/CE e 2006/86/CE o a qualsiasi disposizione normativa nazionale in materia

o

che indica una mancata esecuzione di procedure soddisfacenti per il rilascio di tessuti o cellule o un mancato rispetto degli obblighi giuridici da parte della PR

o

una combinazione di "altre" carenze, nessuna delle quali rappresenta di per sé una carenza significativa, ma che, insieme, costituiscono una carenza significativa e devono essere spiegate e riferite in quanto tali.

3. CARENZA DI ALTRO TIPO:

una carenza che non può essere classificata come critica o significativa, ma che si allontana dalla buona prassi.

65

Allegato 9: proposta di fascicolo dei processi di preparazione (FPP)

Fascicolo dei processi di preparazione

(FPP)

Sezione A – Informazioni sugli istituti dei tessuti

Nome completo dell'IT:

Nome della persona responsabile:

Indirizzo postale dell'IT:

Numero di telefono:

Numero di fax:

Indirizzo di posta elettronica:

Sezione B – Processo di preparazione – Informazioni generali

Nome del processo di preparazione:

Descrizione dei tessuti o delle cellule a cui si applica tale processo di preparazione:

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Fornire i dettagli di qualsiasi prescrizione supplementare specifica in materia di selezione e controllo dei donatori da applicare ai donatori di tessuti o cellule lavorate in questo modo.

Fornire i dettagli di qualsiasi prescrizione specifica da applicare al prelievo di tessuti o cellule lavorate in questo modo.

Fornire una breve descrizione del processo di preparazione in oggetto

(allegare un diagramma che illustri il processo).

Sezione C – Materiali e attrezzature

Elencare tutti i materiali e tutte le attrezzature impiegate nel processo in oggetto, fornendo i dettagli del fornitore in ogni caso.

Reagenti o materiali che vengono in

contatto con i tessuti o le cellule

Specifiche Fornitore

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Attrezzature Specifiche Fornitore

Sezione D – Prova di controllo della qualità (compreso l'esame microbico)

Esame Descrizione del campione (analita) Criteri di rilascio

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Sezione E – Convalida del processo

In che modo sono stati convalidati i metodi di lavorazione applicati al fine di dimostrare che non rendono i tessuti clinicamente inefficaci o nocivi per il ricevente?

a) Tramite studi svolti presso l'IT? SÌ NO Se sì, allegare una copia del rapporto di convalida.

b) Tramite studi pubblicati da altri? SÌ NO Se sì, allegare copie delle pubblicazioni più rilevanti.

c) Tramite analisi retrospettiva dei risultati clinici? SÌ NO Se sì, allegare un riepilogo dei dati raccolti.

d) Altri (specificare):………………………………………………

e)

Se il processo è oggetto di una domanda di brevetto, fornire il numero di brevetto.

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Se il processo comprende una fase di sterilizzazione o inattivazione virale, fornire una breve descrizione della convalida e copie degli studi di inattivazione dei virus su cui si basa la convalida.

Allegare una copia del rapporto di convalida.

Sezione F – Etichettatura finale e prospetto informativo di accompagnamento

Allegare una copia dell'etichetta finale apposta sull'imballaggio primario di tessuti o cellule che sono stati lavorati con questo metodo.

Allegare una copia del prospetto informativo di accompagnamento fornito agli utenti clinici con i tessuti o le cellule.

Istruzioni per la presentazione che devono essere inserite da ciascuna AC.

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Allegato 10: proposta dicertificato di autorizzazione

AUTORIZZAZIONE DEGLI ISTITUTI DEI TESSUTI

Dettagli dell'istituto dei tessuti

Numero di registrazione/autorizzazione:

Nome del titolare della registrazione o dell'autorizzazione:

Nome dell'IT:

Indirizzi dei siti dell'IT

(tutti i siti autorizzati devono essere elencati se non sono oggetto di licenze distinte):

Indirizzo della sede legale del titolare della registrazione o dell'autorizzazione:

Portata dell'autorizzazione

Base giuridica dell'autorizzazione:

Data di scadenza della registrazione o dell'autorizzazione

(ove applicabile ai sensi delle normative nazionali):

Attività autorizzate

Tipo di tessuti o cellule Attività (inserire i codici delle attività dalla legenda)

Muscoloscheletrico

Cutaneo

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Vascolare

Oculare

Membrana amniotica

Ovarico

Testicolare

Altro tessuto

…………………............................

Midollo osseo

Cellula staminale dasangue periferico

Cordone ombelicale

Ovociti

Spermatozoi

Altre cellule

……………………………………...

Embrioni

Zigoti

Altro

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Vi sono restrizioni o chiarimenti in merito al campo di applicazione di queste attività?

Nome del funzionario dell'AC:

Firma del funzionario dell'AC: Data: Timbro dell'AC:

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Allegato 11: documenti consultati per la redazione del manuale

Documenti prodotti dalle autorità di regolamentazione

Agence de la Biomédecine (ABM) guidance on inspection of centres for assisted conception (draft)

AFSSAPS guidance for tissue and cell bank inspection (Aide-Mémoire for Inspection of Tissue and Cell Banks, 2004; Inspection Guidelines Relating to Procurement of HSC and Mononuclear Blood Cells; Sub-Guidelines Relating to Inspection of Procurement of Cells from Umbilical Cord Blood, 2007)

Autorità competente belga:

- Aide-mémoire for tissue bank inspection, April 2006 - Site master file for tissue and cell banks

Centro Nazionale Trapianti (CNT), Italia, Linee guida per le ispezioni alle banche dei tessuti (Linee guida per la conduzione delle ispezioni, 2005: modulo preispezione e checklist per le ispezioni alle banche della pelle come esempio)

EMEA GMP inspection guidance documents: CoCP (Compilation of Community Procedures) Inspection Conduct (EMEA/INS/GMP/313513/2006) and report writing EMEA/INS/GMP/313539/2006)

EN ISO 14971:2007 Medical devices — Application of risk management to medical devices

FDA Compliance Programme Guidance Manual, 2005

Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA), UK — Tissues and cells for assisted conception (www.hfea.gov.uk)

- information on the system - pre-inspection questionnaire

Human Tissue Authority (HTA), UK. Inspection Site Visits: Manual for Specialist Assessors (2006) and Guidance for Designated Individuals (2006)

Irish Medicines Board, Aide-Mémoire for Tissue Establishments

Irish Medicines Board, Authorisation of Prescribed Activities carried out in Relation to Human Tissues and Cells (Certificate)

Irish Medicines Board, Points to Note for the Inspection of Reproductive Cells

ISO guidelines for quality and/or environmental management systems auditing (ISO 19011)

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Medicines Control Council, Department of Health, RSA, Guidelines for Preparation of Site Master File

Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), UK. Consultation on a risk-based inspection programme for good practice inspections

PIC/S Guidance for Blood Establishments, 2004

PIC/S Standard Operating Procedure (pi 026-1 October 2006): Qualification and training of inspectors in the field of human blood, tissues and cells

Documenti prodotti da associazioni professionali o nel quadro di progetti

AABB Quality System Assessment Tool, 2006

AATB Tissue Bank Self-Assessment Tool and Audit Report (Star), 2006

EBAA, Inspection Manual of the Eye Bank Association of America, 2005

EQSTB (European Quality System for Tissue Banks — DG SANCO project) — Tissue Bank Audit Guidelines, 2007

JACIE Inspection Manual, 2004

Tissue Bank Evaluation Guidance used by the International Atomic Energy Agency in its reviews of tissue banks worldwide supported by its programme

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Allegato 12: abbreviazioni e glossario

AC Autorità competente

EAG Evento avverso grave

EMA Agenzia europea per i medicinali

FIT Fascicolo degli istituti dei tessuti

GMP Buone pratiche di fabbricazione

HPC Cellule staminali ematopoietiche

ICH Conferenza internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei farmaci a uso umano

ICSI Iniezione intracitoplasmatica di sperma

ISO Organizzazione internazionale per la normalizzazione

IT Istituto dei tessuti

IUI Inseminazione intrauterina

FIV Fecondazione in vitro

NAT Tecnica per l'amplificazione degli acidi nucleici

PIC/S Piano di cooperazione nelle ispezioni farmaceutiche

POS Procedura operativa standard

PR Persona responsabile

QA Garanzia della qualità

RAG Reazione avversa grave

SM Stato membro (dell'Unione europea)

UE Unione europea

Definizione Fonte

Applicazione sull'uomo

L'uso di tessuti o cellule su o in un ricevente/paziente umano nonché le applicazioni extra-corporali

Direttiva 2004/23/CE

Prelievo Il processo che rende disponibile i tessuti o le cellule


Audit Esame documentato di procedure, registrazioni, funzioni del personale, attrezzature, materiali, impianti e/o forntori al fine di valutare la

Adattato dalla Guida alla sicurezza e alla garanzia della qualità degli organi, dei tessuti e delle cellule per

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conformità alle procedure operative standard scritte, agli standard o alle leggi e alle norme nazionali, effettuato da professionisti di pari livello, revisori interni del sistema di qualità o revisori dell'organismo di certificazione

il trapianto del Consiglio d'Europa, terza edizione,

Consiglio d'Europa, gennaio 2007

Cellule Le cellule umane singole o un insieme di cellule umane non collegate da alcuna forma di tessuto connettivo


Cellule riproduttive

Tutti i tessuti e le cellule destinati ad essere utilizzati ai fini della riproduzione assistita


Conservazione L'uso di agenti chimici, alterazioni delle condizioni ambientali o altri mezzi impiegati durante la lavorazione per impedire o ritardare il deterioramento biologico o fisico di tessuti o cellule


Convalida (o "qualifica" in caso di attrezzature o ambienti)

La produzione di prove documentate, in grado di garantire con un elevato livello di certezza che determinati procedimenti, attrezzature o ambienti diano luogo a tessuti o cellule conformi alle specifiche e alle caratteristiche qualitative prestabilite; un procedimento è convalidato al fine di valutare se un sistema funziona efficacemente in rapporto all'impiego previsto


Critico Che ha potenzialmente effetto sulla qualità e/o la sicurezza di cellule e tessuti o è a contatto con cellule e tessuti


Distribuzione Il trasporto e la consegna di tessuti o cellule destinati ad applicazioni sull'uomo


Donatore Qualsiasi fonte umana, vivente o cadavere, di cellule o tessuti umani


Donazione L'atto di donare tessuti o cellule umani destinati ad applicazioni sull'uomo


Donazione da parte di un partner

La donazione di cellule riproduttive tra un uomo e una donna che dichiarano di avere rapporti fisici


Esperto Soggetto con qualifiche ed esperienza adeguate per fornire consulenza tecnica a un ispettore dell'AC

Gruppo di lavoro incaricato della redazione degli orientamenti

Evento avverso grave

Qualunque evento negativo collegato con il prelievo, il controllo, la lavorazione, lo stoccaggio e la distribuzione di tessuti e cellule che possa provocare la trasmissione di malattie trasmissibili, la morte o condizioni di pericolo di vita, di invalidità o incapacità dei pazienti, o ne possa produrre o prolungare l'ospedalizzazione o lo stato di malattia


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Istituto dei tessuti

Una banca dei tessuti o un'unità di un ospedale o un altro organismo in cui si effettuano attività di lavorazione, conservazione, stoccaggio o distribuzione di tessuti e cellule umani. L'istituto dei tessuti può inoltre essere incaricato del prelievo o del controllo dei tessuti e delle cellule


Lavorazione Tutte le operazioni connesse con la preparazione, la manipolazione, la conservazione e l'imballaggio dei tessuti o delle cellule destinati ad applicazioni sull'uomo


Organizzazione di prelievo

Un centro sanitario, un'unità ospedaliera o un altro ente in cui si prelevano tessuti e cellule umani che può non essere accreditato, designato, autorizzato o titolare di licenza come istituto dei tessuti


Organizzazione responsabile dell'applicazione di tessuti e cellule umani

Un centro sanitario, un'unità ospedaliera o un altro ente che esegue applicazioni sull'uomo


Paese terzo Qualsiasi paese che non sia uno Stato membro dell'Unione europea

Commissione europea:

ec.europa.eu

Persona responsabile

Ciascun istituto dei tessuti designa un responsabile per: assicurare che i tessuti e le cellule umani destinati all'applicazione sull'uomo nell'istituto di cui tale persona è responsabile siano prelevati, controllati, lavorati, stoccati e distribuiti ai sensi delle direttive e alle leggi vigenti nello Stato membro interessato, fornire informazioni all'autorità competente o alle autorità competenti, come previsto e attuare nell'istituto dei tessuti i requisiti delle direttive


Procedure operative standard

Istruzioni scritte che descrivono le fasi di un determinato procedimento nonché i materiali e i metodi da utilizzare e le proprietà previste dei tessuti o delle cellule da distribuire

Adattato dalla direttiva 2006/86/CE

Reazione avversa grave

Una risposta non voluta nel donatore o nel ricevente, compresa una malattia trasmissibile, connessa con il prelievo o l'applicazione sull'uomo di tessuti o cellule che provochi la morte, metta in pericolo la vita o produca invalidità o incapacità dell'interessato, o ne produca o prolunghi l'ospedalizzazione o lo stato di malattia


Tracciabilità La facoltà di reperire e identificare i tessuti o le cellule in ogni fase del prelievo, della lavorazione, del controllo e dello stoccaggio fino alla distribuzione al ricevente o allo smaltimento. Comprende altresì la capacità di identificare il


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donatore e l'istituto dei tessuti o il centro di produzione che ricevono, lavorano o stoccano i tessuti o le cellule e, a livello di servizi medici, la capacità di identificare i responsabili che applicano i tessuti o le cellule sui riceventi. La tracciabilità comporta inoltre la facoltà di reperire e identificare tutti i dati pertinenti relativi ai prodotti e ai materiali che vengono a contatto con tali tessuti o cellule

Sistema di qualità

La struttura organizzativa, le responsabilità, le procedure, i procedimenti e le risorse destinati ad attuare la gestione della qualità, comprese tutte le attività che direttamente o indirettamente contribuiscono alla qualità


Stoccaggio

Il mantenimento dei tessuti o delle cellule in condizioni adeguate e controllate fino alla sua distribuzione


Parte terza Qualsiasi organizzazione che fornisce un servizio a un'organizzazione di prelievo o a un IT sulla base di un contratto o un accordo scritto. Comprende laboratori di controllo del donatore o dei tessuti, sterilizzatori a contratto e ospedali per utenti che conservano tessuti o cellule in attesa dell'applicazione sull'uomo

Gruppo di lavoro incaricato della redazione del manuale operativo

Tessuto Tutte le parti costituenti del corpo umano formate da cellule


ISPEZIONE DEL PRELIEVO DI TESSUTI E CELLULE E ......3 7.0 Sistema di gestione della qualità...

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