Ipereosinofilia, la chiave di volta per un

difficile caso di distress respiratorio

neonatale

M. Fioretti, E. Tiberi, V. D’Andrea, V. Cardiello, E. Zecca

U.O.C di Neonatologia

Dipartimento per la Tutela della Salute

della Donna della Vita Nascente del

Bambino e dell’Adolescente

Anamnesi

Madre 3G, 2P

Diabete tipo 2; anemia sideropenica

Patologia gravidica:

Diabete, ipertensione gestazionale

Poliamnios grave, arteria ombelicale unica

Tamponi vaginali mai eseguiti

Terapie materne : Novorapid e Aldomet

Terapie fetali: profilassi antibiotica intrapartum non eseguita

Nascita

EG: 37+0 settimane

Parto eutocico con estrazione difficoltosa

Apgar: 7-9

PN: 2790 g (10°-50° pc)

CC: 31,7 cm (10°-50° pc)

L: 48 cm ( 50°-90° pc)

EO: frattura clavicola destra, asimmetria profilo

toracico dx > sx; toni cardiaci lievemente

parafonici, ecchimosi arto superiore destro, per il

resto nella norma

6 ore di vita

Comparsa di dispnea (Silverman 2) e necessità di

ossigenoterapia (FiO2 0,25), tono agli arti superiori e al capo ai

limiti inferiori per EG, riduzione della vivacità

Dispnea invariata, polipnea (80 atti/min) incremento della FiO2

fino a 0,30 con SpO2 92%

Patologia Neonatale

Rx torace

Emocromo: GB 16.780/mmc; N

11.600/mmc; L 1.710/mmc; E 230/mmc

(1,4%);

PCR: 10,6 mg/L

EGA: pH 7,32; pO2 61 mmHg;

pCO2 39,7 mmHg; BE -4,4 mmol/L;

Lat 2 mmol/L

Esami colturali

Terapia antibiotica (Ampicillina Sulbactam + Amikacina)

CVO e fleboclisi

Dieta sospesa

Quali ipotesi diagnostiche??

Distress respiratorio a

6 ore di vita

Cuore a scarpa,

sollevamento del diaframma

Ipotonia

Tachipnea transitoria del neonato

Sepsi o polmonite connatale

Sindrome postasfittica

Tetralogia di Fallot

ECG: Ritmo sinusale, turbe aspecifiche della ripolarizzazione

Ecocardiogramma: Assenza di cardiopatie congenite strutturali. Ventricolo dx moderatamente dilatato come da

pressioni polmonari lievemente aumentate, discinesia

settale, ectasia dell’aorta ascendente

Troponina T: 0,29 ng/ml proBNP: 4330 pg/ml

PEC: lievemente alterate, APTT 61 sec

Le indagini diagnostiche

Dopo 72 ore

Miglioramento delle

condizioni generali

FR 50 atti/min; Silverman 1;

SpO2 92% con FiO2 0,21

EGA: pH 7,42; pO2 42 mmHg;

pCO2 32 mmHg; BE -1,4

mmol/L; Lat 0,9 mmol/L

PCR : negativa

Esami colturali: negativi

PEC: nella norma

Rx torace di controllo

Inizia alimentazione con latte formulato

Passa nel letto

Sospensione della terapia antibiotica

Quali ipotesi diagnostiche??

Distress respiratorio a

6 ore di vita

Cuore a scarpa,

sollevamento del diaframma

Ipotonia

Tachipnea transitoria del neonato

Sepsi o polmonite connatale

Sindrome postasfittica

Tetralogia di Fallot

6ª giornata di vita

Scadimento delle condizioni generali, vivacità mediocre, estremità fredde

polipnea (FR 80 atti/min); dispnea (Silverman 2); SpO2 94 % con FiO2 0,30

EGA: pH 7,30; pO2 36 mmHg; pCO2 57 mmHg; BE 0,6 mmol/L; Lat 2,2 mmol/L

PCR : 15 mg/L

Emocromo: GB 18.690/mmc; N 13.050/mmc; L 4.470/mmc; E 480/mmc (2,6%)

Esegue esami colturali

Inizia duplice terapia antibiotica (Teicoplanina e Gentamicina)

Ossigenoterapia (FiO2 0,30)

Riduce transitoriamente l’alimentazione

Sospetto di sepsi e polmonite

Rx torace

“Impegno interstizio-alveolare, maggiore a destra, con

ipoespansione parenchimale”

Nonostante 7 giorni di terapia antibiotica…

Vivacità e reattività discrete, all’auscultazione

rantoli a piccole bolle bilaterali in sede medio

basale, maggiormente a destra

FR 60 atti/min; Silverman 2; SpO2 92 % con FiO2

0,30

EGA: pH 7,39; pO2 63 mmHg; pCO2 35 mmHg;

BE -3,4 mmol/L; Lat 1,4 mmol/L

PCR : 4,8 mg/L

Troponina T: 0,20 ng/ml

Emocromo: GB 18.460/mmc; N 7.620/mmc; L

7.750/mmc; E 1.460/mmc (8%)

Ecocardiogramma: normale

Si programmano indagini radiologiche di secondo livello

Cosa fare? Quali ipotesi diagnostiche??

Distress respiratorio

persistente

Quadro radiologico

invariato

Terapia antibiotica inadeguata

Polmonite da Chlamydia o Mycoplasma

Malformazione Adenomatoide Cistica

Fibrosi cistica

Malattia metabolica

Immunodeficienza (Ipogammaglobulinemia,

CVID, agammaglobulinemia X-linked)

Inefficacia della

terapia antibiotica

TAC TORACICA

“Aree di consolidamento del parenchima polmonare

bilateralmente, in sede peribroncovascolare nel LSD, nel

LM,LSS, LIS”

Nel sospetto di polmonite interstiziale (Clamydia o Mycoplasmi)

Aspirato bronchiale: ricerca di g.comuni, Clamydia, Mycoplasmi, miceti

Tampone nasale e faringeo per Mycoplasmi e virus respiratori

Emocoltura

Persistenza di fini rantoli diffusi, polipnea e dispnea

FR 80 atti/min; Silverman 2; SpO2 92 % con FiO2 0,35

EGA: pH 7,44; pO2 42 mmHg; pCO2 45 mmHg; BE 6,7 mmol/L; Lat 1 mmol/L

Aspirato bronchiale: 200 UFC di Klebsiella Oxitoca e Staphylococcus

Epidermidis

Dopo 3 gg di terapia…

Inizia Claritromicina

Si aggiungono Vancomicina e Amikacina

Emocromo: GB 22.820/mmc;

N 9.450/mmc; L 7.170/mmc;

E 4.750/mmc (20,8%)

Emocromo: GB 25.800/mmc;

N 6.910/mmc; L 9.620/mmc;

E 6.860/mmc ( 26,6%)

Stiscio di sangue periferico: 25% di

eosinofili; assenza di blasti e/o cellule

atipiche

LDH e Acido Urico: normali

L’obiettività respiratoria rimane invariata

In 19ª giornata di vita…PEGGIORAMENTO DELL’ IPEREOSINOFILIA

Ipereosinofilia e patologia polmonare

Forme idiopatiche

Solitarie

Polmonite eosinofila acuta idiopatica

Polmonite eosinofila cronica

Sindrome di Löffler (benigna a risoluzione spontanea)

Associate a malattia sistemica

Sindome da ipereosinofilia idiopatica

Sindrome di Churg-Strauss

Forme indotte da agenti causali

Di origine parassitaria

Infezioni parassitarie (Ascaris, Strongylodes stercoralis, altri)

Su base allergica

Aspergillosi broncopolmonare allergica

Reazioni a farmaci o tossici

Altre

Asma e bronchite eosinofila

Granulomatosi a cellule di Langerhans

Sarcoidosi

POLMONITE EOSINOFILA ACUTA

IDIOPATICA

• Polmonite acuta interstiziale

• L’insorgenza dei sintomi respiratori è preceduta da febbre

• Distress respiratorio grave (ARDS)

• Ipereosinofilia polmonare (>25% eosinofili su BAL)

• Assenza di ipereosinofilia nel sangue periferico nella prima

fase della malattia

• Risponde alla terapia con corticosteroidi

• Un solo caso segnalato in età neonatale

Cottin V, Cordier JF. Allergy 2005;60:841-857

Le indagini diagnostiche

Ammoniemia: normale

Tripsina ai test di screening metabolici: normale

Dosaggio Immunoglobuline sieriche: normali

pANCA, cANCA, Ab anti DNA: negativi

C3c, C4: nella norma

Sottopopolazioni linfocitarie: nella norma per l’età

Citologico su Lavaggio Bronchiale: assenza di eosinofili,

presenza di cellule infiammatorie

Approfondendo l’anamnesi….

Madre affetta da diatesi allergica

Fratello alimentato con latte di soia per

riferita allergia alle proteine del latte

Milk-induced

pulmonary disease

in infant (Heiner

syndrome) ??????

Moissidis I et al. Pediatr Allergy

Immunol 2005;16: 545–552

Sindrome di Heiner Rara forma di ipersensibilità alle proteine del latte vaccino che si

manifesta con un quadro di malattia polmonare atipica

Clinica:

- Incidenza: molto rara, non dati quantitativi. Spesso non diagnosticata

- Tutti i casi segnalati sono in età pediatrica (4 mesi ÷ 3 anni)

-Sintomi cronici e ricorrenti da interessamento delle basse vie respiratorie

talora interessamento delle alte vie respiratorie

- Possibili sintomi gastrointestinali e ritardo di crescita

- In alcuni casi emosiderosi polmonare

Il laboratorio

- Eosinofilia e possibile anemia microcitica

- Presenza di anticorpi sierici verso le proteine del latte

Epidemiologia

Sindrome di Heiner

Il quadro radiologico: infiltrati parenchimali irregolari, aree di

atelectasia e consolidamento, infiltrato peribronchiale, adenopatia peri ilare, interessamento pleurico, densità reticolari.

Descritta la prima volta da Heiner DC “ Multiple precipitins to cow’s milk in chronic

respiratory disease. A syndrome including poor growth, gastrointestinal symptoms,

evidence of allergy…”

Heiner DC. Am J Disc Child 1962;103:634-54

Moissidis I et all. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: 545-552

Risoluzione rapida del quadro clinico con l’eliminazione delle

proteine del latte vaccino dalla dieta (5-21 giorni)

Sindrome di Heiner

Patogenesi: non completamente chiara, probabile danno da

immunocomplessi o da reazione cellulo mediata

Test di provocazione orale: i sintomi possono manifestarsi anche

dopo alcuni giorni o settimane dalla riesposizione e possono

durare a lungo

Tabella modificata da Moissidis I et al. Pediatr Allergy Immunol 2005;16:545-552

Dati

clinici

Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 Caso 5 Caso 6 Caso 7 Caso 8

Età/sesso 27 mesi/F 19mesi/M 14 mesi/F 12 mesi/M 4 mesi/M 18 mesi/M 15 mesi/M 29 mesi/F

Insorgenza sintomi

4 mesi 4 mesi 2 mesi 1 mese 1 mese 9 mesi Infanzia 5 mesi

Basse vie respiratorie

tosse tosse wheezing wheezing tosse tosse tosse, emottisi tosse, emottisi

Alte vie respiratorie

rinorrea congestione nasale

congestione nasale

NS rinorrea NS NS NS

Effetti eliminazione latte

miglioramento miglioramento miglioramento miglioramento miglioramento miglioramento miglioramento miglioramento

Anticorpi vs proteine latte

presenti presenti NS NS presenti presenti presenti presenti

Eosinofilia presente presente presente presente NS NS assente presente

Latte formulato standard

Latte idrolisato proteico

Rapido miglioramento clinico

La neonata appare più vivace e reattiva

Migliorano la dispnea e polipnea

In 4 giorni da FiO2 0,35 0,21

23° giorno di ricovero

IgE sieriche per le proteine del latte: Caseina e Latte POSITIVE

Immunocomplessi circolanti: 47,6 μg/ml (v.r. <16)

0,2

0,22

0,24

0,26

0,28

0,3

0,32

0,34

0,36

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32

FiO2

FiO2

3430

NUTRAMIGEN

230

1480 4750

6860

4440 N = n°assolto EOSINOFILI/mm3

Start

Alimentazione

480

31° giorno di ricovero

Dimessa in buone condizioni generali

SpO2 96% in aria ambiente

Emocromo: GB 16.120 /mmc

N 3.660/mmc, E 3.430/mmc

Indicazione: dieta con

latte idrolisato di

sieroproteine

Considerazioni finali

La Sindrome di Heiner è una condizione clinica molto rara

Per l’atipicità dei sintomi spesso rimane non diagnosticata

I casi descritti finora in letteratura, tutti nella prima

infanzia, hanno un’età minima di insorgenza dei sintomi

a 1 mese di vita

Nel nostro caso i sintomi sono comparsi in epoca

neonatale precoce suggerendo che può essere utile

considerare la Sindrome di Heiner nella diagnosi

differenziale in quei casi di polmoniti interstiziali

refrattarie alla terapia antibiotica

Al prossimo caso!