Ipoglicemia

Ipoglicemia

Il ruolo del pediatra nella gestione dei problemi endocrini in età

evolutiva

prof. Franco CeruttiGerdi Tuli

S.C.D.U. Endocrinologia Diabetologia Centro Malattie Metaboliche

Dipartimento di Scienze Pediatriche e dell’AdolescenzaUniversità di Torino

Ospedale Infantile Regina Margherita, Torino

Che cosa è l’ipoglicemia?

Una malattia/ sindrome

Un’anormalità biochimica-metabolica

Un sintomo

Ipoglicemia

Definizione: situazione clinica caratterizzata da (triade di Whipple):

1. bassi livelli di glucosio plasmatico *2. sintomi conseguenti 3. Risposta adeguata alla somministrazione di

glucosio• Nel prematuro (SGA) < 25 mg/dL• Nel nato AGA (prime 72 h) < 35 mg/dL• Nelle età successive < 40 mg/dL• Nel bambino con diabete < a 70- 60 mg/dL

Frequenza1. 24,7/1000 nati a termine da gravidanza singola con

PN >2500 gr2. 2,4/100 nati alla 37° settimana di gestazione3. 0,7/100 nati tra la 38°-40°settimana di gestazione4. 1,6-1,7/100 nati oltre la 40° settimana5. 0,0343/100 bambni di età superiore a 6 mesi6. 2-3/1000 ricoveri nel periodo post-natale 7. 6,5/100.000 visite presso reparti di pediatria8. 0,2/bambino con T1DM/anno

Il mantenimento della glicemia entro i limiti della norma ègarantito dall’equilibrio tra:

- apporto esogeno di substrati energetici

- utilizzo dei substrati energetici da parte dell’organismo

- integrità delle vie metaboliche endogene.

Metabolismo energeticoRuolo metabolico del glucosio : 1) biosintesi 2) substrato energetico fondamentale

Glucosio

Piruvato

Krebs

Catena respiratoria fosforilazione ossidativa

1 mole di glucosio

38 moli di ATP

Metabolismo energeticoSubstrati energetici: glucosio acidi grassi corpi chetonici

tessuti

a) prevalentemente glicolitici : SNC (+chetoni)

b) esclusivamente glicolitici: eritrociti globuli bianchi midollo osseo pelle retina mucosa intestinale midollare surrenec) met. energetico “misto” (glucosio+acidi grassi): cuore muscolo fegato corteccia surrene

Glicemia e sistema nervosoIl sistema nervoso è il maggiore consumatore di glucosio dal quale è

strettamente dipendente per la sua funzione a causa di:

• limitata possibilità di sintesi e deposito di glucosio

• ridotto utilizzo di substrati energetici alternativi

• brusca caduta della velocità di trasporto attraverso la BEE per valori di poco inferiori alla norma

Ipoglicemia e modificazioni strutturali cerebrali

La storia di ipoglicemie gravi siassocia a riduzione del volume della sostanza grigia nell’emisferotemporale superiore sinistro.

La prolungata esposizione allaiperglicemia si associa a riduzione del volume della sostanza grigia nel cuneo e precuneo destro, della sostanza bianca nella regioneparietale posteriore destra e ad aumento del volume della sostanzagrigia nella regione prefrontaledestra.

L’ipoglicemia e l’iperglicemia causano modificazioni peculiari della strutturacerebrale. Perantie DC, Diabetes Care 2007

Omeostasi glicemica- alimentazione- produzione endogena di glucosio

consumo tissutale

Produzione endogena (epatica) di glucosio :

Neonato, lattante = 5-7 mg/kg/min

Adulto = 2-3 mg/kg/min

Variazione massa cerebrale massa muscolare

corretta produzione endogena di glucosio:

Integrità

a) quattro sistemi metabolici: 1) glicogenolisi epatica 2) gluconeogenesi epatica 3) lipolisi tessuto adiposo 4) chetogenesi epatica

b) controllo ormonale sui sistemi metabolici

c) epatica globale

Controllo ormonale della produzione endogena di glucosio

glicogenolisi

epatica

gluconeogenesi

epatica

lipolisitessuto adiposo

chetogenesiepatica

insulina inibisce inibisce inibisce inibisce

glucagone

stimola stimola

cortisolo stimolaGH stimolaadrenalina

stimola stimola stimola stimola

Glicemia <80 mg/dl

riduzione della secrezione insulinica Glicemia 65-70mg/dl attivazione della risposta controinsulare

Glicemia 55-60mg/dl comparsa di sintomi adrenergici e di

neuroglicopenia

Valori soglia di attivazione della risposta adattativa alla ipoglicemia nell’adulto

In età pediatrica la risposta adattativa all’ipoglicemiaè meno codificabile e i sintomi variano…

Nel neonato:•Tremori•Letargia•Difficoltà di suzione• Irritabilità•Tachipnea/apnea

bradicardia• Ipotonia•Pianto flebile•Convuslioni• Ipotermia•Coma/ morte

improvvisa

Nel bambino:•Fame•Ansietà•Palpitazioni•Dolore addominale•Debolezza•Vomito•Cefalea•Vertigini•Modificazioni

comportamentali•Letargia•Tachicardia

a) difetti di glicogenolisi : . amilo-1,6-glucosidasi (GSD 3) . fosforilasi epatica (GSD 6) . fosforilasi chinasi (GSD 9) . glicogeno-sintetasi (GSD 0) b) difetti di gluconeogenesi: . glucosio-6-fosfatasi (GSD1a) . glucosio-6-fosfatasi translocasi . fruttosio-1,6-difosfatasi . piruvato carbossilasi

c) difetti -ox-acidi grassi d) difetti di chetogenesi

a) panipopitutarismob) difetto isolato di GHc) difetto di cortisolo da patologia surrenalicad) iperinsulinismoe) Difetto di glucagonef) Difetto di adrenalina

a) malattie metaboliche: tirosinemia, galattosemia, fruttosemiab) cause tossichec) cause infettive

malattie ereditariedel metabolismo

endocrinopatie

epatopatie

Nosologia delle ipoglicemie

Ipoglicemia

Approccio fisiopatologico all’ipoglicemia:

1) Cause metaboliche : enzimopatia ereditaria ?

2) Cause endocrinologiche: difetto o eccesso risposta ormonale ?

3) Cause epatiche: insufficienza epatocellulare ?

4) Ipoglicemia “idiopatica” o chetosica o reattiva a digiuno?

a) familiarità per patologie metaboliche e/o neurologiche spesso non ben definite , natimortalità dndd

b) orario di insorgenza dell’ipoglicemia e sua eventuale ciclicità

c) fattori concomitanti o scatenanti

a) facies peculiare, macroglossiab) stato di nutrizione – pannicolo adiposoc) epatomnegalia?d) genitali

Anamnesi familiaree personale

Esame obbiettivo

Criteri orientativi nelle ipoglicemie

Quali esami di primo livello in caso di ipoglicemia?

glicemia, EGA, emocromo, AST/ALT

glicemia, EGA, elettroliti, urine

glicemia, elettroliti, urine, insulinemia

Quale tra questi esami è più utile nella diagnosi differenziale

di ipoglicemia?Esame urine per chetonuria

EGA

Elettroliti

Caso 1: C.C. 9 aa. (1)

• 2°genita, nata pretermine da genitori non consanguinei PN 2030 gr – LM per 3 mesi

• A.F. madre con bassa statura costituzionale, e forte miopia padre “nervoso”

• A.P.R. : in epoca neonatale ipoglicemia transitoria. Dai primi anni di vita ritardo mentale lieve

• 9 aa: ricovero presso ns reparto per possibile episodio di ipoglicemia 7 giorni prima in occasione di soggiorno in colonia marina. Eseguiti glicemia e insulinemia a digiuno + dosaggio glucagone, GH, cortisolo nella norma.

• Diagnosi. Possibile ipoglicemia reattiva dndd

Caso 1: C.C. 9 aa. (2)

• 11 mesi dopo: ricovero presso il nostro ospedale per episodio di convulsione al mattino.

• All’ingresso in P.S.:• Glicemia 24 mg/dl. • Esame urine nella norma – Enzimi epatici nella norma• EGA nella norma• Elettroliti • EO non dati patologici salvo ritardo mentale modestoTERAPIA: inizia infusione e.v. glucosio 5% e poi al 10%

Quale tipo di ipoglicemia?

Da causa metabolica?

Endocrinopatia?

“Idiopatica” o chetosica o reattiva a digiuno?

Caso 1: C.C. 9 aa. (3)

Esami di 2° livello- Emocromo, funzionalità renale nella norma- hGH basale : 3,5 (v.n. <4,5)- Cortisolo: 16,0 (v.n. 6-30)- -ammoniemia nella norma- aminoacidemia lieve aumento di valina, arginina,

isoleucina - Insulinemia e C-peptide in concomitanza di ipoglicemia (33 mg/dL): 72 microU/ml e 5,8 ng (valori normali: <15 - 0.66-4.2)- Rapporto G/I = 0,45 (valore di cut-off >2,6)

Le ipoglicemie endocrine

ipotalamo - ipofisarie

surrenaliche

pancreatiche

a) panipopitutarismo

b) difetto isolato di GH

c) difetto di cortisolo

d) iperinsulinismo


Cause ipotalamo-ipofisarie

panipopituitarismo- ipoglicemia: deficit combinato GH + ACTH (cortisolo)

- sindrome ipoglicemica neonatale severa

- sindrome neonatale complessa: ittero colestatico ipoglicemia micropene criptorchidismo- sindrome tardiva: pallore cutaneo capelli sottili, facies peculiare ritardo di crescita ipoglicemie recidivanti

difetto isolato di GH

- ipoglicemia: . difetto di lipolisi . ipochetotica ?

- non sindrome ipoglicemica neonatale

- nel bambino la sindrome ipoglicemica può precedere l’arresto di crescita

- ipoglicemia a cronologia “fissa” (digiuno prolungato: 12-15 ore)

Le ipoglicemie endocrineCause surrenaliche deficit cortisolo

a) Iperplasia surrenalica congenita (CAH, SAG)

- 95 % = difetto di 21-idrossilasi

- screening neonatale : frequenza 1:15.000

- forma classica neonatale: disidratazione iposodiemia, iperkaliemia ipoglicemia ambiguità genitali

- forma “late-onset”: ^ pubarca prematuro, virilizzazione ^ ipoglicemia isolata, chetotica, cronologia “fissa” (12-14 ore di digiuno)

Colesterolo

Pregnenolone

Progesterone 17OHProg androgeni

DOC cortexolone

Corticosterone cortisolo

aldosterone

21-idrossilasi

b) Cause di insufficienza surrenalica: ipoplasia, emorragia, Addison (patologia autoimmune)

Caso 1: C.C. 9 aa. (4 Evoluzione)

Nei gg. seguenti:

- Impossibilità di evitare ipoglicemia se non con infusione continua di glucosio e.v. alla dose di 20-25 mg/Kg/min

- In occasione di ipoglicemia test al glucagone con variazione della glicemia basale da 41 mg/dL a 80 mg% dopo 10 minuti (risposta normale)

- Ecografia e RMN addome non significative- Dosaggio acilcarnitine nella norma

a) difetti di glicogenolisi : . amilo-1,6-glucosidasi (GSD 3) . fosforilasi epatica (GSD 6) . fosforilasi chinasi (GSD 9) . glicogeno-sintetasi (GSD 0) b) difetti di gluconeogenesi: . glucosio-6-fosfatasi (GSD1a) . glucosio-6-fosfatasi translocasi . fruttosio-1,6-difosfatasi . piruvato carbossilasi

c) difetti -ox-acidi grassi d) difetti di chetogenesi

a) panipopitutarismob) difetto isolato di GHc) difetto di cortisolo da patologia surrenalicad) iperinsulinismoe) Difetto di glucagonef) Difetto di adrenalina

a) malattie metaboliche: tirosinemia, galattosemia, fruttosemiab) cause tossichec) cause infettive

malattie ereditariedel metabolismo

endocrinopatie

epatopatie

Nosologia delle ipoglicemie


Cause pancreatiche: IPERINSULINISMO (1)

Fisiologia della secrezione di insulina dalla -cellula pancreatica



Nosologia dell’iperinsulinismo1) Figlio di madre diabetica2) Iperinsulinismo transitorio a) neonato SGA b) distress respiratorio c) eritroblastosi neonatale d) S. Beckwith-Wiedemann e) iatrogeno

(emotrasfusione)3) Iperinsulinismo congenito a) mutazioni SUR1/Kir

(11p) - recessive * - dominante - forma

sporadica/focale (disomia paterna) b) mutazioni GK

(dominanti): aumento attività

enzima c) mutazioni GDH

(dominanti): aumento attività enzima (con iperammoniemia)

d) altre forme

* Frequenza: 1/50.000 nati vivipiù elevata tra arabi sauditi e ashkenazi


Cause pancreatiche: IPERINSULINISMO (3)Fisiopatologia dell’aumentata secrezione di insulina

1) Inibizione della produzione endogena di glucosio (glicogenolisi, gluconeogenesi, lipolisi, chetogenesi)

2) Aumenta il deposito delle riserve energetiche + glicogenosintesi epatica, + lipogenesi t. adiposo

3) Aumenta l’utilizzo intracellulare del glucosio + glicolisi

ipoglicemia

1) ipochetotica (e ipolipemica)

2) risposta “drammatica” al glucagone

3) fabbisogno di glucosio >10 mg/kg/min (fino a 15-20)

4) cronologia “anarchica”

CH forme dominanti e recessive diffuse

DominantiMut. attivante gene

GDH*Mut. missenso esone

10 con iperattività gene GCK

Clinica:PN normaleEsordio oltre il

periodo neonataleIpoglicemia non

sempre grave*associata a iperNH3Buona risposta a

DZS

RecessiveMut. inattivante

gene SUR1 Mut. inattivante

gene Kir 6.2

Clinica:PN elevatoEsordio spesso

neonataleIpoglicemia graveScarsa risposta a

DZS

Forma focale (adenoma)Dovuta a perdita specifica della regione 11p15 materna e

mutazione costituzionale di un allele derivato dal padre dei geni che

codificano perSUR1 – kir 6.2

L’iperplasia adenomatosa è attribuita al fatto che nella regione 11p15.5

deleta sono presenti anche geni (H19, P57k1P2 e KVLQT) coinvolti nella

soppressione di tumore e nella regolazione della proliferazione cellulare.

Clinica:PN normaleEsordio oltre il primo anno di vitaIpoglicemia spesso graveScarsa risposta a DZS.Risoluzione con intervento chirurgico mirato

Caso 1: C.C. 9 aa. (5 Evoluzione)

Nei gg. seguenti:

- Tentativo di somministrazione di diazossido (Proglicem) alla dose di 20 mg/Kg senza successo

- Intervento chirurgico di asportazione di 90% pancreas e dimostrazione di adenoma pancreatico localizzato nella testa del pancreas.



Iperinsulinismo congenito: criteri classificativi

Neonatale non diazossido-responsivo

1-12 mesi diazossido-responsivo (80%)

Dopo l’anno

40 % forme “focali”60 % forme “diffuse”

età di esordio risposta alla terapia medica forma anatomica

forma localizzata, adenoma



Approccio diagnostico-terapeutico all’iperinsulinismo

Diagnosi clinicadi iperinsulinismo dosaggio ammoniemia

neonato: a) assicurare apporto di glucosio enterale/parenterale di 10-20 mg/kg/min b) glucagone ev continua (1-2 mg/die) c) tentativo con diazossido (somatostatina, Ca-antag)

d) cateterismo transepatico peripancreatico con dosaggi seriati di glicemia/insulina/peptide C e) studio bioptico pancreatico perioperatorio

lattante: a) iniziare subito diazossido b) nelle forme non-responsive: cateterismo/chirurgia

Iperinsulinismo da alterazione di GDH

Iperinsulinismo “classico” (escludere forme transitorie)

normale

Terapia farmacologica del CHUna volta stabilizzato il bambino (glicemia 60 mg)

mediante infusione di glucosio e.v. (che può arrivare a 20-30 mg/Kg/min), i farmaci che possono essere usati sono:

1. Diazossido 5-15 mg/Kg/die in 3 dosi (necessari 4-5 gg per effetto clinico)

2. Glucagone 2-10 mcg/Kg/h ev o 0,2mg/Kg ev (im, sc) a bolo sino a max 1 mg/dose

3. Octreotide 5-50 mcg/Kg/die in 4-6 dosi o in infusione continua sc o, in caso di somministrazione continua sc di glucagone, per iniezione intermittente

4. Nifedipina 0,25-0,7 mg/Kg/die in 3 dosi. Reale efficacia???

5. Associazione di 1, 2, 3 proposta nel tentativo di evitare l’opzione chirurgica

Terapia farmacologica: effetti collaterali1. Diazossido: iperticosi alle sopraciglia, tronco e volto

(comune), ipertrofia gengivale (frequente), possibile danno renale o epatico (raro)

2. Glucagone: disturbi digestivi, nausea

3. Octreotide: blocco della crescita staturale, nausea

Outcome dei pazienti

• La pancreatectomi asubtotale porta inevitabilmente a diabete insulino-trattato nel corso di 10-15 anni

• La frequenza di sequele neurocomportamentali è stimata tra 14-44% nelle diverse casistiche

• La terapia farmacologica conservativa è associata a vari disturbi neurocomportamentali che sembrerebbero risolversi verso i 4-5 anni; comunque il 29% ha disturbi di apprendimento.

• Le sequele neurocomportamentali sono soltanto dovute al ricorrere di ipoglicemie in età prescolare???

Caso 2: O.Z.G.M. Maschio 7 aa. (1)

• 2°genito, nato a termine da genitori non consanguinei PN 3350 gr – LM per 6 mesi

• A.F. negativa, salvo alcuni episodi di astenia nel fratello maggiore

• Accrescimento normale. Stancabilità nel gioco.• A 5aa ricovero per episodio di astenia in corso di

FAV con riscontro di chetonuria +++ e glicemia di 45 mg/dL.. Somministrazione di glucosata 5% e.v., iperglicemia e glicosuria per alcune ore.

• Positività modesta per I.C.A., HbA1c normale e dosaggio insulinemia a digiuno nella norma.


• Seguito per 18 mesi come soggetto a rischio per T1DM

• Età 6½ anni: ricovero per episodio di lipotimia dopo partita di calcio, all’arrivo in P.S.:

• Glicemia 41 mg/dL e Chetonuria+++ • E.O.: Condizioni generali buone , pannicolo

adiposo scarso, non segni di disidratazione. Forte astenia AC e AR indenni. Addome trattabile non dolente. OI in limiti. SNC indenne.

• Inizia infusione di glucosata 5% con ripresa del tono ma iperglicemia per 2-3 ore, seguita da euglicemia persistente senza alcuna terapia.


• Nei giorni seguenti glicemia nella norma prima e dopo i pasti.

• A causa dell’iperglicemia dopo infusione di glucosio si decide di eseguire OGTT dopo digiuno di 12 ore: il bambino la sera si alimenta poco

• Il mattino seguente: glicemia 51 mg/dL, chetonuria ++, chetonemia 2 mmol.

• Esegue in urgenza: EGA, elettroliti, AST/ALT, ammoniemia, hGH, cortisolemia, ACTH tutti nella norma

• Si esegue anche OGTT con glicemia a 60’ e a 120’ di 110 e 98 mg/dL e insulinemia 12 (basale) e 30 e 27.

Quale tipo di ipoglicemia?

Epatopatia?

Da causa metabolica?

“Idiopatica” o chetosica o reattiva (a digiuno)?

Caso 2: O.Z.G.M. (4 Evoluzione)• Ipotesi più probabile: Ipoglicemia chetosica o

“reattiva”

• Consigliati pasti frazionati e assunzione di farina di amido crudo alla sera

• Non più osservate ipoglicemie, ma… e la iperglicemia dopo l’infusione di glucosio e.v.????

• La diagnosi probabile più corretta è: GLICOGENOSI tipo 0 da deficit di glicogenosintasi

(J Pediatr 2002;140:781-3)

I messaggi conclusivi:1. L’ipoglicemia è un’anomalia biochimica-metabolica che

può sottendere diverse patologie anche gravi.

2. La sua frequenza e gravità diminuisce con l’età

3. Il Pediatra di fronte a sintomi suggestivi dovrebbe documentare l’ipoglicemia e orientare la diagnosi in base a

• storia anamnestica• esame obbiettivo (epatomegalia, macroglossia,

micropene)• chetonuria/chetonemia (sì/no?).

I messaggi conclusivi:• A fronte di una diagnosi circostanziata di ipoglicemia:

1. La gestione della ipoglicemia da causa metabolica, endocrina o epatologica richiede una collaborazione paritaria per l’impostazione e monitoraggio terapeutico

2. L’ipoglicemia chetosica per lo più richiede solo impostazione alimentare e tende a risolversi con l’età.

3. In presenza corso di malattie intercorrenti l’intervento fondamentale è volto ad assicurare un apporto adeguato di substrati energetici con l’alimentazione.

•Stiamo forse assistendo a quanto abbiamo già imparato per la celiachia?

•Il DMT2 è solo la punta dell’iceberg?

•Gli obesi IGT e gli insulinoresistenti sono il nostro vero nemico?

Ipoglicemia

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