OO. RR. Area Stabiese

Aslnapoli3sud

Il danno renale nell’ambulatorio del

medico di Medicina Generale:

valutazione e significato clinicoGIOVANNI SOMMA

P.O. San Leonardo

“Ipertensione, Diabete e Malattia Renale in Medicina Generale”Parco dei Principi - Sorrento Hotel -17 Aprile 2010

U.O.C. Nefrologia e Dialisi

regione campania

1990 2000 2010

1.0

milioni

2.0

milioni

0.5

milioni

Prevalenza mondiale della CKD in fase

dialitica: una EPIDEMIA IN CRESCITA

(USRDS 2007)

Nei prossimi anni è atteso un raddoppio

del numero di pazienti nefropatici per la

crescente incidenza di ipertensione,

diabete mellito di tipo 2 e sindrome

metabolica.

Nonostante tali evidenze, in Italia persiste

una SCARSA CONSAPEVOLEZZA DEL

PROBLEMA CKD in parte secondaria ad

un inadeguato uso dei mezzi diagnostici

appropriati (GFR, Ualb)

CKD

Insufficienza Renale Cronica (IRC)

CKD

Insufficienza Renale Cronica (IRC)

da recenti dati SIN e SIMG risulta che i

Medici di Medicina Generale (MMG) Italiani

richiedono il dosaggio della creatininemia

(essenziale per la stima della funzione

renale) in solo il 17% degli assistiti,

prevalentemente diabetici, ipertesi e anziani

Insufficienza Renale Cronica (IRC)

Una caratteristica dell’IRC è la PROGRESSIVITA’:

I Pazienti con IRC anche di grado lieve, presentano in un lasso di tempo

variabile(mesi o anni) la riduzione del FG fino alla fase PREDIALITICA

L’IRC è la riduzione permanente della funzione renale che si instaura in

genere in modo subdolo come conseguenza di una nefropatia cronica

Il quadro clinico dipende dal grado di riduzione della

funzione renale:

nausea, vomito,Singhiozzo, diarrea, Sintomi d’organo(Pericardite,Polmonite…)Coma uremico

asintomaticaFase Iniziale

Fase Terminale

-Predialitica-

DIALISITRAPIANTO

RENALE

End Stage

Kidney Disease

Insufficienza Renale Cronica(IRC)Insufficienza Renale Cronica(IRC)

I R CI R C

OBIETTIVO TERAPEUTICO

TERAPIA CONSERVATIVA

VALUTAZIONE FUNZIONALITA’ RENALE:

Creatininemia:

Valori normali: 0,8-1,2 mg/dl

Misura indiretta della filtrazione glomerulare

Influenzata da: - massa muscolare

- età

- gravidanza

Equazione MDRD

186 * (sCr) -1.154 * (età) -0.203 * 0.742 (se donna) * 1.21 (se razza nera)

Equazione di Cockroft-Gault

(140 – età) * peso * BSA/1.73

sCr *72

Equazioni sviluppate per predire il GFR in

soggetti adulti basate sulla creatininemia

* 0.85 se donna

Valutazione della funzione renale

GFR <15V

GFR 29-15IV

GFR 59-30III

GFR 89-60 + albuminuria/ematuriaII

GFR >90 + albuminuria/ematuriaI

DESCRIZIONESTADIO

Tali alterazioni devono persistere per almeno 3 mesi !

1. Creatininemia ( calcolo del GFR)

2. Esame delle urine ( albuminuria/ematuria)

Stadiazione della malattia renale cronica

Lieve

Moderata

Severa

Terminale

GRADO:

End - stage renal failure

in type 2 diabetes

Ritz E, Rychlik I, Locatelli F, Halimi S

Am J Kidney Dis 1999 ; 34 :795 - 08

A medical catastrophe

of worldwide dimensions

Organizzazione Mondiale della Sanità Report 1997

Prevalenza di Diabete Mellito nel mondo

Previsioni

1995 2000

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Africa Americhe Est

Mediterraneo

Europa Sudest

Asia

Ovest

Pacifico

Anno

Pre

vale

nza s

tim

ata

(milli

on

i)

2025

Perché l’incidenza di pazienti uremici

con diabete sta aumentando?

Incidenza di diabete in forte

aumento (invecchiamento della

popolazione, fattori dietetici)

Sopravvivenza dei pazienti diabetici

migliorata, particolarmente di tipo II

(cardiopatia coronarica, ipertensione)

Il diabete è la prima causa di insufficienza

renale cronica terminale nel mondo

occidentale.

Il 40% dei pazienti diabetici di tipo I ed il 5-

10% dei pazienti con tipo II sviluppano una

nefropatia diabetica e possono quindi

andare incontro all’uremia.

Sebbene l’incidenza della nefropatia sia più

alta nel tipo I, 50-60% dei diabetici in dialisi

sono di tipo II.

Diabete e Rene

Urine spot Raccolta di urine

Dipstick 9 ore 24 ore

Normale < 20 µg/ml < 20 µg/min < 30 mg/giorno

Microalbuminuria 20-200 µg/ml 20-200 µg/min30-300

mg/giorno

Albuminuria o

Proteinuria clinica> 200 µg/ml > 200 µg/min

> 300

mg/giorno

Rapporto

proteinuria/creatini

nuria su urine spot

< 17 mg/g(uomo)

17-250 mg/g(uomo)

> 250 mg/g(uomo)

< 25 mg/g(donna)

25-355 mg/g(donna)

> 355 mg/g(donna)

Normal Microalbuminuria Proteinuria

DEFINIZIONE DELLA PROTEINURIA

E DELLA ALBUMINURIA

Albuminuria persistente (>300 mg/24h o>200mg/min), valutata in almeno due occasioni a 3-6 mesi di distanza

Sviluppo di ipertensione

Progressivo aumento della proteinuria

Declino del FGR.

NEFROPATIA DIABETICA

Patogenesi

APPROCCIO MULTI-FATTORIALE

IPERLIPIDEMIA

IPERGLICEMIA

IPOSSIA

PROTEINURIA

ABITUDINI DI VITA

IPERTENSIONE

ESRD

BACKGROUND GENETICO

Alterazioni metaboliche

Iperglicemia

Protein kinasi C b

AGE

Alterazioni Emodinamiche

Fattori di crescita

(TGF-b)

Angiotensina II

Ipertensione

arteriosa

Ipertensione

glomerulare

Iperfiltrazione

glomerulare

ProteinuriaAccumulo di

matrice extracellulare

Dislipidemia

(LDL)

Ipertrofia

renale

, iNOS

IPERGLICEMIA

Espansione ECF;Ormoni vasoattivi(AII, ET ecc.)

sintesi e/o degradazione

matrice extracellularedella

e selettivitàspessore della GBM

Ipertensione glomerulare

Matrice mesangialee interstiziale

Filtrazione proteica

formazione AGEvia dei polioli

PKC

TGF-ß, PDGF, TNF-

Vasodilatazione renale

GLOMERULOSCLEROSIFIBROSI TUBULO-INTERSTIZIALE

Elevata pressionearteriosa

Quale è secondo voi il primo segno laboratoristico della nefropatia diabetica ?

Aumento del potassio sierico

Aumento dei valori di creatinina

Comparsa di albumina nelle urine oltre i 200 mg/24 ore

Scarso controllo dei valori glicemici

Storia Naturale

Alterazioni

funzionalil

Alterazioni

strutturali

Alb

um

inu

ria

(m

g/d

ie)

malb. intermit.

FGR

malb. persistente

Ipertensione

Proteinuria

nefrosica

FGR

0

50

100

150

20

200

1000

5000

(FG

R)

(mL

/min

)

Nefropatia

silenteNefropatia incipiente Nefropatia conclamata

Uremia

terminale

Anni 5 10 15 20 25

FASE

PRECLINICA

FASE CLINICA

Biopsia renale

Alterazioni

funzionali

Alterazioni

strutturali

Espansione mesangiale

Ispessimento della MBG

Ialinosi arteriolare

Noduli mesangiali (Kimmelstiel-Wilson)

Fibrosi tubulo-interstiziale

Ipertrofia

renale

Alterazioni

funzionalilmalb.

intermit.

FGR

malb. persistente

Ipertensione

Proteinuria nefrosica

FGR

FASE

PRECLINICA

FASE CLINICA

Alterazioni

strutturali

Ipertrofia

renale

Espansione mesangiale

Ispessimento della MBG

Ialinosi arteriolare

Noduli mesangiali (Kimmesteil-Wilson)

Fibrosi tubulo-interstiziale

Cosa fare ?

STRATEGIA TERAPEUTICA

Resistenza insulinica/disfunzione endoteliale-Obesità-

-Ipertensione

- Diabete

Numero ridotto

di nefroni ?Albuminuria Proteinuria

Peggioramento della SM

Aumento del rischio CV

0

50

100

150

GF

R(m

l/m

in/1

.73m

2)

Transient hyperglycemia,

hypertension

0 25

Durata del diabete (anni)

20 - 200 > 200UAE µg/min < 20

10 15

ESRDNormoalbuminuria Micro Macro

Prevenzione

primaria

Prevenzione

secondaria

Prevenzione

terziaria

Primaria: prevenzione della microalbuminuria

Secondaria: bloccare/ridurre la progressione

dalla micro verso la macro-albuminuria

Terziaria: rallentare la progressione dell’

insufficienza renale verso l’uremia terminale

Prevenzione della Nefropatia Diabetica

Linee Guida SIN

Incid

en

za c

um

ula

tiva d

i

mic

roalb

um

inu

ria (

%)

Anni

0

10

20

40

0 1 2 3 4

30

50

765 8

Il controllo glicemico intensivo riduce

lo sviluppo di microalbuminuria

9

p < 0.005

Terapia insulinica convenzionaleTerapia insulinica intensiva

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, NEJM, 1993

Prevention of microalbuminuria in hypertensive normoalbuminuric type 2

diabetic patients

The BENEDICT Trial

Ruggenenti P et al. N Engl J Med 2004; 351:

1941-1951

1204 pts with type 2 DM and normal

UAE

Trandolapril

(N=301)

Verapamil

(N=303)Verapamil +

Trandolapril

(N=300)

Placebo

(N=300)

Prevention of microalbuminuria in hypertensive normoalbuminuric type 2

diabetic patients

The BENEDICT Trial

Ruggenenti P et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-1951

P<0.00

1

P=0.92

Ruolo del controllo glico-metabolico

PREVIENE LO SVILUPPO DELLA MICROALBUMINURIA

(prevenzione primaria)

PREVIENE L’EVOLUZIONE DELLA MICROALBUMINURIA

VERSO LA PROTEINURIA

(prevenzione secondaria)

EFFICACE ALLO STADIO DI NEFROPATIA CLINICA

(rallenta l’evoluzione verso l’uremia cronica terminale)

(prevenzione terziaria)

INFLUENZA COMUNQUE LE ALTRE SEQUELE

MICRO- E MACRO-ANGIOPATICHE

PREVENZIONE PRIMARIA(prevenzione della microalbuminuria)

Controllo glicemico ottimale: HbA1c <7.5%

Correzione dell’eccesso ponderale, riduzionedell’apporto sodico, abolizione del fumo, riduzionedell’apporto di alcool.

Attuare un controllo aggressivo della PA e dellaglicemia rappresenta la strategia fondamentale nellaprevenzione dello sviluppo di microalbuminuria(nefropatia incipiente).

Gli ACE-inibitori potrebbero rappresentare gliantiipertensivi di prima scelta nei pazienti diabeticinormoalbuminurici.

Linee Guida SIN

FG

R (

mL

/min

per

1.7

3m

2)

Il controllo dell’ipertensione previene la

progressione della nefropatia nel

diabete di tipo I

55

65

75

95

Anni

- 2 - 1 0 1 2

85

105

543 6

FGR = 0.94 mL/min

per mese

FGR = 0.29 mL/min

per mese

FGR = 0.10 mL/min

per mese

Inizio della terepia

antiipertensiva

HH Parving et al, BMJ, 1987

Terapia con ACE inibitori nella

nefropatia diabetica tipo I

EJ Lewis et al N Engl J Med, 1993

Gli ACE-inibitori e i Sartanici

NEFROPROTEZIONE E RIDUZIONE

DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE

Modulazione della permselettività glomerulare riduzione

del traffico glomerulare e dell’overload tubulare di proteine

Buona tollerabilità generale, ed interferenza

vantaggiosa o nulla con il metabolismo glico-lipidico

Miglioramento dello stato ossidativo tissutale.

Inibizione della formazione e progressione

delle lesioni aterosclerotiche

Elevata efficacia anti-ipertensiva. Modulazione

della disfunzione ventricolare sinistra

Un controllo aggressivo della PA previene fortemente

lo sviluppo di proteinuria (nefropatia diabetica franca)

in pazienti con microalbuminuria.

Prevenzione secondaria

A questo scopo gli ACE inibitori e i Sartanici sembrano

più efficaci rispetto ad altri antiipertensivi, a parità di

controllo pressorio ottenuto.

(bloccare/ridurre la progressione

della micro verso la macro-albuminuria)

FARMACI ANTIPERTENSIVI

ACE= Ace Inibitori

ARB= Antagonisti Recettoriali

ACE/ARBAgenti antiipertensivinon RAS inibenti

Ipertensionesistemica

proteinuria

dannotubulo-interstiziale

dannoglomerulare

perdita GFR

sartani o ACE-I

PGC

BP

Modificazioni del tono dell’arteriola efferente a

seguito dell’impiego di ACE-I o di bloccanti del

recettore dell’angiotensina II

Glomerulo

Arteriola

afferenteArteriola

efferente

Gaddam K. Et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:484

Tissue RAS

Renin

inhibitors AngiotensinogenCough,

Angio-oedema

Renin

Cathepsin D

Tonins

kidney

β blockers

Chimase

Angiotensin I

ACE

Angiotensin II Aldosterone

Bradykinin

Substance

ACE

Negative feedback via AT1-R

Angiotensin (1-7) Angiotensin (3-8) Inactive peptides

AT1-R AT2-R AT1-7-R AT4-R

Mas

receptor

Modulation of

EC functio

Vasoconstriction

Sodium retention

Cellular growth

Oxidative stress

The renin-angiotensin-aldosterone system

ACE inhibitors

ARB

EP

ACE2

ACE i - ARB

A. Efferente

ARB

ACE i

RENOPROTEZIONE

EJ Lewis et al N Engl J Med, 2001

Terapia con antagonisti recettoriali

dell’AT1 nel Diabete tipo II (IDNT)

Irbesartan

Amlodipina

Placebo

Terapia con antagonisti recettoriali

dell’AT1 nel Diabete tipo II (RENAAL)

B Brenner et al N Engl J Med, 2001

Angiotensin II Receptor Blockers in Type 2 Diabetics With Nephropathy

Progression of Renal Insufficiency

Primary Endpoint:

Composite of doubling of

serum creatinine, end stage

renal disease, or death

Average

Duration

RENAAL

(n=1,514)

Losartan 50-100 mg

vs placebo* 16% (p=0.02) 3.4 yrs

IDNT

(n=1,715)

Irbesartan 150-300mg vs

placebo* 20% (p=0.02)

2.6 yrsIrbesartan 150-300 mg

vs Amlodipine* 23% (p=0.006)

*In combination with conventional antihypertensive therapy (excluding ACE inhibitors)RENAAL=The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan Study

IDNT=The Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial

Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869. Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860.

Prevenzione terziaria

Gli ACE inibitori e i Sartanici si sono dimostrati più

efficaci rispetto ad altri antiipertensivi, a parità di

controllo pressorio ottenuto, nel rallentare la

progressione della nefropatia diabetica franca verso

l’uremia terminale in pazienti con diabete sia di tipo 1

che di tipo 2.

J Hypertension 2007; Jun;25(6):1105-87

2007 Guidelines for the Management of Arterial

Hypertension: The Task Force for the Management of

Arterial Hypertension of the European Society of

Hypertension (ESH) and of the European Society of

Cardiology (ESC).

< 120/70

mmHg

Pazienti diabetici con

nefropatia diabetica

< 130/80 mmHgPazienti diabetici

0 10 20 30 40 50 60

< 1.0 g/die

1.0-1.9 g/ die

2.0-3.9 g/ die

4.0-7.9 g/ die

> 8.0 g/ die

Proteinuria basale: rischio indipendente di insufficienza renale nei pazienti con proteinuria e diabete di tipo 2

Follow up (mesi)

Am J Kidney Dis. 2005

Prot x 2 = aHR 2.04

pz c

on

Cre

atx

2

o E

SR

D (

%)

100

80

60

40

20

0

Nuove opzioni terapeutiche per

ritardare la progressione della

nefropatia diabetica

• Antialdosteronici

• Aliskiren

• Doppio blocco del RAS

Riduzioni percentuali dell’escrezione urinaria di albumina ottenuta in monosomministrazione con aliskiren o con irbesartan e con la combinazione dei due farmaci

Persson F et al; Diabetes Care, 2009-published

online July 8 2009

RENAAL

IDNT

ORIENT

Sartano

IRMA 2

Sartano

BENEDICT

ACE inibitore

ESRDNormoalbuminuria Micro Macro

0 25

Durata del diabete (anni)< 20 20 - 200 > 200UAE µg/min

13 18

Gli inibitori del sistema renina angiotensinaimpiegati nelle varie fasi della nefropatiadiabetica

ROADMAP

SartanoAvoid, Altitude

Inibitore renina +

sartano (ACE-I)

Controllo glicemico

Controllo pressorio ottimale: PA 120/70mmHg con ACE inibitore, sartanico + altroantipertensivo se necessario

Dieta lievemente ipoproteica (0,8-0,9g/Kg/die), correzione dislipidemia,abolizione di fumo ed alcool

PREVENZIONE TERZIARIA(rallentare la progressione dell’insufficienza renale)

Linee guida SIN

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

100

0 1 2 3 4 5 6 7

<130/80 mmHg

GiorniCianciaruso, JASN 1996

PAM

(mmHg)

Effetto antiipertensivo della dieta iposodica

in pazienti CKD (GFR: 41±3 mL/min)

1. Salare a fine cottura

2. Eliminare la saliera dalla tavola

3. Insaporire con spezie, aceto e limone

4. Evitare snack salati, inscatolati, insaccati

5. Consumare pane senza sale

Le cinque “regole d’oro” per ridurre

l’introito di sodio

RACCOMANDAZIONI PER LA TERAPIA ANTIPERTENSIVA

Terapia non farmacologica

(riduzione introito Na, abolizione fumo, correzione del sovrappeso, attività fisica)

Se dopo 4 settimane PA>130/80

Aggiungere un 2 farmaco di altra classe

(ideale: ACE-I + Ca-A o βBCS)

Se dopo 4 settimane PA>130/80

Aggiungere un 3 farmaco

(ad es. un Diuretico, in pazienti con espansione di

volume) Se dopo 4 settimane PA>130/80

ACEi o AIIRA

Aggiungere un 4 farmaco

(ideale: AIIRA + ACE-I; anche a-b bloccante, clonidina, a- metil dopa o

minoxidil)

Linee guida SIN

Valori elevati di pressione arteriosa

Elevato body mass index

Disfunzione endoteliale

Riduzione dell’HDL

Resistenza insulinica (iperinsulinemia)

Fumo

Sensibilità al sodio

Età avanzata

Fattori che possono condizionare la comparsa di microalbuminuria in soggetti anche senza

malattia diabetica.

Orth, S. R. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:226-236

Meccanismi potenziali di generazione del danno renale indotto dal fumo.

L’obesità è associata con :

Aumento dell’intake energetico

Eccessivo carico di escrezione

Alto turnover tissutale

Aumento di massa grassa

Sovraccarico funzionale dei nefroni

Lower adiponectin levels lead to impaired podocyte function

Sharma K, KI 2009; 76:145-148

I bassi livelli di adiponectina: aumentano la R. Insulinica, inducono un’alterazione dei podociti con conseguente uAlb.

e aumento di perossido di idrogeno

Cosa esprime la microalbuminuria ?

Microalbuminuria come espressione di danno endoteliale

sistemico

Endothelial permeability

Leukocyte migration

Endothelial adhesion

Leukocyte adhesion

Endothelial Low-grade (micro) albuminuria Conventional

dysfunction inflammation risk factors

Rischio di morte per cause cardio-vascolari sulla base dei livelli di microalbuminuria nella

popolazione generale

6.0

0

3.0

1 10 100 1000

Urinary albumin Concentration (mg/g)

Hillege HL. Circulation 2002;106:1777-1782

Microalbuminuria

range

Ha

zard

ra

tio

La presenza di microalbuminuria si associa allo sviluppo “de novo” di insufficienza renale nella popolazione generale .Il rischio aumenta in relazione all’entità della microalbuminuria

Jacobien C. Verhave, Ron T. Gansevoort, Hans L. Hillege, Stephan J.L. Bakker,

Dick De Zeeuw, and Paul E. De Jong, For the Prevend Study Group

N=4493

N=833 N=650

N=46

% S

ub

jec

ts d

e n

ovo

ren

al im

pa

irm

en

t

0

5

10

15

20

25

30

0-15 15-30 30-300 >300

Urinary albumin excretion, mg/24 h, baseline

NEFROPROTEZIONEProteinuria, Ipertensione e CKD

Cosa esprime la microalbuminuria nella s. da resistenza insulinica, obesità e DM?

1) Microalbuminuria come espressione di

iperfiltrazione glomerulare

2) Microalbuminuria come espressione di

danno endoteliale

3) Co-localizzazione insieme ad altri fattori di

danno cardiovascolare

La microalbuminuria è un fattore di rischio sia per la

morbilità che per la mortalità cardio-vascolare, ma anche

un fattore strettamente connesso con la progressione

della malattia renale in varie condizioni patologiche:

Quale è il significato clinico della microalbuminuria ?

diabetes [Mogensen CE, N Engl J Med 1984, Dinneen SF, Arch Intern Med

1997]

essential hypertension [Bigazzi R, J Hypertens 1998, Gerstein HC, JAMA

2001]

chronic kidney disease [Russo L. Am J Kidney Dis 2002)

La riduzione della microalbuminuria e della

proteinuria ha un ruolo fondamentale, insieme

alla normalizzazione dei valori pressori, e ad

altre misure terapeutiche (stile di vita, dieta,

controllo del bilancio glicemico e lipidico), nella

insorgenza e progressione del danno renale nel

paziente diabetico e non.

Conclusioni… …

Diabetologo

Cardiologo Nefrologo

MMG

……conclusioni… …

E’ dunque a Voi che

è bene rivolgersi per una

corretta strategia terapeutica e

per la prevenzione delle malattie renali

con ottimale rapporto costo efficacia.

Il medico di famiglia, quale medico della persona,

conosce bene le diverse problematiche di salute

del proprio assistito.

…Conclusioni. … perchè come dimostrato dai numerosi trials,

grazie all’uso dei nuovi farmaci interagenti sul RAS,

le possibilità di ottenere un miglior controllo della microalbuminuria, della

nefropatia diabetica e delle relative complicanze,

oggi sono notevolmente aumentate.

...Grazie per l’attenzione !

P.O. San Leonardo

U.O. di Nefrologia e Dialisi

OO RR

Area Stabiese

aslnapoli3sud

Giovanni Somma3giosomma@libero.it