INTRODUZIONE E BIBLIOGRAFIA

2.400.000.000 persone (il 40% della popolazione mondiale)vivono in paesi a rischio malaria.

Si stima che nel mondo colpisca ogni anno dai 300 ai 500milioni di persone.

Il 90% dei casi sono nell’Africa sub sahariana dove la malaria èla prima causa di morte e ilnumero di casi è aumentato del 40% negli ultimi 25 anni.

La mortalità è superiore ai 2 milioni di persone all’anno; lamaggior parte dei casi avviene tra ibambini e nelle aree più depresse dell’Africa dove non esistonoservizi sanitari

La malaria uccide un bambino ogni 30 secondi. 3000 bambini algiorno al di sotto dei 5 anni.

La Malaria è endemica in 101 paesi: 45 in Africa, 21 in SudAmerica, 4 in Europa, 14 in MedioOriente, 8 nel sud est asiatico e 9 nell’area del Pacifico.

il 50% dei malati africani non risponde più alla clorochina (ilprincipale antimalarico), a causadi prescrizioni e impieghi scorretti. Altri farmaci costano da 10 a100 volte di più della clorochina

Per ridurre del 50% le morti per malaria sarebbe necessario uninvestimento di un miliardo didollari.

Riferendosi invece a questioni più generali, ma collegate con ilproblema malaria:

Il 90% degli investimenti per la ricerca e lo sviluppo di nuovifarmaci è destinato a problemisanitari che riguardano il 10% della popolazione mondiale.

In molti paesi poveri, i farmaci essenziali non sono disponibiliper questioni logistiche o carenzeinfrastrutturali. Spesso la corruzione, la scadente qualità deifarmaci prodotti localmente e ilcontinuo proliferare sul mercato di farmaci contraffatti, el’inadeguatezza professionale deglioperatori sanitari locali peggiorano la situazione sanitaria..

L’1,2% dei decessi per malattie infettive avviene nei paesi

industrializzati contro il 43% neipaesi a basso reddito.

L’Africa acquista l’1% dei farmaci prodotti.

Su 1.233 farmaci immessi sul mercato negli ultimi 25 anni solo13 hanno un’indicazionespecifica per le malattie tropicali.

Nel Sud del mondo e nei paesi in transizione dell’Est europeo cisono circa due miliardi dipersone che non hanno accesso alle cure adatte.

Il 75% della popolazione mondiale, quella che vive nei paesi abasso reddito, ha a disposizionel'8% dei farmaci prodotti nel mondo.

Un miliardo e trecento milioni di persone non hanno accessoall'acqua potabile.

FONTE:OMS e Medici Senza Frontiere.

BIBLIOGRAFIA DEL DOSSIER:http://homepages.uel.ac.uk/4474p/curre.htmhttp://www.medithema.it/100_parole/C_61.htmhttp://www.malaria.orghttp://www.who.int/tdr/diseases/malaria/update.htmwww.area.cs.cnr.it/imseb/malaria/biblio/viaggi.htmhttp://www.novartis.it/press/1999/990126.htmhttp://www.sanita.it/malinf/Rischi/malaria.htmhttp://pages.whowhere.com/health/marionpuhl/http://www.ceses.org/eurosurveillance/v4n8/En35-524.htmhttp://www.scienzanuova.it/numeri/n01/n01_030.htmhttp://web.tiscali.it/liceoasproni/biomondi/MALARIA/Malaria3.htmhttp://www.iss.it/sanita/index.htm

BREVE STORIA DI UNA MALATTIA SOTTOVALUTATA

La malaria è praticamente assente dai programmi di ricercabiomedica sia privati che pubblici dei paesi industrializzati: perquesto la si classifica tra le malattie “orfane”, per indicare inmodo figurato come non si trovi al centro degli interessi deicentri di ricerca e delle case farmaceutiche.

Fino a una cinquantina di anni fa anche Europa e Stati Uniti sipreoccupavano di studiare questa malattia: esistevano infattianche in Italia zone con endemismo malarico, lungo delta delPo, in Sardegna o nell’Agro Pontino. L’introduzione del DDTha portato al totale sradicamento di questa malattia in Italia enel resto d’Europa, nonché negli Stati Uniti e negli altri paesiindustrializzati.

L’intervento agiva essenzialmente sull’anofele, la zanzaravettrice della malaria, affiancato dall’uso di una terapiafarmacologica per i casi relativamente limitati chesopravvivevano negli anni successivi, fino a che la parallelariduzione del vettore e la scomparsa dei serbatoi umani diagente malarico hanno portato alla totale sparizione del morbo.

Negli stessi anni, e con metodi analoghi, si è avuta anche unanotevole contrazione dei casi di malaria nei paesi tropicali: si èottenuto un risultato positivo in India, dove nei primi anniCinquanta si contavano oltre 70 milioni di nuovi casi di malariaall’anno, e circa 800.000 morti. L’uso estensivo del DDT,insieme a quello dei farmaci antimalarici, ha portato verso lametà degli anni Sessanta a una riduzione a poco più di 100.000casi all’anno, con una quasi totale scomparsa della mortalità.Purtroppo però questo successo è stato solo temporaneo: unariduzione dello sforzo, l’eliminazione dell’uso del DDT, unaminor attenzione al problema per una eccessiva sicurezza neirisultati conseguiti, oltre alla comparsa di ceppi resistenti aifarmaci più in uso, hanno fatto rapidamente risalire la morbilitàe la mortalità, così che si è tornati ad almeno 5 milioni di nuovicasi all’anno, con diverse migliaia di esiti letali. Un fenomenosimile è avvenuto in tutta l’area tropicale esposta alla malaria,che corrisponde alla maggior parte dei paesi più poveri dellaTerra. Il miglioramento della sanità pubblica - che certamenteha avuto luogo, per esempio, nei paesi africani - non ha potutotenere il passo con un altro fenomeno parallelo, che è quellodella comparsa di ceppi di plasmodio (l’agente malarico)resistenti ai farmaci più in uso, e specialmente alla clorochina.

I paesi più industrializzati e le grandi industrie farmaceutichenon investono nella prevenzione e nella cura della malaria: gliinvestitori pubblici perché questa malattia non rappresenta ungrande problema nei paesi ricchi; gli investitori privati, perchénon riconoscono un mercato allettante nei casi di malariaesistenti al mondo, visto che questi ultimi si riscontranosoprattutto in zone estremamente povere. Ecco perché lamalaria è una malattia veramente "orfana".

Ma se le industrie farmaceutiche non mostrano grande interessea investire nella ricerca di nuovi farmaci antimalarici, ancormeno esse ne mostrano per la ricerca nei vaccini: in genere,i privati sono poco interessati a produrre vaccini, perché se unvaccino di successo comporta la scomparsa delle malattie, essocomporta anche la scomparsa di un possibile profitto dallavendita dei farmaci da parte delle stesse ditte.FONTE:Malaria, una malattia orfana di Arturo Falaschi.

CHE COS'È LA MALARIA

La malaria è una malattia febbrile ed acuta, diffusa dal morsodella zanzara Anophele femmina che è stata infettata dalparassita malarico. E' una infezione, dovuta a un protozoo,trasmessa agli esseri umani attraverso la puntura delle zanzaredi solito tra il tramonto e l'alba.La malaria umana è causata da quattro specie diverse diparassita che prendono il nome collettivo di Plasmodium: P.Falciparum, P. Vivax, P. Ovale, P. Malariae.Il parassita della malaria non è un batterio e non è un virus.

È una forma di vita di unicellulare sofisticato come le celluledei nostri corpi. È l'opposto delle nostre celle immunitarie:passando da persona a persona tramite le punture delle zanzareil parassita assume un "travestimento" diverso ad ogniinfezione, evitando il sistema immunitario della vittima e moltedelle precedenti esperienze malariche che questa può aversubito.

In breve, il parassita ha perfezionato il trucco, in milioni dianni e trilioni di infezioni, di tendere imboscate tutte le volte,come se fosse il primo attacco, per questo è difficile trovare unvaccino.Due di essi sono molto comuni: il P. Falciparum è la specie piùaggressiva ed è in aumento a livello mondiale. Si può trovareovunque ma è più diffuso in Africa e provoca spesso il decessodovuto a coma o anemia.Il P.falciparum si sviluppa rapidamente nel corpo e i sintomi simanifestano di solito entro due settimane.Il P. Vivax è esteso in tutta l'Asia, l'Africa, il Medio Oriente,l'Oceania e l'America; può provocare infezione e debilitare, mararamente uccide.Non tutti quelli che vengono infettati dal parassita siammalano, alcuni sono portatori sani.Una zanzara può succhiare sangue da un portatore sano, edalcune settimane più tardi, emettere il parassita in un'altrapersona che può essere più vulnerabile.Il Plasmodium ovale ed il Plasmodium vivax possono rimanerequiescenti nel fegato per molti mesi.Ricadute delle malattie causate dalla persistenza di parassiti nelfegato possono apparire dopo mesi e, occasionalmente, fino a 4anni dopo l'esposizione.Il parassita incuba nel fegato, poi entra in circolazione nelsangue, dove invade i globuli rossi e comincia a replicarsi,provocando la malattia e provocando delle ricadute.La febbre è il primo sintomo, è ciclica come i parassiti chedistruggono un gruppo di cellule del sangue sempre inmaggior numero rispetto al ciclo precedente, può arrivarefino a 41°C (106°F).Dopo diverse ore la febbre crolla e insorgono i brividi.Questo ciclo si ripete e dura da due a quattro giorni aseconda del tipo di plasmodio.I sintomi comuni a tutte le forme di malaria sono: brividi,

febbre; cefalea violenta, dolori muscolari, splenomegalia(ipertrofia della milza), anemia. Il tipico attacco prevede uno"stadio freddo " (20-60 min.), con brividi violenti, seguito dallo"stadio caldo" con febbre fino ai 42°C che dura 3 / 8 ore einfine uno "stadio di sudorazione" con interruzione improvvisadella febbre.il Plasmodium vivax provoca la febbre terzana benigna,il Plasmodium falciparum provoca la febbre quartana maligna,il Plasmodium malariae provoca la febbre quartana.(La denominazione "terzana" o "quartana" si riferisce alnumero dei giorni nei quali ricorre la febbre). I parassitimalarici si riproducono in due cicli evolutivi: uno nella zanzara(fase sessuata), uno nell'uomo (fase asessuata). Nella zanzara iparassiti, succhiati con il sangue dell'uomo, evolvono inmicrogametociti (forme maschili) e macrogametociti (celluleuovo). Questi due elementi si uniscono formando "anfionti", iquali divenuti "sporozoiti" nell'intestino della zanzara-risalgono nelle ghiandole salivari e vengono inoculati all'uomoattraverso la puntura (morso).Nell'uomo ha luogo la fase asessuata di vita del parassitamalarico: gli sporozoiti (della grandezza di 15 micron)invadono i globuli rossi trasformandosi in "trofozoiti" e in"merozoiti". Indi i globuli rossi parassitati si romponoliberando merozoiti, i quali vanno a parassitare altri globulirossi.Poiché ad ogni ciclo corrisponde un accesso febbrile, insorgeuna febbre intermittente ogni tre o quattro giorni.La terzana benigna, che ha un periodo di incubazione di 10-12giorni, mostra accessi febbrili ogni 48 ore. Ha spontaneamenteuna durata di un paio di anni, e tende a recidivare con facilità.La terzana maligna, che ha un periodo di incubazione di 8-12giorni, presenta accessi febbrili ogni 48 ore, ma la febbre èspesso irregolare e può anche ricomparire ogni giorno.Comporta un'anemia piuttosto intensa, con grave deperimentoorganico, e se non ben trattata ha esito letale.La quartana, che ha un periodo di incubazione di 20-30 giorni,mostra accessi febbrili ogni 72 ore (1 accesso febbrile + 2 dinon febbre); tende a persistere molto a lungo e a recidivare.La diagnosi delle singole forme si basa sull'esame dello"striscio" di sangue (una goccia di sangue del paziente distesasottilmente su di un vetrino), che consente di rilevare e dicaratterizzare il parassita.La malaria cerebrale è la più devastante, è trasmessa solo dal P.falciparum. I globuli rossi del sangue infettati dal parassitasono appiccicosi e possono agglutinare i capillari del cervello.La vittima entra in coma, e se ne esce possono esserci danni alcervello.La morte può colpire entro 24 ore dai primi sintomi o in menotempo di quello necessario per arrivare da un villaggio ad unaclinica. Quindi il migliore accesso alle cliniche è essenzialealla sopravvivenza. Anche in clinica la morte è probabile: lecliniche dei villaggi spesso hanno degli equipaggiamentiinadeguati, molte non possiedono un microscopio che èessenziale per la diagnosi della malaria. Se ci sono farmaciantimalarici, questi spesso sono inutili perché i parassitisono sempre di più resistenti ai farmaci e spesso mancano

le attrezzature sterili per le endovenose che sono necessariein caso di malaria cerebrale.L' anemia è un altro pericolo: gli attacchi ciclici del parassitasui globuli rossi possono causare la morte per la perdita disangue. Come ultima possibilità qualche volta la vittima vienetrasfusa, ma senza la possibilità di esaminare il sangue deldonatore, se questa sopravvive alla malaria, è fortunata se noncontrae altre malattie.La maggior parte delle morti per malaria potrebbe essereevitata attraverso una diagnosi più precoce e un trattamentomigliore. La situazione della malaria va peggiorando in moltearee, e la prevenzione ed il trattamento della malaria da P.falciparum sta diventando più difficile, perché la resistenza delparassita ai farmaci antimalarici sta aumentando e diventandopiù diffusa geograficamente.In molti paesi dell'Asia, dell'area mediterranea orientale e delSud America dove c'è malaria, le aree urbane principali sonolibere dalla trasmissione della malattia, sebbene questo non sianecessariamente vero nelle loro periferie o nelle aree urbaneprincipali dell'Africa e dell'India.Mentre vi è comunemente molto meno rischio di contrarre lamalaria ad altezze superiori ai 1.500 metri, la malattia puòmanifestarsi, in condizioni climatiche di caldo, fino ad altezzesuperiori ai 3.000 metri. I1 rischio di infezioni può anchevariare secondo la stagione.Le donne incinte sono la preda più facile della malaria.L'indebolimento del sistema immunitario durante gravidanzarende l'infezione più probabile, e l'anemia abituale ingravidanza dà al parassita un mortale vantaggio. Queste hannoquattro volte di più la probabilità di ammalarsi e la metà delleprobabilità di sopravvivere alla malaria cerebrale. Sesopravvivono spesso il feto muore perché i farmaci e la febbrespesso provocano l'aborto spontaneo.La diagnosi della malaria viene fatta tramite un esame delsangue che indica anche il tipo di parassita presente e finché ladiagnosi non è confermata, non è possibile identificare il tipodi malaria che ha il paziente. Nel caso della varietà di P.falciparum, il paziente può procedere a coma e morte in pochigiorni.L'immunità protettiva non è conferita da un solo episodio dimalaria, ma per svilupparsi ha bisogno dell'esposizionecontinua per circa 15 anni al parassita. Questa protezione calainoltre se una persona si allontana da un'area endemica per solopochi mesi. Di conseguenza, molti bambini che crescono inaree indigene sono esposti quasi continuamente ai parassiti mai loro livelli di immunità non sono sufficienti e ciò dà luogo aun numero molto alto di decessi.

FARMACI PER PROFILASSI E TERAPIA

Chinino (Chinoline-Metanolo)All'inizio dell'800 i chimici cercarono di isolare la sostanzaattiva dalla droga, così nel 1820 Pellentier e Caventouscoprivano l'alcaloide Chinina, per la cui sintesi si dovetteaspettare un altro secolo (Rabe, nel 1929). Il chinino,somministrato per via endovenosa, è tuttora la nostra arma piùefficace nel trattamento della malaria grave, portandovelocemente ad una clearance della parassitemia ed allosfebbramento. Gli effetti collaterali più frequenti sonoconosciuti sotto il nome di Chinconismo (nausea, cefalea,vertigini, disturbi visivi ed uditivi) In alcuni casi si puòosservare una perdita permanente dell'udito.Il chinino stimola le cellule ß del pancreas, inducendo unaipoglicemia, soprattutto l'uso per via parenterale deve quindiessere accompagnato da somministrazione di glucosio per viaendovenosa, sotto stretto monitoraggio dei valori glicemici.È controindicato in pazienti con disturbi della conduzionecardiaca e non dovrebbe essere usato in pazienti digitalizzatioppure sotto terapia con warfarin. Le prime resistenze sonostati segnalati già nel 1910 in Brasile. Si è visto però che leresistenze al chinino scomparivano, quando diminuiva lapressione farmacologica. Attualmente troviamo resistenze ditipo RII e molto raramente di tipo RIII in Cambogia, Sud-Vietnam ed in alcune aree della Tailandia.Fino alla scoperta della Clorochina, è stato il principalefarmaco nel trattamento della malaria. Ora tornando ad avereuno spazio dove si è sviluppata una resistenza alla Clorochina.Il Chinino è un potente schizonticida del sangue efficace controtutte e quattro le specie di plasmodio. È un farmaco eritrocita enon ha effetto sulla fase eso - eritrocita o gametocita.Il suo meccanismo di azione è simile alla Clorochina einterferisce anche con il DNA del parassita.È assorbito bene dall'intestino. L'80% si lega a proteine delplasma, l'emivita è di 10 ore e viene metabolizzato dal fegatoed espulso con le urine in 24 ore.Clorochina (CHL) (4-Aminochinolina)La clorochina è uno schizonticida ematico rapido.Raccomandata per le aree dove Plasmodium vivax è la speciepredominante (Algeria, Marocco, Iraq, Siria, Turchia,Azerbaijan, Nord-Iran e Cina, eccetto la Cina del Sud, inclusal'isola di Hainan) e dove Plasmodium falciparum è sensibilealla clorochina. E' entrata in uso dal 1940 ed è attiva controtutti i plasmodi patogeni per l'uomo.La clorochina è somministrata in profilassi alla dose unicasettimanale di 5 mg di sostanza base/kg di peso corporeo ossia300 mg (di sostanza base)/settimana.È una base debole, e si concentra nel lisosoma dei parassiti,possibilmente con un meccanismo di concentrazione delfarmaco parassita-specifico. La sua attività maggiore è rivoltacontro i trofozoiti, distrugge anche i gametociti di P.vivax,P.malariae ed P. ovale, mentre non agisce sui gametociti di P.falciparum, non ha effetto su sporozoiti, hipnozoiti o

gametociti..Il risultato della digestione dell'emoglobina da parte deiparassiti, l'eme, è molto tossico per i parassiti stessi e quindil'eme- plasmodio -polimerasi lo trasforma in una sostanzainnocua per il parassita, un pigmento rosso associato allamalaria. La clorochina interdice questa trasformazione e inquesto modo l'eme uccide il parassita per membranolisi.La clorochina provoca anche la frammentazione dell'RNA delparassita e interferisce con il suo DNA.Viene rapidamente assorbito (tmax 1-3 ore). La quota diassorbimento raggiunge quasi il 100%, in tutti i tessuti, anchein caso di diarrea.Nei casi di malaria sensibile alla Clorochina, riduce la febbre elibera il sangue dai parassiti entro 24 ore. La suaconcentrazione in emazie non infette è 5 volte superiore allaconcentrazione plasmatica, mentre in emazie infette da P.falciparum clorochino-sensibile può raggiungere addirittura500 volte la concentrazione plasmatica. Si accumula anche inleucociti ed piastrine, questi ultimi perdono la chlorochinadurante la coagulazione e questo spiega il fatto che laconcentrazione plasmatica è minore di quella sierica. Vienesomministrata oralmente, tranne dove è impossibile o negliattacchi gravi, è somministrata quindi per via endovenosa, periniezione intramuscolare o sottocutanea. Silibera lentamentenei tessuti e viene metabolizzata nel fegato per essere espulsacon l'urina.L'emivita è di 50 ore.All'inizio degli anni '50, sotto la supervisione dell'OMS e di USAID (Agenzia per lo sviluppo internazionale), con il consensodel Governo cambogiano del principe Norodom Sihanouk,venne condotto un esperimento che durò quasi un decennio.Tale sperimentazione prevedeva la distribuzione di sale dacucina mescolato a clorochina, nella regione del Pailin, unadelle zone dell'Indocina dove la malaria mieteva più vittime.Questo tipo di profilassi funzionò molto bene per alcuni anni,ma fu proprio la lunga somministrazione della clorochina inbasse dosi la causa dell'insorgenza di resistenze al farmaco,segnalati per la prima volta nel 1959.Successivamente in vaste aree dell'Estremo Oriente,dell'Oceania e del Sudamerica si osservavano clorochinoresistenze, dal 1977 anche in Africa sub-sahariana.Oggi la resistenza alla clorochina di P.falciparum è quasiidentica alla distribuzione mondiale di questo parassita, coneccezione del Centro America al nord del canale di Panama, dialcune aree limitate in Asia Sud-Occidentale ed in Nord-Africa. Il suo uso clinico in Africa Tropicale (dovuto non perultimo al basso costo del farmaco, dà tuttora risultatisoddisfacenti in soggetti semi-immuni. Per la chemioprofilassiin soggetti non immuni viene generalmente associato con ilproguanil, nei casi di controindicazioni per l'uso dellameflochina, proteggendo comunque i soggetti da perniciosemalariche.Resistenze di P.vivax alla clorochina sono stati individuaterecentemente in Melanesia, mentre altrove il P.vivax rispondeancora in modo soddisfacente alla terapia con la clorochina.Gli effetti collaterali maggiori sono vomito, cefalea, dolore

addominale e rush cutaneo. In pazienti africani si osservafrequentemente prurito. Disturbi del visus, come ad esempiodifficoltà di messa a fuoco, osservati sotto terapia, sonogeneralmente reversibili e non devono essere confusi con laretinopatia irreversibile che si può instaurare dopo assunzionedel farmaco per lunghi periodi.Il rischio di una retinopatia inizia dopo l'assunzione di 100 g diclorochina base. La retinopatia indotta dalla clorochina èprobabilmente dovuta alla alta affinità della clorochina allamelanina retinica.Altri effetti collaterali associati a l'uso prolungato dellaclorochina sono una perdita di pigmentazione dei capelli(reversibile) ed eruzioni cutanee. La clorochina ha inoltre uneffetto fotosensibilizzante ed è controindicata in pazienti affettida psoriasi.Antagonisti del folatoAntagonisti sono farmaci che colpiscono la sintesi el'utilizzazione del folate. Sono la Pirimetamina(2,4,diaminopyrimidine) e il Progaunil e vennero introdottidopo la seconda guerra mondiale..Essi agiscono inibendo la diidrofolato riduttasi necessaria persintetizzare il tetraidrofolato, un precursore della sintesi delDNA del parassita. Hanno una struttura simile al trimetoprim(dell'anello di pteridine della diidrofolato riduttasi) e sono cosìin grado di rendere impossibile la sua attività.La pirimetmina, entrata in uso dopo il 1940, venne usatoprevalentemente per la profilassi ed come adiuvante nellaterapia, ma la sua attività schizonticida era molto prestocompromessa dall'insorgenza di resistenze al farmaco,soprattutto là dove veniva usato su larga scala in forma di salemedicato per la profilassi. Già due anni dopo le profilassi dimassa con la pirimetamina si osservavano le prime resistenzeche precludevano l'uso della sola pirimetamina a scopo diprofilassi. Dopo la scoperta dell'effetto sinergico deisulfamidici e sulfoni, che amplificavano l'attività dellapirimetamina fino a 100 volte e diminuivano anchel'insorgenza delle resistenze, la pirimetamina tornò ad essereusata negli anni 70, maggiormente in un contesto terapeuticocome farmaco alternativo per forme di malaria clorochino-resistenti.Negli anni '80 però sono insorte resistenze alle associazionisulfamidici-pirimetamina, inizialmente in Sud America ed inSud Est Asia, poi in Africa tropicale.L'effetto schizonticida della pirimetamina è dovuto allainibizione di un enzima, la DHFR (deidrofollatoriduttasi)plasmodiale.Negli anni '50 fu sintetizzata la sulfadoxina, sulfamidico alunga azione. Studiando l'attività antimalarica di questofarmaco, si scoprì che potenziava l'effetto degli DHFRinibitori.Siccome sulfadoxina e pirimetamina hanno un tempo diemivita molto simile, i due componenti sono stati associati equesta associazione sulfadoxina-pirimetamina prese un postoimportante nella terapia della malaria clorochino-resistente. Perun certo periodo era anche utilizzato a scopo profilattico, ma ilrischio di gravi effetti collaterali dovuti alla componente

sulfamidica hanno fatto cessare questo uso.

Effetti collaterali rari, ma drammatici sono manifestazionidermatologici come ad esempio l'eritema essudativomultiforme, la Sindrome di Stevens Johnson e la sindrome diLyell, dovuti ad una ipersensibilità alla componentesulfamidica.L'incidenza di questi effetti collaterali aumenta quandovengono somministrati contemporaneamente altri sulfamidicioppure la clorochina, oppure in caso di ripetizione di un cicloterapeutico.Il farmaco è quindi assolutamente controindicato in personecon accertata ipersensibilità ai sulfamidici. Non deve neancheessere somministrato a pazienti che lo anno assunto nelle 4settimane precedenti ed a bambini al di sotto dei 2 mesi.Pazienti che hanno assunto clorochina, dopo un trattamentocon l'associazione sulfamidici-pirimetamina debbonoassolutamente evitare l'esposizione al sole, a causa dell'effettofotosensibilizzante.Clorochina + Proguanile (C+P)Questa combinazione di farmaci è raccomandato per laprofilassi in aree dove sono riportati bassi livelli di resistenzadi P. falciparum alla clorochina o anche aree dove sonoriportati alti livelli di resistenza di P. falciparum allaclorochina, se il viaggiatore non tollera meflochina odossiciclina; in aree dove è segnalata resistenza di P.falciparum alla clorochina, ma l'assunzione della meflochina ècontroindicata, come ad es. durante le fasi iniziali digravidanza. Lo schema di profilassi prevede una dose unicasettimanale di 300 mg (sostanza base) di clorochina più unadose di 200 mg al giorno (3 mg/kg) di proguanile idrocloruro,schizonticida tissulare primario, cioè attivo nella fase pre-eritrocitica epatica. Eventuali disturbi gastrointestinali causatida Clorochina + Proguanile possono essere ridotti assumendo ifarmaci ai pasti e/o suddividendo in due somministrazionisettimanali la dose di clorochina.Il proguanil fu immesso in commercio nel 1944. L'attività delfarmaco è dovuto ad un suo metabolita, il cicloguanil.Agisce come schizonticida, senza effetto su formeesoeritrocitarie e gametociti. Anche il proguanil ed ilcicloproguanil, sono inibitori della DHFR, ma probabilmentecon meccanismi diversi rispetto alla pirimetamina. Il proguanilè considerato uno dei farmaci antimalarici più sicuri, ma vieneusato solo per la chemioprofilassi, o da solo oppure inassociazione con la clorochina. Non si sa molto sulladistribuzione delle resistenze al proguanil, resistenze che,quando insorgono, sono sempre totali. L'unicacontroindicazione al farmaco è una grave insufficienza renale.Meflochina (MEF) Chinoline-metanoloLa ricerca di nuovi farmaci antimalarici fu accelerata, anche acausa della guerra in Vietnam.Tra 600000 sostanze testate sistematicamente, solo una sirilevò efficace. Si tratta della meflochina, farmaco ad azioneschizonticida rapida. Ha anche effetto gametocida in confrontoa P.vivax e P.malariae, ma non sui gametociti di P.falciparum.Il suo effetto antimalarico è probabilmente dovuto ad una

inibizione di proteasi acide e peptidasi nei vacuoli digestivi delplasmodio. Possiede una alta affinità per la membranaeritrocitaria.La meflochina è un efficace schizonticida ematicoraccomandato per aree dove vi è resistenza di P. falciparumalla clorochina e alle associazioni sulfonamide/pirimetamina.Essa è anche molto attiva contro P. vivax e P. malariae, emolto probabilmente anche contro P. ovale. E' in commerciosotto forma di compresse contenenti 274 mg di idrocloruro,equivalente a 250 mg di meflochina base.Viene somministrata in profilassi antimalarica alla dosesettimanale di 5 mg/ kg, equivalente a 250 mg di sostanza basealla settimana.Come effetto collaterale inibisce anche l'acetilcolinesterasi e labuturilcolinesterasi, e questo meccanismo d'azione spiega lafrequente insorgenza di disturbi digestivi come ad esempiovomito e diarrea e disturbi a carico del SNC, effetti collateraliche possono limitare l'utilizzo della meflochina per usoprofilattico.Il farmaco è inoltre controindicato in gravidanza che sidovrebbe evitare fino a tre mesi dopo la fine della assunzione,non può essere somministrato a persone con storia clinica diconvulsioni ed a pazienti psichiatrici.Si è osservato in ambulatorio che alcuni soggetti tollerano ilfarmaco senza accusare disturbi, mentre altri, anche senzaprecedenti neuro-psichiatrici, accusano vertigini, stati diconfusione o di agitazione, che ci costringono a sospendere lasomministrazione. Un altro limite della meflochina è la duratadi somministrazione, che non dovrebbe superare i 3 mesi per laprofilassi, anche se alcuni autori non sono di questa opinione.Coloro che continuano a manifestare intollerabili effetticollaterali devono considerare l'eventualità di optare per unoschema profilattico alternativo. La sospensione del trattamentosi impone quando si presentano disordini neurologici opsichiatrici in soggetti con controindicazione. In tale casobisognerà astenersi anche dall'assunzione futura di meflochina.La meflochina è controindicata in soggetti con nota allergia alfarmaco o a farmaci a struttura chimica analoga (chinino,chinidina), in gravidanza, in bambini al di sotto dei 5 kg dipeso o età inferiore ai 3 mesi, soggetti con preesistenti disturbineurologici o psichiatrici, storia di epilessia, o gravi disordinipsichiatrici, soggetti trattati con meflochina o sostanzeanaloghe nelle precedenti 4 settimane, persone che richiedonoun fine coordinamento dei movimenti e discriminazionespaziale (ad es. equipaggi di aerei ). La somministrazionecontemporanea di meflochina con anti-aritmici, beta-bloccanti,calcio-antagonisti, antidepressivi triciclici e fenotiazinepotrebbe in teoria contribuire all'allungamento dell'intervalloQTc. Nei tre mesi seguenti l'assunzione di meflochinadovrebbe essere evitato il concepimento. Se la meflochina nonpuò essere assunta perché controindicata o non tollerata, lealternative possono essere o dossiciclina oclorochina+proguanile. Quest'ultimo schema ha minoreefficacia protettiva in certe zone. Nelle aree dove la meflochinanon è più efficace (es. alla frontiera tra Cambogia e Thailandiao tra Myanmar e Thailandia) è indicata la dossiciclina.

La meflochina, considerando anche l'alto costo del farmaco, èquindi tuttora il medicinale più usato per una profilassi a brevetermine, con le dovute precauzioni, per viaggiatori provenientida paesi ricchi, che si recano in zone dove prevale ilP.falciparum clorochino-resistente.La meflochina viene anche adoperata in terapia, ma le dosinecessarie in questo caso sono superiori, con maggioreprobabilità di effetti collaterali. La lunga emivita del farmaco(30 giorni) rende anche problematica una eventuale terapiasuccessiva con il chinino, in casi di malaria perniciosa,sommandosi gli effetti collaterali. Resistenze alla meflochinasono stati segnalati nel Sud-Est Asia ed in alcune zonedell'Africa.

AlofantrinaNegli anni '70 fu sintetizzata l'alofantrina, un 9-fenantrenemetanolo, ottenuto per sintesi chimica, intrinsecamente piùpotente del chinino e della meflochina. Ha una marcata attivitàschizonticida, mentre non agisce contro le forme pre-eritrocitarie ed i gametociti. La sua attività anti-malarica èprobabilmente dovuta all'inibizione di proteasi acidi epeptidasi.Possiede una marcata cross-reattività e cross-resistenza con lameflochina. In Indocina ed in molti paesi africani sub-sahariane sono state segnalate resistenze. Fino a pochi anni faera considerato il farmaco ideale per una stand-by terapy delviaggiatore, cioè il farmaco da portarsi comunque in valigia perassumerlo poi in caso di malaria. Alcuni morti improvvisi,dovuti presumibilmente per tachiaritmie ventricolari, hannoindotti l'OMS a non autorizzarlo più a questo scopo.L'assorbimento del farmaco è molto variabile, aumentasoprattutto quando vi è stato un pasto grasso precedente. Unodegli effetti collaterali più importanti è un prolungamento deltratto QT che si verifica nel 50 % dei pazienti, di solitoreversibile. Non deve essere somministrato in pazienti chehanno assunto la meflochina negli ultimi 8 settimane oppure ilchinino nelle ultime 24 ore.L'alofantrina (ancora non in commercio in Italia) è però tuttoraconsiderato un ottimo farmaco antimalarico, se somministratoda personale medico sotto stretto controllo cardiologico.PrimachinaAl posto della 8-aminochinolina plasmochina, dopo il 1940entro in uso la primachina, farmaco che possiede una attivitàschizonticida tissutale, ma solamente una moderata attivitàschizonticida ematica. Ha una marcata attività contro gliipnozoiti epatici di P.vivax e di P. ovale. Possiede ancheattività contro i gametociti di tutte le specie di plasmodipatogeni per l'uomo. Il suo significato terapeutico si limita oggialla terapia radicale della malaria da P. vivax, agendo appuntosulle forme esoeritrocitarie responsabili per le recidive. Insoggetti favici può indurre una crisi emolitica, e perciò il suouso, generalmente successivo ad un ciclo terapeutico con laclorochina, deve assolutamente essere preceduto da undosaggio della glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

È assorbito e metabolizzato rapidamente, preso oralmente. La

primachina è data in forma basica, 15 mg/die per 14 giorni.L'emivita è di 3-6 ore. L'effetto non desiderato e principale èdovuto ad una condizione metabolica genetica ed ereditata -una deficienza di deidrogenasi del glucosio-6-fosfato neglieritrociti. Le grandi dosi di primaquine possono dare luogo amethaemaglobinaemia con emolisi cianotica.AntibioticiDall'inizio degli anni ottanta, anche le tetracicline sono stateusate come farmaci antiplasmodiali, sia in associazione alchinino nella terapia che come profilassi a breve termine nellezone di resistenza alla meflochina (Nord- Tailandia, Vietnam)Sono controindicate nei bambini al di sotto di 12 anni e nelledonne in stato di gravidanza. Per un pericolo difotosensibilizzazione deve essere evitata l'esposizione al soledurante il trattamento. agendo anche sulla flora fisiologicaintestinale, vaginale e buccale, si osservano facilmente enteriti,vaginiti e glossiti durante un trattamento prolungato e l'effettosulla flora intestinale può indurre una riduzione della sintesidella vitamina K.Dossiciclina (DOX)Raccomandata per aree dove è segnalata resistenza multipla aifarmaci e nel caso in cui, pur essendo presenti alti livelli diresistenza di P. falciparum alla clorochina, sia controindicata onon tollerata la meflochina. Sotto forma di capsule ocompresse contenenti 100 mg di dossiciclina sale idrocloruro,viene prescritta in profilassi alla dose giornaliera di 100 mg,1,5 mg di sale/kg di peso corporeo/giorno.La dossiciclina è controindicata nei bambini al di sotto degli 8anni, in gravidanza e durante l'allattamento al seno. Ladossiciclina può causare fotosensibilizzazione cutanea edaumentare il danno da esposizione ai raggi solari. L'ulcerazioneesofagea può essere ridotta ingerendo il farmaco conabbondante liquido e l'irritazione gastro-intestinale, comunealle tetracicline, essere ridotta assumendo il farmaco con i pastiprincipali.

GLI ULTIMI RITROVATI DELLA RICERCA

Artemisia/LumafantrinaRecentemente si è riscoperta una pianta usata in Cina da più di2000 anni, l'Artemisia annua, (qinghao) menzionata per laprima volta nel 168 a.c. nel testo cinese "Rimedi per 52malattie", scoperto nella tomba di Mawangdui Han, a Changsa,nella provincia di Hunan. In questo testo l'artemisia annua eradescritta come rimedio contro le emorroidi. Il primoriferimento sicuro all'uso della pianta contro la malaria risale al340 d.C, quando viene menzionata da Ge Hong nel suo"Manuale delle prescrizione per terapie d'urgenza".Nel 1972 scienziati cinesi sono riusciti ad estrarre unsesquiterpene lactone dalla pianta di artemisia.La sua azione schizonticida è rapida e si manifesta anche con larisoluzione del quadro clinico in breve tempo. Sembra cheabbia anche effetto contro i gametociti, mentre non agiscecontro le forme preeritrocitarie. La sua struttura ed il suomeccanismo d'azione sono diversi dagli altri farmaci, perciò, inmancanza di pressione farmacologica, non si sono ancorariscontrati resistenze. Può essere somministrata per via orale,intramuscolare, endovenosa e rettale. Per evitare delle recidivee prevenire l'insorgenza di resistenze, ad un ciclo terapeuticocon artemisia si associa generalmente la meflochina dalsecondo giorno di trattamento, avendo ottenuto già unaclearance della parassitemia ed una aumentata tollerabilità allameflochina.Questo tipo di farmaco associato con lumefantrina, unacomposto racemico di fluorene, è indicato per il trattamentodella malaria, incluso il trattamento con farmaci da banco perle emergenze di adulti e bambini con infezioni dovute al P.falciparum e a infezioni miste con P.falciparum.L'artemisia/lumefantrina non è ancora disponibile in Italia,mentre è stata data l'autorizzazione di commercializzazione inSvizzera.Questo farmaco realizza la rimozione rapida di parassiti conpercentuale di recrudescenza bassa, elimina rapidamente isintomi associati alla malaria, per esempio: febbre, nausea,vomito, fatica ecc., ha attività di gametocida che può ridurrepotenzialmente la trasmissione dell'infezione, previene ilprocedere verso la malaria cerebrale, è efficace in aree conresistenza ai farmaci e ha buona tollerabilità Il dosaggiodipende dall'area di esposizione ma è basato su una solacombinazione di tavolette di 20mg di artemisia e 120mg dilumefantrina.Co-artemether è il nome del farmaco. E' stato sviluppatocongiuntamente da ricercatori cinesi dell'Istituto diMicrobiologia ed Epidemiologia di Pechino e da NovartisPharma AG, che ne detiene i diritti di commercializzazione alivello mondiale, al di fuori della Repubblica Popolare Cinese.La Novartis ha registrato il farmaco sotto la denominazione"Riamet"..

RESISTENZA AI FARMACI ANTIMALARICI

Oggi sta emergendo una resistenza ai farmaci contro la malariache si diffonde più velocemente di quanto possano esseresviluppate nuove medicine. Considerata la velocità con la qualei parassiti stanno divenendo resistenti e il tempo necessario asviluppare nuovi farmaci (dai 5 ai 10 anni dalla scopertaclinica), esiste una crisi evidente: la malaria diviene resistente atrattamentomultifarmacologico e non ci sono alternative efficaci.I protocolli nazionali di cura della malaria comprendono untrattamento di prima linea e uno di seconda linea. Il trattamentodi prima linea è per la cura della malaria semplice. Iltrattamento di seconda linea è per la cura dei casi gravi ocomplicati di malaria e viene utilizzato quando il trattamento diprima linea non funziona.

In Africa i protocolli di cura nazionali raccomandano ingenerale l’utilizzo di un antimalarico classico (come laclorochina o il Fansidar) come trattamento di prima linea. Main questi ultimi anni la resistenza a questi farmaci è aumentatain modo considerevole.

Ora gli esperti raccomandano un cambiamento del protocolloper includervi una combinazione di farmaci antimalarici. Lecombinazioni, grazie alla loro capacità di colpire diversibersagli biochimici del parassita, sono più efficaci epermettono di accorciare i tempi di cura. Un’altra qualitàimportante è che proteggono ogni singolo farmaco dallaresistenza.Oggi si è d’accordo nel pensare che la migliore soluzione dicura sia l’utilizzo delle combinazioni che contengono i derivatidell’artemisinina. I derivati dell’artemisinina hanno dellequalità che li rendono particolarmente efficaci: agisconorapidamente, sono potenti e complementari ad altre classi dicura. Ad oggi non è stata segnalata alcuna resistenza ai derivatidell’artemisinina.

L'EFFICACIA DEI DERIVATI DELL'ARTEMISININA NELLA CURADELLA MALARIA SEMPLICE

Efficacia e innocuità riconosciuteI derivati dell'artemisinina (artesunato o arthemeter) hannoun'azione più rapida e sono da 5 a 10 volte più efficaci dellemolecole abituali.La loro durata di vita molto breve rende minimo il rischio diapparizione di resistenza.Hanno un'azione sui gametofiti (laforma sessuata del parassita, responsabile della trasmissione);riducendo il numero di gametofiti possono diminuire latrasmissione del parassita. Tale diminuzione, in periodoepidemico, potrebbe permettere di "rompere" la propagazionedella malattia e, inoltre, di diminuire la trasmissione dellaresistenza.In generale i derivati dell'artemisinina non hanno effetticollaterali, ma non sono raccomandati alle donne nei primi tremesi di gravidanza.

Utilizzo delle combinazioni terapeutiche

Una combinazione che associa un derivato dell'artemisinina eun antimalarico classico è oggi la soluzione terapeutica piùefficace.Quando gli antimalarici classici sono ancora efficaci, possonoconservare la loro efficacia a lungo termine se associati con underivato dell'artemisinina, ritardando l'emergenza di parassitiresistenti.La combinazione di un antimalarico classico ancora efficace(clorochina, Fansidar o amodiachina) - la cui scelta dipenderàdal livello di resistenza esistente - con un derivatodel'artemisinina può produrre in tal modo diversi vantaggi:- il derivato dell'artemisinina permette di eliminarerapidamente un numero significativo di parassiti, tra i quali iparassiti resistenti; poi il secondo antimalarico, la cui azione èpiù lunga, elimina la debole parassitemia restante- associando due molecole i cui meccanismi di resistenza sonodiversi si diminuisce ulteriormente il rischio di apparizione diuna resistenza.

Fonte: Medici Senza Frontiere

USO TERAPEUTICO DEL TÈ DI ARTEMISIA ANNUA

Da una ralezione del Dr. Hans Martin Hirt - Coordinamento diAnamed (Azione Medicina Naturale)L'isolamento della molecola purificata di Artémisinine dallapianta medicinale cinese Artemisia annua (1972) e l'utilizzo deisuoi derivati semi-sintetici hanno allargato le possibilità ditrattamento curativo della malaria. Molti studi condotti neipaesi tropicali hanno già provato l'efficacia delle medicine abase di Artemisia.Attualmente, le medicine derivate da artémisinina sono anchedisponibile nelle grandi città africane. Nelle città comeKampala (Uganda), Nairobi (Kenia), il prezzo di vendita diqueste medicine varia da 10 a 15 dollari ed è inaccessibile allamaggioranza della popolazione.Le varietà ibride di Artemisia annua sono attualmente coltivatein alcuni paesi, come il Madagascar e la Tanzania perl'esportazione commerciale. E la nostra esperienza ha appenarivelato che una varietà ibrida particolare che abbiamochiamato "Artemisia annua anamed" o "A-3", può esserecoltivata in Africa centrale. Così, dal 1997, Anamed si occupadi condurre ricerche sul tasso di artémisinina delle foglie diquesto ibrido, sulle possibilità di coltivare la varietà localmentee anche sul suo utilizzo nel trattamento curativo della malaria.In questo documento riassumiamo i risultati delle esperienzefatte in tre centri nella Repubblica Democratica del Congo(dove la malaria è endemica).Risultati ottenuti

• NebobongoLa sperimentazione è stata effettuata sotto il controllo deimedici dell'ospedale locale.Dei 48 pazienti seguiti, che presentavano una parassitemiapositiva al Plasmodio falciparum, 44 (= 92%) sono guaritidalla malaria dopo 5 giorni di trattamento con la tisana,presentando un sangue completamente liberato da parassiti.I pazienti non hanno presentato effetti collaterali ragguardevolie nessuno ha avuto una ricaduta di malaria.

• Lwiro, Bukavu91 pazienti sono stati trattati col tè di Artemisia Annua per 5giorni al Centro Sanitario Talkis, sotto il controllo di unbiologo. Seguendo il trattamento, il parassita è scomparso dalsangue di 86 pazienti (= 95%).In questa regione dove la malaria è endemica, il 50% deipazienti ha accusato una re-infezione dopo 4 mesi.

• Kinshasa21 pazienti sono stati curati, per 7 giorni, con la tisana diArtemisia, nel centro sanitario della Croce Rossa e 20 di lorosono guariti completamente con scomparsa totale dei segniclinici di malattia.

DiscussioneLe osservazioni fatte nei tre centri sanitari nella Repubblica

Democratica del Congo provano l'efficacia della tisana diArtemisia annua per il trattamento della malaria. I dati diquesto lavoro mostrano una guarigione totale di oltre il 90%dei pazienti, se si prende in considerazione come criterio digiudizio l'assenza delle forme asessuate di plasmodio all'ultimogiorno di trattamento. Gli effetti secondari sono stati giudicatitrascurabili dalla grande maggioranza dei pazienti. I soggettitrattati erano autoctoni, dunque soggetti semi-immuni.I risultati positivi ottenuti da questo studio costituiscono unanuova alternativa accanto alla clorochina o al chinino.Nell'insieme, i risultati di ciascuno di questi tre centri provanol'efficacia della tisana di Artemisia. Nelle regioni in cuil'approvvigionamento di medicine anti-malaria è assolutamenteimpossibile, questo trattamento avrebbe una grandeimportanza, se l'Artémisia potesse anche essere coltivatalocalmente.È importante considerare che la tisana di Artemisia non è unanuova scoperta, essa è stata largamente utilizzata nellamedicina tradizionale cinese contro la malaria e il pericolo dieffetti collaterali indesiderati è più trascurabile che con lanuova medicina di sintesi. Per il fatto che l'utilizzodell'Artemisia annua è completamente una novità nellamedicina tradizionale africana, si dovrà attribuire piùimportanza alla determinazione dei suoi effetti indesiderati.

Utilizzo su grande scala? Pro e controSvantaggi: è noto che piante molto efficaci possono anche, ingenerale, comportare effetti indesiderati gravi. Somministratain quantità corrette, la molecola isolata di artémisinina noninduce alcun effetto indesiderato, ma l'utilizzo della tisanasenza molte precauzioni porterebbe allo sviluppo di resistenze.Vantaggi: l'urgenza si impone. Ogni 12 secondi che passano,una persona al mondo muore di malaria. Le difficoltà dicoltivazione dell'Artemisia annua e il gusto fortemente amarodella tisana assicurano che non ci saranno abusi nell'impiego diquesta pianta.La decisione sulle possibilità di estendere la coltura diArtemisia annua in un paese determinato deve essere riservataalle autorità nazionali. L'analisi di alcuni fattori, come da unlato l'efficacia d'azione e dall'altro i rischi d'utilizzo, costituisceuna tappa importante nel cammino verso l'indipendenzadinanzi alle industrie farmaceutiche multinazionali, la libertàd'espressione per la promozione della salute e per piùdemocrazia nel settore sanitario.Coordinamento Programma malaria anamed:Dr. Hans-Martin Hirt, Schafweide 77, D-71364 Winnenden,Germania www.anamed.org

DALLA GENETICA NASCE IL VACCINO PIÙ PROMETTENTE

Il vaccino potrebbe essere l'arma che oggi manca percombattere la malaria là dove sono più sfavorevoli lecondizioni ambientali e sociali: ma la sua messa a punto è resaparticolarmente difficile dai diversi stadi di sviluppo delparassita, ciascuno con caratteristiche molecolari e biologichediverse, a volte molto variabili. E' come trovarsi di fronte, inpratica, a tre agenti patogeni diversi, senza sapere qualeattaccare per bloccare l'infezione.I primi tentativi di immunizzare contro la malaria risalgonoagli anni sessanta, quando alcuni ricercatori avevano osservatogli effetti protettivi di plasmodi attenuati, provenienti dazanzare irradiate. Ma il primo vero vaccino è stato messo apunto vent'anni dopo dal colombiano Manuel Patarroyo, che hautilizzato un cocktail di peptidi sintetici corrispondenti aproteine espresse dal parassita in varie fasi della suamaturazione. I primi risultati nelle scimmie avevano accesomolte speranze, anche se il modo di procedere del ricercatore,ritenuto troppo grossolano, aveva suscitato molte critiche.Passando all'uomo, però, gli entusiasmi si sono prestoraffreddati: in Africa il vaccino è risultato assai pocoprotettivo, e nell'ultimo studio, condotto in un campo profughidella Thailandia e terminato nel 1995, la sua efficacia apparivapraticamente nulla. D'altra parte l'OMS aveva già ritenuto ilvaccino insufficiente, sospendendo le sperimentazioni su vastascala.Gli studi sono tuttavia continuati, e proprio all'inizio diquest'anno si sono avuti i primi positivi riscontri di un altrovaccino, sviluppato dal Walter Reed Army Institute incollaborazione con la SmithKline Beecham Biologicals."E' il primo vaccino ottenuto grazie alla clonazione dei geni delplasmodio" dice José Stoute, uno dei ricercatori impegnati nelprogetto. "Si basa su un solo antigene superficiale dellosporozoita, la proteina circumsporozoita, che viene iniettata inassociazione con composti immunostimolanti per potenziare larisposta immunitaria". Anche se deve ancora essere valutatonelle zone endemiche, rappresenta un notevole progresso,perché dimostra che l'immunizzazione contro un singoloantigene sporozoitico è in grado di arginare l'infezione, esottolinea il ruolo degli adiuvanti immunologici.A questo punto ai ricercatori si aprono molte strade: tutte lefasi di sviluppo del parassita possono infatti diventare bersagliodella risposta immunitaria, e le tecniche per costruire epotenziare un vaccino sono sempre più numerose e sofisticate.Alcuni dei vaccini in fase di studio sono indirizzati, comequello di Patarroyo, contro i plasmodi che si trovano neiglobuli rossi; non bloccano l'infezione, ma dovrebbero esserecapaci di prevenire i sintomi. Uno dei più studiati si basa suuna proteina di superficie dei merozoiti (MSP1), che hadimostrato di conferire protezione ad alcuni animali, e nonpresenta - caratteristica preziosa - variazioni antigeniche.Altri tentativi si rivolgono verso i gameti del parassita: sono i

cosiddetti "vaccini altruistici", che non hanno effetti sullepersone vaccinate, ma interrompono la trasmissione delplasmodio agendo contro i gameti nell'intestino della zanzara.Un sistema molto usato è quello di potenziare i vaccini conadiuvanti immunologici: appare promettente l'impiego diliposfere biodegradabili, cioè di piccolissime vescicolelipidiche che contengono al loro interno l'antigene. Oltre acostituire un ottimo veicolo per il rilascio controllato delmateriale antigenico, potenziano la risposta immunitaria perchéfungono da adiuvanti e presentano in modo ottimale gliantigeni ai macrofagi. Ma l'approccio più rivoluzionario èrappresentato dai vaccini a DNA. Anziché immettere l'agentepatogeno, o una parte di esso, in forma attenuata, per suscitarela risposta immunitaria vengono introdotti suoi frammenti diDNA che codificano un determinato antigene. Inglobando inuovi geni, le cellule del soggetto vaccinato acquisiscono lacapacità di sintetizzare ex novo la proteina antigenica:l'organismo la riconoscerà come estranea e lancerà l'attaccoimmunitario, che risulterà indirizzato anche contro il veroantigene del microrganismo patogeno. Il soggetto sarà cosìimmunizzato contro l'agente senza esserne venuto in contatto.La genetica offre vantaggi sul piano dell'allestimento deivaccini, della conduzione dei test e della produzione su largascala; consente di eliminare le elaborate e costose procedure dicontrollo e purificazione dei vaccini tradizionali, annullando ilpericolo di contaminazione e i rischi legati all'impiego di agentipatogeni vivi o attenuati.Per questo i vaccini a DNA oggi allo studio sono parecchi:contro l'epatite B e C, contro l'HIV, la tubercolosi, l'influenza ediverse altre malattie virali e parassitarie, tra le quali nonpoteva mancare la malaria. "Di tutte le tecnologie disponibili,quella che prevede l'utilizzo di DNA sembra offrire i miglioripresupposti per lo sviluppo di un vaccino contro le varie fasidel plasmodio, capace di indurre tanto una risposta immunitariaumorale quanto una risposta citotossica, entrambe ritenuteindispensabili per contrastare l'infezione malarica" spiegaGuido Grandi, responsabile del Dipartimento di biologiamolecolare della Chiron Vaccines italiana. Si è visto infattinegli animali che mentre gli antigeni sintetizzati inducono laformazione di anticorpi, i frammenti di DNA che lavoranoall'interno della cellula stimolano una reazione cellulomediata.L'azienda di Siena è impegnata anch'essa sul fronte dellamalaria, e sta cercando di sfruttare la possibilità di associarenello stesso vaccino più frammenti di DNA che codificanoantigeni diversi. "Stiamo lavorando a un vaccino basato su uncocktail di cinque geni che codificano altrettanti antigeniappartenenti a vari stadi di sviluppo. Iniettato nel topo,determina una risposta anticorpale contro tutti gli antigeniutilizzati, e i test di immunofluorescenza dimostrano che glianticorpi sono in grado di riconoscere le diverse fasi delplasmodio".Negli Stati Uniti è invece a buon punto il progetto, realizzatodal Naval Medical Research Institute, di un vaccino a DNA checodifica la proteina circumsporozoita del plasmodio; i risultatiottenuti nei roditori appaiono incoraggianti, tanto che lasperimentazione sull'uomo potrebbe cominciare entro l'anno.

"I geni sono introdotti sotto forma di plasmidi mediante unasemplice iniezione muscolare: questo è sufficiente a far entrareil DNA nelle cellule dell'ospite, anche se sono poco chiari imeccanismi per cui ciò avviene" commenta Grandi. L'utilizzodel "gene-gun", la speciale arma che spara DNA nelle cellule, èancora troppo complesso e impensabile su vasta scala. "Lasicurezza di questi vaccini è garantita dal fatto che i frammentidi DNA estraneo non vengono integrati, come si potrebbepensare, nel DNA delle cellule dell'ospite, ma rimangonoisolati, in forma di episomi, così da poter essere degradati escomparire dopo aver assolto al loro compito di esprimerel'antigene".Cristina Barlera

SCOPERTA LA MAPPA GENETICA DEL PLASMODIUMFALCIPARUM

Il 2 ottobre 2002 è stata annunciata simultaneamente da dueautorevoli pubblicazioni scientifiche (la britannica "Nature" el'americana "Science") la scoperta della mappa genetica delparassita e della zanzara che lo trasmette.La comunitàscientifica è ora in grado di capire il funzionamento delparassita, studiare le sue debolezze genetiche e quindi trovareuna breccia nell'armatura che lo protegge e accelerare lo studiodi un vaccino.Lo studio della mappa genetica della zanzara anofele, invece,potrebbe portare alla sua eliminazione da intere zone dell'Africao dell'Asia.Fonte: Repubblica 3/10/2002

PREVENZIONE

Sebbene ci sia bisogno di nuovi strumenti, ne esistono giàmolti che possono salvare molte vite Il miglior modo perprevenire la malaria è evitare di essere morsi.Se si insegna alle persone come farlo, queste possonocombattere le zanzare: riempendo le fosse o coprendo icontenitori dove ristagna l'acqua e le zanzare;approvvigionando gli stagni con pesce che mangia le uova dizanzara; usando insetticidi nei luoghi corretti; proteggendodagli insetti le loro case; e piantando alberi che assorbonoacqua per asciugare i suoli fangosi. Questi sono solo alcunedelle misure per distruggere le zanzara dai luoghi endemici.Inoltre la malattia può essere gestita: come molte malattie,malaria è meno probabile che uccida se è scoperta subito e sicomincia subito il trattamento. Questo vuole dire che lefamiglie devono essere educate a riconoscerne i sintomi,specialmente nei bambini; gli ospedali ben forniti di personalee ben approvvigionati, devono essere vicini per fornire curemediche. Considerando che la malattia può degenerare in 24ore dai primi sintomi alla morte, una rete fitta di prontosoccorso e di ospedali in tutte le zone rurali è una misurafondamentale per evitare che le persone, in particolare ibambini, muoiano durante il trasporto, come succede ora.E' importante anche localizzare la malattia, e prevedere dovecolpirà. Molti dei morsi della malaria si possono mitigare sevengono anticipati. Per esempio, localizzando l'espansione deiparassiti resistenti ai farmaci, le prescrizioni possono esserecambiate prima che le persone muoiano perché gli vengonodate medicine inefficaci. Tenendo d'occhio i cambiamentiambientali e gli spostamenti delle popolazioni, si possonofornire risorse preventive o curative che possono essere speditein anticipo all'inizio di un'epidemia.La possibilità di evitare i morsi di zanzara dormendo sotto unazanzariera impregnata con un insetticida abbassa enormementeil rischio di ammalarsi. Significa salvare le vite di moltibambini per pochi dollari. Più di 20 studi sulle zanzariere daletto hanno provato che queste sono efficaci nel ridurre lamortalità infantile per malaria e anche per altre malattie dal20% al 63% dei casi. Se tutti i bambini dell'Africa usassero lezanzariere si potrebbero potenzialmente salvare mezzo milionedi vite in un anno.