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GESTIONE DELLE PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO:GESTIONE DELLE PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO:

L’IMPORTANZA DI UN APPROCCIO INTEGRATOL’IMPORTANZA DI UN APPROCCIO INTEGRATO

Siracusa,26 Marzo 2011Siracusa,26 Marzo 2011

EFFETTI COLLATERALI DELLA EFFETTI COLLATERALI DELLA TERAPIA ORMONALE DEL TERAPIA ORMONALE DEL

TUMORE DELLA MAMMELLATUMORE DELLA MAMMELLA

Dr.Salvatore Rametta Ecostudio Siracusa

GLI EFFETTI COLLATERALIGLI EFFETTI COLLATERALI DELL’ENDOCRINOTERAPIADELL’ENDOCRINOTERAPIA

SONO RARI E AMPIAMENTESONO RARI E AMPIAMENTE

BILANCIATI DAI BENEFICIBILANCIATI DAI BENEFICI

Variano da persona a persona e persino da Variano da persona a persona e persino da

un tipo di trattamento a quello praticato un tipo di trattamento a quello praticato

successivamente.successivamente.

L’ONCOLOGOL’ONCOLOGO

PIANIFICA IL TRATTAMENTO PIANIFICA IL TRATTAMENTO

MONITORANDO ATTENTAMENTEMONITORANDO ATTENTAMENTE

L’INSORGERE DEI PRIMI DISTURBI AL’INSORGERE DEI PRIMI DISTURBI A

SEGUITO DELL’ENDOCRINOTERAPIASEGUITO DELL’ENDOCRINOTERAPIA

TOLLERABILITA’TOLLERABILITA’

GLI EVENTUALI GLI EVENTUALI EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI DIPENDONO DAL TIPO SPECIFICO DI DIPENDONO DAL TIPO SPECIFICO DI FARMACO O TRATTAMENTO IMPIEGATIFARMACO O TRATTAMENTO IMPIEGATI

IN OGNI CASOIN OGNI CASO

SONO MENO GRAVISONO MENO GRAVI DI QUELLI DELLA CHEMIOTERAPIADI QUELLI DELLA CHEMIOTERAPIA

STATO ORMONALE DEL TUMORE

E’ LA VALUTAZIONE DELLA

QUANTITA’ DI CELLULE

TUMORALI CHE POSSEGGONO I

RECETTORI ORMONO-SPECIFICI

AI QUALI IL FARMACO SI LEGA.

ENDOCRINOTERAPIAPRIMA DEL SUO IMPIEGO LA NEOPLASIA VA STUDIATA

ACCURATAMENTE PER VALUTARE LA RISPOSTA AL TRATTAMENTO

- MODIFICA IL METABOLISMO DI DETERMINATI ORMONI,BLOCCANDONE LA PRODUZIONE O L’ATTIVITA’ ED E’ QUINDI EFFICACE SOLO NEI TUMORI ORMONO-DIPENDENTI CHE NE RAPPRESENTANO IL BERSAGLIO.

• - SI UTILIZZA PER CURARE I COSIDDETTI TUMORI ORMONOSENSIBILI

( 70% DI TUTTI I TUMORI MAMMARI)

• -E’ UNA TERAPIA ADIUVANTE,TALVOLTA IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI TRATTAMENTI IN PAZIENTI CON TUMORI LOCALIZZATI O CHE HANNO GIA’ DATO LUOGO A METASTATIZZAZIONE

EFFICACIA

• SOLO QUANDO SONO PRESENTI RECETTORI ORMONALI SENSIBILI A QUEL DATO TRATTAMENTO

• SOLO SE TALI RECETTORI SONO ESPRESSI IN MODO

SIGNIFICATIVAMENTE MAGGIORE (OVER-EXPRESSED)SULLE CELLULE TUMORALI RISPETTO ALLE CELLULE NORMALI

GLI ORMONI

• ESTROGENI E PROGESTERONE STIMOLANO LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE NORMALI DELLA MAMMELLA MA POSSONO ANCHE STIMOLARE LA CRESCITA DI TUMORI DETTI ORMONODIPENDENTI

QUANDO UTILIZZARE L’ORMONOTERAPIA

• TUMORE POSITIVO AI RECETTORI PER GLI ESTROGENI

• ADIUVANTE NEI SOGGETTI A RISCHIO (DOPO INTERVENTO CHIRURGICO IN PAZIENTI CON RECETTORI POSITIVI,SIA IN PRE- CHE IN POSTMENOPAUSA)

• PALLIATIVA NELLA MALATTIA METASTATICA

TIPI DI TERAPIA ORMONALE

• -COMPETITIVA :si impiegano farmaci capaci di legarsi agli stessi recettori di un certo ormone fisiologico impedendone l’azione(es.il Tamoxifene compete con gli estrogeni per gli stessi recettori).

• -INIBENTE :si usano farmaci che inibiscono la sintesi di specifici ormoni naturali (es. gli Inibitori delle Aromatasi che bloccano la sintesi degli estrogeni)

FARMACI MAGGIORMENTE USATI

• 1-ANTIESTROGENI ( es.Tamoxifene) : specie in donne giovani o comunque in età fertile.

• 2-INIBITORI DELL’AROMATASI ( es.Letrozolo) :sono i farmaci migliori per la terapia adiuvante nell’anziana ma causano osteoporosi ed hanno effetti collaterali diversificati per cui la scelta va personalizzata.

• 3-ANALOGHI DEL GNRH ( es.Goserelin):inducono la menopausa farmacologica attraverso il blocco degli ormoni ipofisari che stimolano la sintesi degli estrogeni.

MECCANISMO D’AZIONE

• IMPEDISCONO IL LEGAME RECETTORIALE FRA ESTROGENI E CELLULE TUMORALI EVITANDO LA STIMOLAZIONE DELLA CRESCITA TUMORALE DA PARTE DEGLI ESTROGENI

ANTIESTROGENI-1

• TAMOXIFENE (Nolvadex,Nomafen,Kessar,Tamoxene)

• FULVESTRANT (Faslodex)

INIBITORI DELL’AROMATASI-2

• LETROZOLO ( Femara )LETROZOLO ( Femara )

• ANASTROZOLO (Arimidex)ANASTROZOLO (Arimidex)

• EXEMESTANE (Aromasin)EXEMESTANE (Aromasin)

ANALOGHI DEL GNRH-3Determinano una temporanea menopausa con un meccanismo

di competizione recettoriale a livello ipofisario

• TRIPTORELIN (Decapeptyl,Gonapeptyl)

• LEUPRORELIN (Enantone,Eligard)

• GOSERELIN ( Zoladex)

ANALOGHI DEL GNRHEFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI

• TUTTI I SINTOMI DELLA MENOPAUSA TUTTI I SINTOMI DELLA MENOPAUSA (Cefalea,sbalzi d’umore,diminuzione della libido ecc.)(Cefalea,sbalzi d’umore,diminuzione della libido ecc.)

TAMOXIFENE

-RAPPRESENTA UNA DELLE TERAPIE ORMONALI PIU’ COMUNI.

-TERAPIA COMUNE SIA NEGLI STADI INIZIALI CHE IN PREMENOPAUSA MA TALVOLTA SI SOMMINISTRA ANCHE IN POSTMENOPAUSA

-BLOCCA L’AZIONE DEGLI ESTROGENI MA NON NE ARRESTA LA PRODUZIONE

-E’ FARMACO DI SCELTA NELLE DONNE IN PREMENOPAUSA ASSOCIATO AGLI ANALOGHI PERCHE’ IL BLOCCO ESTROGENICO CHE QUESTI ULTIMI INDUCONO NE POTENZIA L’EFFICACIA

TAMOXIFENE

-SI TRATTA DI UN SERM

(Modulatore Selettivo Recettori degli Estrogeni)

-APPARTIENE AL GRUPPO DEGLI ANTIESTROGENI

TAMOXIFENE

• EFFETTO ANTIESTROGENICO SULLA MAMMELLA

• EFFETTO ESTROGENOSIMILE SU OSSO,VAGINA,ENDOMETRIO

TAMOXIFENETAMOXIFENEpuò determinare un aumento dipuò determinare un aumento di

-CARCINOMA DELL’ENDOMETRIO CARCINOMA DELL’ENDOMETRIO ( 2,5% )( 2,5% )

-SARCOMA UTERINO SARCOMA UTERINO ( 8 VOLTE QUELLO DEI CONTROLLI)( 8 VOLTE QUELLO DEI CONTROLLI)

-PATOLOGIA ENDOMETRIALE PATOLOGIA ENDOMETRIALE ( 30%)( 30%)

(IPERPLASIA ENDOMETRIALE,POLIPI)(IPERPLASIA ENDOMETRIALE,POLIPI)

TAMOXIFENETAMOXIFENEEFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI

SE PERDITE EMATICHE VAGINALISE PERDITE EMATICHE VAGINALI

OCCORRE ESEGUIRE OCCORRE ESEGUIRE

1- CONTROLLO ECOGRAFICO CON SONDA TRANSVAGINALE PER VALUTAZIONE DELLO SPESSORE E DELLA STRUTTURA ENDOMETRIALE ( ED EVENTUALE ISTEROSCOPIA CON BIOPSIA ENDOMETRIALE)

2-VISITA GINECOLOGICA

3-PAP-TEST

MORFOLOGIA ENDOMETRIALEMORFOLOGIA ENDOMETRIALE

FASE PROLIFERATIVAFASE PROLIFERATIVA FASE PERIOVULATORIAFASE PERIOVULATORIA

FASE PREMENOPAUSALEFASE PREMENOPAUSALE CLIMATERIOCLIMATERIO

IPERPLASIA GHIANDOLARE IPERPLASIA GHIANDOLARE CISTICA DELL’ENDOMETRIOCISTICA DELL’ENDOMETRIO

CA-ENDOMETRIOCA-ENDOMETRIO

POLIPOSI ENDOMETRIALEPOLIPOSI ENDOMETRIALE

IPERPLASIA ENDOMETRIALEIPERPLASIA ENDOMETRIALE

CA-UTEROCA-UTERO

TAMOXIFENETAMOXIFENEEFFETTI COLLATERALI

• SQUILIBRIO EMOZIONALE

• MODIFICAZIONI VITA SESSUALE

• PUO’ POTENZIARE L’ATTIVITA’ ANTICOAGULANTE DEI DICUMAROLI E IN ASSOCIAZIONE A CITOTOSSICI AUMENTA IL RISCHIO DI EPISODI TROMBOEMBOLICI.

• IN ALCUNE PAZIENTI IN PREMENOPAUSA SOPPRIME IL FLUSSO MESTRUALE

COS’E’ L’AROMATASICOS’E’ L’AROMATASI ?

E’ UN ENZIMA ,PRESENTE NEI FOLLICOLI OVARICI,CHE

CATALIZZA LA SINTESI DEGLI ESTROGENI A PARTIRE

DAGLI ANDROGENI SURRENALICI,COME AVVIENE DOPO

LA MENOPAUSAQUANDO GLI ESTROGENI SONO INTERAMENTE DERIVATI DA AROMATASI NON OVARICHE.

GLI INIBITORI DELLE AROMATASI DETERMINANO QUINDI UNA SOPPRESSIONE TOTALE DELLA SINTESI DI ESTROGENI ,SPECIE NELLE DONNE IN POSTMENOPAUSA.

L’AROMATIZZAZIONE SI SVOLGE PREVALENTEMENTE NEL TESSUTO ADIPOSO.

INIBITORI DELL’AROMATASIINDICAZIONI

• TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA IN FASE AVANZATA IN DONNE IN POSTMENOPAUSA

• TRATTAMENTO ADIUVANTE DEGLI STADI PRECOCI DEL CARCINOMA INVASIVO DELLA MAMMELLA CON RECETTORI ORMONALI POSITIVI IN DONNE IN POSTMENOPAUSA

• TRATTAMENTO ADIUVANTE DEGLI STADI PRECOCI DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA CON RECETTORI ORMONALI POSITIVI IN DONNE IN POSTMENOPAUSA,DOPO 2-3 ANNI DI TERAPIA ADIUVANTE CON TAMOXIFENE.

INIBITORI DELL’AROMATASIINIBITORI DELL’AROMATASIEFFETTI INDESIDERATIEFFETTI INDESIDERATI

-MOLTO COMUNI VASCOLARI VAMPATE DI CALORE

(OLTRE IL 10%)

GENERALI ASTENIA

MUSCOLOSCHELETRICI,CONNETTIVALI,OSSEI DOLORE,RIGIDITA’ ARTICOLARE

GINECOLOGICI SECCHEZZA VAGINALE

-COMUNI CUTE E SOTTOCUTANEO ASSOTTIGLIAMENTO CAPELLI,RASH CUTANEO

( 1 -10%) GASTROINTESTINALI NAUSEA,DIARREA

SISTEMA NERVOSO CEFALEA,SINDROME DEL TUNNEL CARPALE

SISTEMA EPATOBILIARE AUM. TRANSAMINSLI / FOSFATASI ALCALINA

SISTEMA RIPRODUTTIVO SANGUINAMENTO VAGINALE

METABOLISMO ANORESSIA/ IPERCOLESTEROLEMIA

-NON COMUNI GASTROINTESTINALI VOMITO

(0,1-1%) SISTEMA NERVOSO SONNOLENZA

SISTEMA EPATOBILIARE AUM.GAMMAGT /BILIRUBINA

-MOLTO RARI CUTE E SOTTOCUTANEO ERITEMA,ORTICARIA,ALLERGIE,ANAFILASSI

(inf.a 0,01%)

INIBITORI DELL’AROMATASIINIBITORI DELL’AROMATASIALTRI EFFETTI INDESIDERATIALTRI EFFETTI INDESIDERATI

• ABBASSANDO I LIVELLI CIRCOLANTI DI ESTROGENO,POSSONO CAUSARE UNA RIDUZIONE DELLA DENSITA’ MINERALE OSSEA,ESPONENDO ALCUNE PAZIENTI AD UN PIU’ ALTO RISCHIO DI FRATTURE.

LA MAGGIOR PARTE DEGLI EVENTI LA MAGGIOR PARTE DEGLI EVENTI AVVERSI SI VERIFICA NEL CORSO AVVERSI SI VERIFICA NEL CORSO DEL PRIMO ANNO DI ASSUNZIONEDEL PRIMO ANNO DI ASSUNZIONE

IN UN FOLLOWUP A 28 MESI

EFFETTO COLLATERALI INIBITORI AROMATASI TAMOXIFENE

VAMPATE 50,7% 44,3

ARTRALGIE 28,5 23,5

MIALGIE 0,2 7

FOLLOWUP A 48 MESI FOLLOWUP A 48 MESI VS.PLACEBOVS.PLACEBO

EFFETTI COLLATERALI INIBITORI AROMATASI TAMOXIFENE

VAMPATE 60.3 52.6

ARTRALGIE 37.9 26.8

MIALGIE 15.8 8.9

% EVENTI AVVERSI% EVENTI AVVERSI( 3.092 CASI )

INIBITORI AROMATASI TAMOXIFENE

VAMPATE DI CALORE 35.7 40.9

DOLORE E RIGIDITA’ ARTICOLARE 35.6 29.4

DISTURBI DELL’UMORE 19.3 17.9

STANCHEZZA/ASTENIA 18.6 17.6

NAUSEA/VOMITO 12.7 12.4

OSTEOPOROSI 10.5 7.3

FRATTURE 10.2 6.8

CATARATTA 5.9 6.9

SANGUINAMENTO VAGINALE 5.4 10.2

MAL.ISCHEMICHE CARDIOVASC. 4.1 3.4

TROMBOEMBOLIE VENOSE 2.8 4.5

EMBOLIA POLMONARE 1.6 2.4

ISCHEMIE CEREBRALI 2 2.8

CARCINOMA ENDOMETRIALE 0.2 0.6

Altri effetti secondari segnalati come la NEUTROPENIA sono molto rari e comunque al di sotto

dello 0,2 %

% TIPOLOGIA DELLE % TIPOLOGIA DELLE FRATTURE MAGGIORIFRATTURE MAGGIORI

Il tasso di fratture osservato e’ simile al range riportato in popolazioni in postmenopausa a parita’ d’eta’

INIBITORI AROMATASI TAMOXIFENE

• COLONNA,ANCA,POLSO 4,3 2.9

% FREQUENZA FRATTURE% FREQUENZA FRATTURE

INIBITORI AROMATASI TAMOXIFENE

• POLSO (Colles) 2.2 1.6

• COLONNA 1.4 0.7

• ANCA 0.9 0.8

MAGGIORE MA NON MAGGIORE MA NON SIGNIFICATIVA INCIDENZA DI SIGNIFICATIVA INCIDENZA DI

OSTEOPOROSIOSTEOPOROSI

INIBITORI AROMATASI TAMOXIFENE 7,5% 6,3%

…nunquam invenietur si contenti fuerimus inventisnunquam invenietur si contenti fuerimus inventis ( Seneca)

…non si scoprirebbe mai nulla se ci considerassimo non si scoprirebbe mai nulla se ci considerassimo appagati delle scoperte fatteappagati delle scoperte fatte