Interazioni  tra  farmaci:    cri/cità  e  opportunità  

Amedeo  Schipani  

Interazioni tra farmaci - Obiettivi -

Obiettivi particolari di questa relazione:

!  Definire e descrivere brevemente le reazioni avverse ai farmaci !  Approfondire le interazioni tra farmaci, i concetti di sinergia e di antagonismo, le varie condizioni di rischio !  Approfondire il tipo e il livello di interazione (farmacocinetico o farmacodinamico) !  Approfondire i meccanismi delle interazioni a livello metabolico (citocromo P450 e drug transporters) !  Descrivere le interazioni in base alla gravità !  Approfondire le possibili strategie di gestione delle interazioni

Reazioni avverse a farmaci – Definizioni

Effetto collaterale Qualsiasi effetto non intenzionale di un farmaco che insorga alle dosi normalmente impiegate nell'uomo e che sia connesso alle proprietà del farmaco.

Evento avverso Qualsiasi fenomeno clinico spiacevole che si presenta durante un trattamento con un farmaco, ma che non abbia necessariamente un rapporto di causalità (o di relazione) con il trattamento stesso.

Reazione avversa Risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avvenga alle dosi normalmente usate nell'uomo per la profilassi, o la terapia della malattia o a seguito di modificazioni della fisiologia. Nella definizione viene esclusa l'overdose accidentale o deliberata.

Reazioni avverse a farmaci – Definizioni

Reazione avversa inaspettata: Reazione avversa la cui natura e severità non sono riportate nella scheda tecnica o nella autorizzazione alla commercializzazione del farmaco o che sia inattesa rispetto alle caratteristiche del farmaco stesso. È questa la reazione più importante da comunicare ai centri di farmacovigilanza.

Reazione avversa o Evento avverso serio: Qualsiasi evento medico spiacevole che, per qualsiasi dose: !  metta in pericolo la vita del paziente !  richieda l'ospedalizzazione del paziente o prolunghi una ospedalizzazione già avvenuta !  determini una persistente o significativa disabilità o incapacità !  provochi la morte.

Reazioni avverse a farmaci

Reazione Avversa a Farmaco (Adverse Drug Reaction = ADR)

!  Evento nocivo non intenzionale che si verifica in seguito all’uso di un farmaco a dose normale.

!  In questa definizione il concetto di dose “normale” distingue la “reazione avversa da farmaci” dall’“avvelenamento (o intossicazione) da farmaci”.

!  Per ogni farmaco esiste una dose normale (terapeutica), una dose tossica e una dose letale.

EPIDEMIOLOGIA

Mortalità negli U.S.A. nel 1994 (*)

Le ADRs si pongono tra il 4° e il 6° posto nell’elenco delle cause di morte (*) Lazarou J, et al. Incidence of adverse drug reactions in hospidalized patients. A meta-analysis of prospective studies. JAMA, 1998; 279: 1200-1205

Mortalità totale

2.286.000 100%

Mortalità per ADRs

106.000 4.6%

Reazioni avverse a farmaci - classificazione -

Reazioni di tipo A

(Augmented)

Reazioni di tipo D

(Delayed)

Reazioni di tipo B

(Bizarre)

Reazioni di tipo E

(End)

Reazioni di tipo C

(Chronic)

Reazioni di tipo F

(Failure)

Reazioni avverse di tipo A

Sono le più frequenti, in gran parte prevedibili, dose-dipendenti. Sono dovute a:

1. Eccesso dell’azione farmacologica principale (es.: cefalea da nitroderivati, ipotensione da antiipertensivi) 2. Attività farmacologica secondaria (es.: stipsi da oppiacei, sonnolenza da antiistaminici) 3. Interazioni farmacologiche (es.: inibizione o potenziamento del metabolismo di un farmaco da parte di un altro)

Reazioni avverse di tipo A - Interazioni farmacologiche -

!  Di tipo farmacinetico, quando si ha interferenza nella farmacocinetica (nell’assorbimento, nel legame alle proteine, nel metabolismo, nell’escrezione). Es.: warfarin e FANS. !  Di tipo farmacodinamico, quando si ha interferenza a livello del meccanismo di azione dei farmaci (possibile potenziamento o antagonismo). Es.: farmaci ipoglicemizzanti e glucocorticoidi. N.B. Le interazioni farmacologiche possono anche essere ricercate intenzionalmente, quando sono sinergiche e portano a migliorare una terapia, riducendo i rischi legati ai singoli farmaci

Reazioni avverse di tipo B

Sono più rare (e più gravi), non collegate al meccanismo d’azione (pertanto non prevedibili), di solito non correlate alla dose, a volte associate a condizioni individuali predisponenti

!  Pseudoallergia !  Allergia !  Idiosincrasia

Reazioni avverse di tipo B - Psudoallergia -

Molti farmaci (soprattutto ASA e FANS) provocano quadri pseudoallergici tramite:

!  Azione sulla cascata dell’ac. arachidonico con inibizione della cicloossigenasi e sbilanciamento a favore della lipoossigenasi, con conseguente aumento della formazione di leucotrieni !  Inibizione della degradazione della bradichinina !  Azione degranulante diretta su mastociti e basofili !  Attivazione della via alterna del complemento con liberazione di anafilatossine C3a, C4a, C5a che provocano degranulazione mastocitaria !  Sostanze contenenti istamina o precursori

Reazioni avverse di tipo B - Allergia -

Le reazioni allergiche rappresentano il risultato di una risposta immunologica ad un farmaco dopo precedente esposizione allo stesso o a sostanze cross-reattive, con la formazione di anticorpi specifici o di T-linfociti sensibilizzati o di entrambe le possibilità

!  Reazioni di tipo I (IgE mediate: shock anafilattico, asma) !  Reazioni di tipo II (Reazioni antigene-anticorpo: anemia emolitica autoimmune) !  Reazioni di tipo III (Reazioni da immunocomplessi: artrite, glomerulonefrite) !  Reazioni di tipo IV (Reazioni cellulo-mediate: dermatite da contatto)

Reazioni avverse di tipo B - Allergia -

Le manifestazioni cliniche dell’allergia possono essere:

!  multiformi "  sintomi molto simili causati da farmaci diversi "  uno stesso farmaco provoca differenti forme cliniche

!  generalizzate o multisistemiche " shock anafilattico, malattia da siero, vasculiti, malattie autoimmuni farmaco-indotte (LES)

!  monosistemiche " cutanee (più frequenti), respiratorie, ematologiche, epatiche, renali

Reazioni avverse di tipo B - Idiosincrasia -

Le manifestazioni sono provocate da carenze enzimatiche su base genetica

!  Deficit di G6PD eritrocitaria (anemia emolitica da primachina, nitrofurantoina, chinolonici, aspirina, sulfametoxazolo; naftalina) !  Deficit di metaemoglobina-reduttasi (cianosi da metaemoglobinemia da sulfamidici, nitriti, lidocaina) !  Ridotta sintesi di DNA nel midollo osseo (Anemia aplastica da cloramfenicolo) !  Deficit di N-acetiltransferasi2 (Acetilatori lenti = Neuropatia periferica da isoniazide)

Reazioni avverse di tipo C

!  Sono reazioni dose e tempo correlate, che avvengono a distanza di tempo (anche molto tempo) dall’esposizione ad un farmaco

!  Sono reazioni avverse di tipo “statistico”

!  Es.: malattie tromboemboliche e calcolosi biliare in pz che utilizzano contraccettivi orali, neoplasie mammarie in pz in TOS, aumento di tumori da clofibrato, tossicità epatica da acido valproico, ecc.

Reazioni avverse di tipo D

Sono reazioni ritardate (tempo-correlate)

!  Es.: i depositi corneali da amiodarone, l’adenocarcinoma a cellule chiare da dietilstilbestrolo, il L.E.S. iatrogeno da Infliximab,ecc.

Reazioni avverse di tipo E

Sono reazioni da sospensione. Si manifestano dopo la sospensione brusca di un farmaco utilizzato per un tempo protratto.

!  Es.: sindrome da astinenza da oppiacei, ischemia miocardica da sospensione di betabloccanti, cefalea da astinenza da caffeina, ecc.

Reazioni avverse di tipo F

Sono reazioni da insuccesso terapeutico, dovute al ridotto effetto terapeutico o farmacologico di uno o più farmaci, su base farmacocinetica o farmacodinamica

!  Es.: insorgenza di gravidanza in caso di assunzione concomitante di contraccettivi orali e iperico

Interazioni tra farmaci

La somministrazione, contemporanea o in tempi ravvicinati, di due o più farmaci può provocare interazioni tra farmaci, che possono avere come conseguenza una risposta diversa da quella attesa. Si può pertanto verificare:

!  Il potenziamento dell'effetto di uno dei farmaci;

!  Un effetto sinergico (agonismo), con meccanismi di azione diversi che portano ad un effetto maggiore della somma degli effetti dei singoli farmaci;

!  Una riduzione dell'effetto di uno o più farmaci (antagonismo);

!  Una reazione nuova e inattesa.

Interazioni tra farmaci

!  L’effetto sinergico è spesso ricercato e utilizzato in terapia (p. es. nell’ipertensione)

!  Generalmente il concetto di interazione tra farmaci ha implicazioni negative (effetti collaterali, reazioni avverse)

!  Le interazioni e le reazioni avverse a farmaci sono "  prevedibili nell’80% dei casi "  inattese e imprevedibili nel 20% dei casi

!  Anche le interazioni prevedibili provocano reazioni avverse solo in presenza di fattori di rischio

Interazioni tra farmaci - Fattori di rischio -

Fattori di rischio legati al paziente:

!  Età avanzata o molto giovane !  Sesso !  Fattori genetici !  Insufficienza epatica !  Insufficienza renale !  Condizioni metaboliche o endocrine a rischio (es. ipoproteinemia, obesità, ipotiroidismo) !  Condizioni mediche che si instaurano acutamente (es. disidratazione, infezione) !  Politerapia !  Consumo di farmaci OTC o SOP o di prodotti erboristici

Interazioni tra farmaci - Fattori di rischio -

Fattori di rischio non legati al paziente:

!  Farmaci con basso indice terapeutico !  Paziente che ottiene la prescrizione dei farmaci da più medici o specialisti, o direttamente dai farmacisti !  Capacità del medico di riconoscere un’interazione tra farmaci !  Sovraccarico di lavoro del medico !  Programma informatico che avvisa troppo spesso (o troppo poco)

Interazioni tra farmaci

Le interazioni tra farmaci si possono verificare !  a livello farmacocinetico !  a livello farmacodinamico

La farmacocinetica comprende tutte le trasformazioni cui un farmaco va incontro dal momento in cui entra in un organismo al momento in cui viene eliminato. Per la via orale una interazione tra farmaci si può verificare

!  nella fase di assorbimento a livello gastrico o intestinale !  nella fase di trasporto nel sangue !  nella fase di distribuzione ai vari organi bersaglio !  nella fase di metabolismo (principalmente a livello epatico) !  nella fase di eliminazione (principalmente da parte delle vie biliari e dei reni)

Interazioni tra farmaci - Metabolismo -

Le interazioni più diffuse sono di tipo farmacocinetico e si verificano a livello del metabolismo dei farmaci, ossia a livello epatico. ll metabolismo dei farmaci ha lo scopo di rendere i farmaci più idrosolubili, e quindi più facilmente eliminabili, e comprende schematicamente:

!  Fase I, con formazione di un gruppo funzionale nuovo o modificato oppure una scissione (ossidazione, riduzione, idrolisi). In questa fase è molto importante il sistema del Citocromo P450; !  Fase II, in cui avviene la coniugazione con un composto endogeno (p. es., l'acido glucuronico, il solfato, la glicina, gruppi metilici, gruppi acetilici); !  Fase III, in cui si verifica l'eliminazione vera e propria.

Citocromo P450

Il sistema del Citocromo P450 è una superfamiglia di enzimi composta da 18 famiglie e 42 sottofamiglie per un totale di 57 enzimi, che metabolizzano gran parte dei farmaci. Il nome significa “Pigmento cellulare colorato” (pigmento rosso: si tratta di proteine contenenti un gruppo eme) e il numero si riferisce alla banda di assorbimento spettrofotometrico a 450 nanometri. Gli enzimi vengono indicati con il prefisso CYP seguito da un numero che indica la famiglia, una lettera indicante la sottofamiglia e un altro numero che specifica l’enzima. Gli enzimi più spesso coinvolti sono: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4,5,6. Questi enzimi sono situati soprattutto nel fegato, ma in parte anche nel tratto gastrointestinale, i reni, i polmoni, la cute ed il sistema nervoso centrale.

Citocromo P450

In rapporto ai singoli enzimi i farmaci possono essere

!  Substrati: vengono metabolizzati (ossidati) dall’enzima !  Inibitori: riducono l’effetto di un enzima, provocando il rallentamento o l’inibizione del metabolismo di un altro farmaco substrato dell’enzima !  Induttori: aumentano l’effetto di un enzima, provocando una accelerazione del metabolismo di un altro farmaco substrato dell’enzima

Citocromo P450

L’inibizione avviene quando più farmaci sono substrati di uno stesso enzima: si verifica una competizione tra substrati, per cui il farmaco che ha maggiore affinità spiazza quello con affinità minore. L’inibizione è immediata. L’induzione è un fenomeno lento, richiede tempo per manifestarsi e tempo anche per recedere.

Inibizione L’amiodarone inibisce il CYP1A2, il CYP2C9, il CYP2D6 e il CYP3A4. I farmaci substrati dei vari CYPs inibiti dall’amiodarone avranno un aumento di efficacia: per es., enalapril, nifedipina e amlodipina substrati del CYP3A4, diclofenac, ibuprofene, meloxicam substrati del CYP2C9, clozapina e naproxene substrati del CYP1A2, metoprololo e aloperidolo substrati del CYP2D6. I singoli farmaci andrebbero sostituiti con altri che non siano substrati degli isoenzimi CYP inibiti dall’amiodarone (oppure andrebbe sostituito l’amiodarone).

Induzione Alcuni farmaci (rifampicina, fenobarbital, prednisone, carbamazepina) ed altre sostanze esogene (etanolo, fumo di sigaretta, succhi di frutta, caffé, té) sono in grado di indurre diversi CYPs, tra cui il CYP1A1, 1A2, 2C9, 2E1, 3A4. Le conseguenze più importanti dell’induzione sono: a) una riduzione degli effetti farmacologici in seguito ad un incremento del metabolismo del farmaco (es: l’induzione del CYP2C9 provoca un aumento del metabolismo del warfarin, con riduzione dell’effetto anticoagulante e conseguente necessità di aumentare le dosi) b) una diminuzione della tossicità, attraverso una detossificazione più rapida c) un aumento della tossicità, in seguito alla maggiore produzione di metaboliti reattivi

Interazioni tra farmaci in Fase II

L’interazione e la competizione tra farmaci, oltre che in Fase I, possono avvenire anche in Fase II, ossia a livello di coniugazione dei farmaci per una più agevole eliminazione.

!  Bilirubina e morfina vengono glucuronati e immessi nella bile e nelle urine; l’acido salicilico viene coniugato con la glicina ed eliminato con le urine; sulfamidici, isoniazide, procainamide vengono acetilati; la sulfoconiugazione riguarda il paracetamolo, l'estradiolo, la metildopa, il minoxidil, la tiroxina; la metilazione interviene nell’inattivazione delle catecolamine.

Drug transporters La Fase III del metabolismo, o fase dell'eliminazione, è caratterizzata dalla presenza dei drug transporters. I drug transporters sono proteine che svolgono funzione di trasporto

!  influx transporters = dall’esterno all’interno delle cellule) !  efflux transporters = dall’interno all’esterno delle cellule

Sono in grado di conferire protezione e resistenza contro un gran numero di farmaci, antitumorali e non, e di molti tossici ambientali. La maggior parte dei Drug Transporters appartiene a due superfamiglie

!  ABC (ATP-binding cassette) !  SLC (Solute-linked carrier)

Drug transporters - Famiglia ABC -

La superfamiglia ABC è codificata da 49 geni d è suddivisa in 7 rami, indicati con le lettere da A a G. Fanno parte della superfamiglia ABC la P-glicoproteina (= MDR1 = ABCB1), la breast cancer resistance protein (BRCP/ABCG2), le MRP (Multi-drug resistance protein) da 1 a 10 appartenenti al ramo C della superfamiglia ABC Alla famiglia ABCC appartengono anche il gene responsabile della fibrosi cistica (il cystic fibrosis transmembrane conductance regulator CFTR/ABCC7), e due regolatori dei canali di potassio, i sulfonylurea receptors SUR1/ABCC8 e SUR2/ABCC9: in totale le proteine della famiglia ABCC sono 13. Transmembrane Transport of Endo- and Xenobiotics by Mammalian ATP-Binding Cassette Multidrug Resistance Proteins. Physiol Rev 2006; 86:849-899.

Drug transporters - Famiglia ABC -

La P-glicoproteina (P-gp) è la più nota di queste proteine di trasporto. Ha un ruolo importante, oltre che nella farmacoresistenza delle cellule tumorali, anche nella farmacocinetica di molti farmaci, tra cui digossina, ciclosporina, vinblastina, vincristina, desametazone, domperidone, loperamide, fexofenadina, metaboliti coniugati ad acido glucuronico (p.es. la bilirubina), o a solfato, o a glutatione.

Interazioni farmacocinetiche In Fase III

Le interazioni di tipo farmacocinetico si verificano spesso a livello delle proteine di trasporto, con reazioni avverse dovute soprattutto ad azione inibitoria da parte di altri farmaci.

!  Miopatia da pravastatina e rosuvastatina in concomitanza con la somministrazione di ciclosporina (legata all’inibizione del SLC01B1). !  Ridotta efficacia della metformina per concomitante somministrazione di verapamil (legata alla inibizione del drug transporter SLC22A1) !  Tossicità da digossina in concomitanza con la somministrazione di eritromicina, o chinidina, o itraconazolo (legata all’inibizione della P-glicoproteina)

Interazioni farmacodinamiche

L’interazione farmacodinamica si verifica quando un farmaco, agendo sul proprio sito di azione, riduce (antagonismo) o aumenta (agonismo) l’effetto di un altro farmaco. L’interazione può essere

!  Diretta, tra agonisti ed antagonisti a livello recettoriale !  Indiretta, per azione su sistemi funzionali diversi

Interazioni farmacodinamiche

Esempi di effetto additivo (agonismo):

!  Farmaci che inibiscono la ripolarizzazione cardiaca prolungando il tratto QT se somministrati contemporaneamente possono dar luogo a pericolose aritmie (macrolidi, ketoconazolo, fluorchinoloni). Episodi di torsione di punta hanno provocato il ritiro dal commercio della cisapride e della terfenadina.

!  I FANS, riducendo l’aggregazione piastrinica, possono potenziare l’effetto anticoagulante dei dicumarolici

Esempio di antagonismo:

!  I diuretici possono antagonizzare l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina e degli antidiabetici orali.

Interazioni tra farmaci

!  Oltre 2000 interazioni tra farmaci descritte

!  Molte di meno quelle clinicamente rilevanti

!  Molte interazioni sono prevedibili se si conosce la farmacologia clinica dei farmaci coinvolti

Interazioni tra farmaci

Le interazioni sono più probabili con un numero maggiore di farmaci assunti: (*)

2 farmaci = 13% 5 farmaci = 38% 7+ farmaci = 82%

I pazienti più a rischio sono gli anziani, che assumono più farmaci (*) Petrovic M, et al. Adverse drug reactions in older people: detection and prevention. Drugs Aging. 2012 Jun 1;29(6):453-62.

Interazioni tra farmaci - Complessità -

Come per la maggior parte dei problemi riguardanti i sistemi biologici, la complessità e le difficoltà nascono dall’ordine di grandezza delle combinazioni di tutte le possibili interazioni e i possibili percorsi.

COSA FARE ?

Interazioni tra farmaci - Disagio -

Problemi:

!  Polipatologia !  Politerapia !  Scarsa corrispondenza tra evidenze sperimentali ed evidenze cliniche !  Scarsità di letteratura sulle interazioni farmacologiche nella pratica clinica !  Mancanza di un database delle interazioni tra farmaci clinicamente rilevanti, validato e condiviso da tutti

Strategie per prevenire le interazioni

!  Identificare i pazienti a rischio: anziani, con patologie croniche (diabete, scompenso cardiaco, insufficienza epatica o renale), in politerapia

!  Conoscere i farmaci più a rischio di reazioni avverse (basso indice terapeutico, azione su processi vitali importanti, tossicità dose-dipendente)

!  Conoscere le interazioni

Strategie per prevenire le interazioni

!  Conoscere bene le interazioni potenzialmente più pericolose

!  Consultare spesso manuali, database, schede tecniche

!  Basarsi sull’esperienza propria e di altri colleghi “esperti”

!  Usare meno farmaci possibile, per ridurre il rischio di interazioni

Conoscere le interazioni

1.  Associazioni potenzialmente pericolose, assolutamente da evitare

2.  Associazioni che è meglio evitare

3.  Associazioni che richiedono alcune precauzioni

4.  Associazioni da tenere in considerazione

Conoscere le interazioni

1. Associazioni potenzialmente pericolose, assolutamente da evitare, perché espongono il pz a gravi rischi clinici:

!  Insorgenza di aritmie ventricolari quando l’amiodarone è somministrato insieme con statine, trimetoprim/sulfametoxazolo, moxifloxacina, aloperidolo, mizolastina, amisulpiride, fenotiazine, sotalolo.

!  Aumento del rischio di rabdomiolisi se si associano itraconazolo o macrolidi alla simvastatina.

!  Allungamento del tratto QT se si associano claritromicina e tioridazina oppure alfuzosina ed itraconazolo.

Conoscere le interazioni

2. Associazioni che è meglio evitare, o utilizzare solo in casi particolari e con precauzione:

!  Anticoagulanti orali e FANS, per il rischio di emorragie

!  Litio e ACE-inibitori o FANS

!  Diuretici risparmiatori di potassio e ACE-inibitori

Conoscere le interazioni

3. Associazioni che richiedono precauzioni

!  Anticoagulanti orali e amiodarone: monitorare regolarmente e spesso l’INR per il rischio di emorragie

!  Fluorchinoloni e sulfaniluree: monitorare spesso la glicemia per il rischio di iper- o ipo-glicemia

Conoscere le interazioni

4. Associazioni da tenere in considerazione: non prevedono particolari precauzioni ed è a discrezione del prescrittore decidere se l’associazione è appropriata

!  Associazione tra anticolinergici con effetto additivo (es. anticolinergico broncodilatatore e anticolinergico per l’ipertrofia prostatica)

!  Associazione tra farmaci citostatici

Siti internet per le interazioni

!  http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/

!  http://www.nihs.go.jp/mpj/interact.htm

!  http://www.drugs.com/drug_interactions.html

!  http://www.drug-interactions.eu/

!  http://ansm.sante.fr/Dossiers/Interactions-medicamenteuses/Interactions-medicamenteuses/(offset)/0

!  http://www.farmacovigilanza.org/

Applicazioni per le interazioni

!  http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker (gratuita)

!  http://www.interazionefarmaci.com/ (a pagamento)

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