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Ipersensibilità e

Autoimmunità

Gli effetti delle risposte immunitarie

  Effetti fisiologici (Benefici) -  Attivazione dell’immunità specifica per eliminare i

patogeni infettanti (batteri, virus e tossine) senza conseguenze per l’individuo

  Effetti patologici (Danni) -  Danno da risposte eccessive o incontrollate =

Ipersensibilità

-  Danno da risposte contro i propri tessuti = Autoimmunità

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Le cause delle malattie da ipersensibilità

 Reazioni antimicrobiche eccessive

  Persistenza a lungo del patogeno

  Reazioni anomale verso antigeni ambientali


Le caratteristiche delle malattie da ipersensibilità

  Anticorpi e Linfociti T -  Il danno e’ causato dai normali meccanismi di

difesa contro i patogeni

  Infiammazione -  Le ipersensibiltà tendono a cronicizzare -  Difficile eliminare la causa -  Amplificazione del sistema immunitario

  Malattie infiammatorie immuno-mediate www.uniroma2.it/didattica/immunotlb

Classificazione delle ipersensibilità

Tipo I: Ipersensibilità immediata (allergie, asma, eczema)

Tipo II: Mediata da anticorpi citotossici (anemia emolitica del neonato, anemia emolitica da farmaci)

Tipo III: Mediata da immunocomplessi (malattie da siero: vasculiti, nefriti e artriti)

Tipo IV: Ipersensibilità ritardata (ipersensibilità da contatto, dermatite)


Classificazione delle ipersensibilità

Ipersensibilità Meccanismi patologici Meccanismi di danno dei tessuti

Tipo I Anticorpi IgE Degranulazione dei mastociti (istamina, prostaglandine, etc.)

Tipo II Anticorpi IgM e IgG contro antigeni cellulari

Opsonizzazione e fagocitosi. Attivazione del complemento

Tipo III Immunocomplessi formati da

IgM e IgG con antigeni in circolo

Attivazione dei leucociti da parte del complemento

Tipo IV

1)  Linfociti T CD4+ (ritardata)

2)  Linfociti T CD8+ (citolisi)

1)  Attivazione macrofagi e citochine infiammatorie

2)  Uccisione cellula infetta e citochine infiammatorie


Caratteristiche delle reazioni di ipersensibilità immediata

•  Attivazione linfociti CD4+ TH2 e produzione IgE 1. Prima esposizione all’Ag (Sensibilizzazione) 2. Attivazione TH2 e produzione IL-4 e IL-13 3. Scambio isotipico e produzione IgE 4. Legame IgE ai recettori Fc dei mastociti

•  Attivazione mastociti e rilascio dei mediatori 5. Seconda esposizione all’Ag 6. Legame dell’Ag al complesso IgE – FcR sui mastociti 7. Rilascio delle amine vasoattive e mediatori lipidici (Degranulazione)


Prima esposizione all’allergene

Attivazione dei linfociti TH2 e scambio di

classe IgE nei linfociti B

Produzione delle IgE

Legame delle IgE al recettore Fc dei mastociti

Seconda esposizione all’allergene

Attivazione dei mastociti: rilascio dei mediatori

Istamina, prostaglandina, etc.

Citochine:IL-3,-4,-5 e TNF

Reazione immediata

(minuti dopo l’esposizione all’allergene)

Reazione tardiva (2-4 ore dopo l’esposizione all’allergene)


La produzione delle IgE   L’ipersensibilità di tipo I è associata alla predisposizione genetica

  In presenza di antigeni ambientali: - Gli individui normali producono IgM e IgG (poche IgE) - Gli individui atopici (allergici) producono elevati livelli di IgE


Natura degli allergeni

 Gli antigeni che provocano ipersensibiltà immediata sono comuni proteine ambientali e sostanze chimiche:

Proteine esogene o molecole che legano proteine endogene

  Allergeni di origine vegetale: Pollini di varie specie

 Allergeni di origine animale: Insetti, Acari, Peli, etc.

 Allergeni di origine alimentare: Crostacei, Frutta Secca, Latte, Uova, etc.

  Allergeni di origine farmacologica: Aspirina, Antibiotici, etc.


Ingresso ed effetti degli allergeni


Ruolo dei mastociti nell’ipersensibilità tipo I

•  L’attivazione dei mastociti si verifica dopo il legame degli allergeni alle IgE fissate al FcR

•  L’attivazione genera 3 tipi di risposte: a. Secrezione dei granuli mediante esocitosi b. Sintesi e secrezione di mediatori lipidici c. Sintesi e secrezione di citochine

Mastocita quiescente rivestito di IgE

Mastocita attivato dall’allergene

Istamina e mediatori lipidici

Citochine

Risposta vascolare e

della muscolatura

liscia (Immediata)

Infiammazione(Reazione Tardiva)


I mediatori dell’ipersensibilità tipo I

Amine vasoattive: Istamina

Mediatori lipidici: Prostaglandine

Leucotrieni Fattore attivante le

piastrine

Citochine: TNF

Mediatori lipidici: Prostaglandine

Leucotrieni Fattore attivante le

piastrine

Enzimi: Proteasi neutre Proteasi acide

Aumento permeabilità

vascolare

Bronco-costrizione

Aumento peristalsi intestinale

Infiammazione

Danno ai tessuti


Un esempio di ipersensibilità tipo I: Reazione pomfoide cutanea

Arrossamento Arrossamento Pomfo

Ingresso dell’antigene

Attivazione mastociti del derma

Rilascio Istamina (mastociti)

Rilascio Prostaglandine e PAF

(Cellule endoteliali)

Vasodilatazione e fuoriuscita di fluidi e proteine plasmatiche


Reazione pomfoide cutanea: Risposta Immediata e Tardiva

Reazione Immediata Reazione Tardiva

L’istamina e i mediatori lipidici causano arrossamento e

tumefazione locale

Il TNF causa infiammazione ed edema esteso per l’infiltrazione di neutrofili, eosinofili e basofili


Caratteristiche delle reazioni di ipersensibilità tipo II

•  Reazioni provocate da anticorpi IgG o IgM

•  Bersagli: - proteine sulla superficie delle cellule - proteine della matrice extracellulare

•  Attivazione del sistema del complemento

•  Lisi o fagocitosi delle cellule bersaglio: - Eritrociti, Piastrine, Granulociti


Alcune reazioni di ipersensibilità tipo II

•  Trasfusioni di sangue con gruppo incompatibile

•  Anemia emolitica del neonato (incompatibilità Rh)

•  Anemie emolitiche indotte da farmaci


Incompatibilità del sistema AB0

  Distruzione dei globuli rossi a causa di anticorpi IgM: - Le IgM del ricevente si legano agli eritrociti trasfusi - Attivazione del complemento - Lisi degli eritrociti trasfusi


Anemia emolitica del neonato

  Reazione di una madre Rh- a ripetute gravidanze con feto Rh+

1) Durante la prima gravidanza, al momento del parto una piccola parte di globuli rossi fetali Rh+ passa nel circolo sanguigno materno: inizia la produzione di anticorpi IgG anti-Rh.

2) Dopo la gravidanza, con il processo di immunizzazione la madre acquisisce e conserva la capacità di produrre anticorpi IgG contro il fattore Rh in grado di lisare i globuli rossi Rh+.

3) Nel caso di una nuova gravidanza con feto Rh+, le IgG anti-Rh della madre attraversano la placenta e attaccano i globuli rossi fetali: si sviluppa un’anemia emolitica fetale.


Caratteristiche delle reazioni di ipersensibilità tipo III

•  Reazioni provocate da immunocomplessi formati da anticorpi IgG o IgM e antigeni solubili

•  Malattie sistemiche: deposizione a livello dei vasi sanguigni, dei glomeruli renali e delle articolazioni

•  Legame ai recettori Fc (mastociti, leucociti): infiammazione mediata da neutrofili, macrofagi e complemento

•  Patologie: - Vasculiti, Nefriti, Artriti - Reazione di Arthus - Malattia da siero


Il danno causato dagli immunocomplessi

  I grandi complessi antigene-anticorpo si generano normalmente durante la risposta immunitaria e vengono eliminati per fagocitosi

  In eccesso di antigene si formano piccoli immunocomplessi non vengono fagocitati efficientemente e si depositano

  In presenza di antigeni cationici (carica positiva) si stabilisce una forte interazione con le membrane basali (carica negativa)


Un esempio di ipersensibilità tipo III: Reazione di Arthus

Individuo con IgG contro l’antigene Ingresso dell’antigene Formazione immunocomplessi Attivazione del complemento

Attivazione mastociti e neutrofili Rilascio enzimi litici &Eritema ed edema


Caratteristiche delle reazioni di ipersensibilità tipo IV

•  Reazioni provocate da linfociti T CD4+ o CD8+

•  Linfociti TH1 Ipersensibilità di tipo ritardato (DTH) Linfociti CTL Lisi cellulare

•  Produzione IFN-γ da parte dei linfociti T : infiammazione cronica mediata dall’attivazione dei macrofagi che producono TNF

•  Patologie: - Granulomi (Micobatterio della tubercolosi) - Ipersensibiltà da contatto (Dermatiti)


Meccanismi dell’ipersensibilità tipo IV

Ipersensibilità ritardata

Citolisi mediata dai linfociti T

Infiammazione Danno tissutale

Lisi cellulare e danno tissutale


Gli antigeni delle reazioni tipo IV •  Proteine dei microbi intracellulari persistenti (M.tubercolosis, HBV)

•  Apteni che si legano a proteine dell’ospite: a) Sostanze chimiche b) Sostanze vegetali c) Metalli pesanti

Sindrome Antigene Conseguenze

Ipersensibilità ritardata

Proteine: Veleno di insetti

Tubercolina

Edema cutaneo: Eritema

Indurimento Infiltrato cellulare

Dermatite

Ipersensibilità da contatto

Apteni: Veleno di edera Clorulo di picrile

Nichel Sali di cromo

Reazione epidermica: Eritema

Infiltrato cellulare Vescicole

Ascessi intraepidermici www.uniroma2.it/didattica/immunotlb

Autoimmunità •  Autoimmunità = Reazione immunitaria contro antigeni self •  L’autoimmunità deriva dalla mancanza o dall’alterazione della

tolleranza immunologica •  Cellule responsabili: - Linfociti B

- Linfociti T (CD4+ e/o CD8+) •  Fattori determinanti: - Predisposizione genetica

- Fattori ambientali (infezioni) •  A seconda dell’autoantigene, le malattie autoimmuni possono essere

sistemiche oppure organo-specifiche


Meccanismi dell’autoimmunità

Suscettibilità genetica Infezione, infiammazione

Geni della suscettibilità

Difetto della tolleranza

Infezioni, infiammazioni

del tessuto

Attivazione delle APC

Afflusso dei linfociti

autoreattivi

Attivazione dei linfociti autoreattivi

Danno tissutale: malattia autoimmune


La componente genetica nell’autoimmunità

•  La maggior parte delle malattie autoimmuni ha un contributo poligenico che determina la predisposizione

•  L’associazione con i geni MHC II si presenta con alta frequenza

LES = lupus eritematoso sistemico

RA = artrite reumatoide

AITD = malattia autoimmune tiroide

T1D = diabete tipo 1


Ruolo delle infezioni nell’autoimmunità

•  Infezioni virali e batteriche possono favorire l’autoimmunità:

- Attivazione delle APC - Mimetismo molecolare

Tolleranza al self

Attivazione APC

Mimetismo molecolare

Tolleranza

Autoimmunità

Autoimmunità


Ruolo dei linfociti B e T nell’autoimmunità

•  Linfociti T CD4+: attivazione dei macrofagi •  Linfociti T CD8+: citolisi •  Linfociti B: autoanticorpi

Malattia Linfociti T Linfociti B Anticorpi

Lupus eritematoso sistemico

Patogenici; Aiutano la risposta

anticorpale Secrezione anticorpi Patogenici

Diabete tipo 1 Patogenici Presentano l’antigene ai linfociti T

Presenti; Ruolo non chiaro

Miastenia grave Aiutano la risposta anticorpale Secrezione anticorpi Patogenici

Sclerosi multipla Patogenici Presentano l’antigene ai linfociti T

Presenti; Ruolo non chiaro


Meccanismi delle malattie da autoanticorpi

Opsonizzazione e fagocitosi

Infiammazione da complemento e recettore Fc

Fisiologia alterata senza danno cellulare/tissutale

Fagocitosi

Infiammazione e danno tissutale

L’anticorpo attiva il recettore al posto del ligando

L’anticorpo impedisce il legame del ligando al recettore


Sclerosi multipla

•  Linfociti CD4+ TH1 autoreattivi •  Antigeni self: proteine della mielina •  Attivazione dei macrofagi e distruzione della guaina mielinica


Diabete mellito tipo 1 (insulino-dipendente)

•  Linfociti CD4+ TH1 e CD8+ CTL autoreattivi

•  Antigeni self: proteine della isole pancreatiche (insulina, glutammico decarbossilasi, etc.)

•  Citolisi delle cellule β-pancreatiche (CD8+) e infiammazione da TNF e IL-1 (CD4+)


Morbo di Graves

•  Autoanticorpi contro cellule epiteliali della tiroide

•  Antigeni self: recettore dell’ormone stimolante la tiroide (TSH)

•  Risposta fisiologica alterata: produzione incontrollata degli ormoni tiroidei (ipertiroidismo)


Miastenia grave

•  Autoanticorpi contro cellule muscolari •  Antigeni self: recettore dell’acetilcolina •  Risposta fisiologica alterata: inibizione della

neurotrasmissione a livello delle giunzioni neuro-muscolari (debolezza, paralisi)


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