Azienda Relazione Patologia

Astellas training, partecipazione advisory board ca. prostata

AstraZenecapartecipazione advisory board,

valutazioni clinico-epidemiologicheca. polmone, ca. ovaio, ca. mammario, B-LLC

Clovis partecipazione advisory board ca. ovaio, ca. prostata

IPSENtraining, valutazioni clinico-epidemiologiche,

partecipazione advisory boardca. rene, epatocarcinoma

Janssenpartecipazione advisory board,

valutazioni clinico-epidemiologicheca. prostata, depressione maggiore

MSD valutazioni clinico-epidemiologicheVAP, melanoma, ca. polmone, ca. vescica,

ca. rene, ca. testa-collo

Pierre Fabretraining, valutazioni clinico-epidemiologiche,

partecipazione ad advisory boardca. vescica, melanoma, ca. mammario

Pfizer training, valutazioni clinico-epidemiologicheca. mammario, ca. rene, artrite reumatoide,

m. cardiovascolari, amiloidosi

Rochetraining, valutazioni clinico-epidemiologiche,

partecipazione ad advisory boardca. polmone, ca. mammario, ca. ovaio, sclerosi multipla,

emofilia, linfomi, ACG, SMA

Servierpartecipazione advisory board,

valutazioni clinico-epidemiologicheca. pancreas, ca. gastrico

Teva training emicrania

G.L. Pappagallo: relazioni con l’Industria farmaceutica e potenziali conflitti di interesse (01.2020)

1. Significato e interpretazione (clinica?) di p-value

2. Tipologia e interpretazione delle analisi di sottogruppo

3. Gerarchia (clinica?) degli endpoint

4. Interpretazione di risultati clinicamente sovrapponibili (?)

1. Significato e interpretazione (clinica?) di p-value

2. Tipologia e interpretazione delle analisi di sottogruppo

3. Gerarchia (clinica?) degli endpoint

4. Interpretazione di risultati clinicamente sovrapponibili (?)

Recent statement by the American Statistical Association about p-values<br />(Wasserstein & Lazar, Am Stat 2016;70:129-33)

Presented By Ian Tannock at 2019 ASCO Annual Meeting

Fragility Index (FI) = the minimum number of

changes from non-events to events resulting

in loss of statistical significance in a RCT

FI≤2 in 59% of trials

Superiorità Vs Non-inferiorità

studio di studio di

superiorità non inferiorità

A > B di una A < B non oltre

quantità Δ una quantità M

di interesse di rilevanza

clinico clinica

Si ritiene che il trattamento in esame

“A” abbia le potenzialità per

migliorare il trattamento standard

“B” almeno di una quantità Δ

• E’ un risultato clini-camente rilevante?

• La stima dell’effettoè sufficientementeaffidabile?

delta

HR=0.65

Parliamo di imprecisione…

HR0.998

HR0.611

Intervallo di confidenza al 95%

(l’effetto VERO del trattamento al 95% è compreso nell’intervallo)

Effetto relativo osservatonel campione

HR0.781

HR 0.611 e HR 0.998 conducono entrambialla stessa interpretazione clinica?

Imprecisione

RD↓0 eventi/ 100 paz.

RD↓18 eventi/ 100 paz.

Intervallo di confidenza al 95%

(l’effetto VERO del trattamento al 95% è compreso nell’intervallo)

Effetto assoluto osservatonel campione

RD↓9 eventi/ 100 paz.

↓18 eventi e ↓0 eventi / 100 paz. conducono entrambialla stessa interpretazione clinica?

Imprecisione

1. Significato e interpretazione (clinica?) di p-value

2. Tipologia e interpretazione delle analisi di sottogruppo

3. Gerarchia (clinica?) degli endpoint

4. Interpretazione di risultati clinicamente sovrapponibili (?)

• Il campione originale viene suddiviso in vari strati (sottogruppi) contraddistinti da caratteristiche peculiari.

• Tipologia di analisi:

–Post hoc (analisi retrospettiva)

ANALISI PER SOTTOGRUPPI

Selection bias

Confronti multipli non

pre-pianificati

Multiple comparisons, multiplicity or multiple testing problem occurswhen one considers a set of statistical inferences simultaneously or infersa subset of parameters selected based on the observed values

Multiplicity

modif from Schulz & Grimes; Lancet 2005; 365: 1657–61

• Il campione originale viene suddiviso in vari strati (sottogruppi) contraddistinti da caratteristiche peculiari.

• Tipologia di analisi:

–Post hoc (analisi retrospettiva)

–Pre-specified (preannunciata) (prevista dal protocollo di studio; criterio di stratificazione?)

ANALISI PER SOTTOGRUPPI

Confronti multipli non

pre-pianificati

• Il campione originale viene suddiviso in vari strati (sottogruppi) contraddistinti da caratteristiche peculiari.

• Tipologia di analisi:

–Post hoc (analisi retrospettiva)

–Pre-specified (preannunciata) (prevista dal protocollo di studio; criterio di stratificazione?)

ANALISI PER SOTTOGRUPPI

Confronto pre-specificato eoggetto di stra-tificazione

Non effettuate(?) verifiche diipotesi

Mancano gli ICal 95% (!)

Studio genera-tore di ipotesi

• Il campione originale viene suddiviso in vari strati (sottogruppi) contraddistinti da caratteristiche peculiari.

• Tipologia di analisi:

–Post hoc (analisi retrospettiva)

–Pre-specified (preannunciata) (prevista dal protocollo di studio; criterio di stratificazione?)

–Pre-planned (prepianificata) (prevista dal protocollo di studio con piano di analisi specifico)

ANALISI PER SOTTOGRUPPI

Prior results of JAVELIN Renal 101 that compared avelumab plus axitinib versus

sunitinib showed that the combination significantly improved median PFS and

doubled the ORR.

In an update of these data, preplanned subgroup analyses revealed that the PFS and

ORR advantages observed with avelumab and axitinib in the overall population also

apply to a wide variety of patient subgroups focused on IMDC and Memorial Sloan

Kettering Cancer Center prognostic risk groups, PD-L1 status, prior nephrectomy,smoking status, and body mass index (Abstract 544).

544

Background: In the ongoing phase 3 JAVELIN Renal 101 trial, progression-free

survival (PFS) was longer (median, 13.8 vs 8.4 mo; hazard ratio, 0.69; p=0.0001) and

the objective response rate (ORR) was higher (51% vs 26%) with A + Ax vs S in

patients with previously untreated aRCC. Here we report outcomes from an analysis

of several prespecified subgroups.

Only one thing is worse than doing subgroup analyses…

believing the results! R. Peto

1. Significato e interpretazione (clinica?) di p-value

2. Tipologia e interpretazione delle analisi di sottogruppo

3. Gerarchia (clinica?) degli endpoint

4. Interpretazione di risultati clinicamente sovrapponibili (?)

Significato di benefit misurato su endpointdiversi dall’endpoint primario)

Quando si può (potrebbe) valutare l’efficacia di un trattamento tramite un endpoint diverso da quello precedentemente definito come di maggiore interesse

Bevacizumab + IFN Vs IFN

(1a linea mRCC)

Endpoint primario OS → PFS

Sunitinib Vs IFN

Pazopanib Vs nihil

Pazopanib Vs Sunitinib

Axitinib Vs Sorafenib

PFS

Apatinib Vs placebo

(≥3a linea a/mHCC)

Endpoint primario OS → PFS

TAS-102 Vs placebo:

OS HR 0.68 (LC95% 0.54, 0.85)

rPFS HR 0.62 (LC95% 0.50, 0.77)DCR RR 2.59 (LC95% 1.72, 3.92)

In ogni caso attenzione al rischio di multiplicityin assenza di controllo dell’errore alpha

Nell’interpretazione dell’effetto di un trattamento, superare il concetto di ″risultato statisticamente significativo sull’endpoint primario″ in favore di una valutazione del rapporto tra benefici e danni riguardo a endpoint ritenuti di rilevanza clinica

AgainstFor

1. Significato e interpretazione (clinica?) di p-value

2. Tipologia e interpretazione delle analisi di sottogruppo

3. Gerarchia (clinica?) degli endpoint

4. Interpretazione di risultati clinicamente sovrapponibili (?)

Dove ho già visto questa cosa?

Superiorità Vs Non-Inferiorità

studio di studio di

superiorità non inferiorità

A > B di una A < B non oltre

quantità Δ una quantità M

di interesse di rilevanza

clinico clinica

Vista la migliore tollerabilità del

trattamento in esame “A”, si è

disposti ad accettarne una

eventuale minore efficacia rispetto

al trattamento standard “B” purché

questa non vada oltre un margine M

Fixed Margin Method

HR 1.35 potrebbe essere un margine

di non-inferiorità adeguato?

Percent Retention Method

-50%

Percent Retention Method

HR Control / CT: 1/0.80 = 1.25

Marginedi non-inferiorità

(50% retention) = 1.125

Pem-Cis clinicamenteNON non-inferiore a Vin-

Cis (in termini di OS)