“Valutazione rischio-beneficio di alimenti di origine animale: i prodotti lattiero-caseari ed ittici”Roma, 22 giugno 2007

Interazione tra contaminantie/o fattori preventivi presenti nella dieta

Stefano LORENZETTI

stefano.lorenzetti@iss.it

ISS - Istituto Superiore di SanitàDipartimento di Sanità Animale ed Alimentare

“Interazione tra contaminanti e/o fattori preventivi presenti nella dieta”:SOMMARIO

non nutrienti e molecole bioattiveinterazioni molecolari di molecole alimentari bioattivemodelli di patogeneticitàmodelli di interazione complessi: nutri-genomica, …molecole bioattive e recettori nucleari

interazione tra singoli interferenti endocrini:genisteina (isoflavone della soia) e methoxychlor (pesticida) (10-12)

interferenti della funzione tiroidea (14-22)influenza di stili di vita contraddittori:

dieta (β-carotene) e fumo di sigaretta (24-26)

interazione in matrici alimentari e biodisponibilità:la vitamina C come supplemento e come componente alimentare (28)

Esempi di interazioni

Introduzione (3-8)

Introduzione -dai non nutrienti alla nutrigenomica

“Interazione tra contaminanti e/o fattori preventivi presenti nella dieta” (1):i non nutrienti

ALIMENTI - componenti nutrizionali:

macro-nutrienti (carboidrati, lipidi e proteine);micro-nutrienti (vitamine, sali minerali).

* Carenze e/o eccessi nutrizionali di macro- e micro-nutrienti hanno ben noti effetti sulla salute umana e sono spesso associati a ben definite malattie.

ALIMENTI - molecole biologicamente attive: (bioactive compounds) diverse dai micro-nutrienti e definite come non nutrienti (p.es. i fitoestrogeni)…

Potenziali effetti benefici sulla salute sono ampiamente reclamizzati

Assenza valutazione rischio-beneficio (supplementazione e fortificazione!)

* … a differenza dei micro-nutrienti non se ne conoscono malattie da carenza!!!

CLASSE COMPONENTE BIOATTIVA FONTE ALIMENTARE

VITAMINE Vitamin D Dairy products

Folic acid ; Vitamin A Vegetables

Vitamin E (-tocopherol) Vegetable oils

Ascorbic acid Vegetables, fruits

MINERALI Calcium Dairy products, vegetables

Selenium Cereal grains, meat, fish

Zinc Meat, vegetables

CAROTENOIDI Lycopene Tomatoes

Lutein Dark green vegetables

ß-Carotene Orange-yellow vegetables

FLAVONOIDI Genistein Soybeans, soy products

Resveratrol Grapes, red wine

Quercetin Vegetables, fruits

(-)-Epigallocatechin-3-gallate Green tea

ISOTIOCIANATI Allyl isothiocyanate Cabbage

Benzyl isothiocyanate Garden cress

Sulforaphane Broccoli

Indole-3-carbinol Cruciferous vegetables

MONOTERPENI D-Limonene Citrus fruit oils

ACIDI FENOLICI Curcumin Turmeric, curry, mustard

Caffeic acid Fruits, coffee beans, soybeans

Ferulic acid Fruits, soybeans

Chlorogenic acid Fruits, coffee beans, soybeans

“Interazione tra contaminanti e/o fattori preventivi presenti nella dieta” (2):alcuni composti bioattivi

Ada

pted

from

: Hua

ng, O

saw

a, H

o &

Ros

en, 1

994

“Interazione tra contaminanti e/o fattori preventivi presenti nella dieta” (3):esempi di interazioni molecolari

Adapted from: Smelzer & Kim, Nutrition Today, 2003

GenisteinI3C

GenisteinEGCG

Selenium

“Interazione tra contaminanti e/o fattori preventivi presenti nella dieta” (4):interazioni biologiche complesse non nutrienti

Davis CD, Exp. Biol. Med., 2007Le molecole alimentari biologicamente attive possono influenzarediversi “bersagli molecolari” associati a molti processi biologici

e a diverse condizioni fisio-patologiche.

“Interazione tra contaminanti e/o fattori preventivi presenti nella dieta” (5):modelli di interazione complessi

Davis & Milner, 2004, Mutation Res.

Categorie geniche funzionali modulateda dietary selenium in human prostate cancer cells

“Interazione tra contaminanti e/o fattori preventivi presenti nella dieta” (6):modelli di interazione complessi

Milner, J. Nutrition, 2004MICROARRAY ANALYSIS

Dong et al., Cancer Res., 2003

Introduzione –dalle definizioni ai meccanismi di azione

“Interazione tra contaminanti e/o fattori preventivi presenti nella dieta” (7):molecole bioattive e recettori nucleari

Le molecole bioattive non nutrienti (fitoestrogeni, isotiocianati, …) presenti negli alimenti e i contaminanti (pesticidi, composti industriali, cadmio) della filiera agro-alimentare sono generalmente definiti endocrine disrupters (ED) o interferenti endocrini (IE) in quanto capaci di modulare il metabolismo endocrino generalmente mediante il loro legame con i recettori nucleari (nell’uomo 48): ERs, AR, AhR, ThR, PxR, etc…

Dietarysoy-derived isoflavone (ISP)

supplement

113-genes su >17,000 significativamente regolati (80 UP-, 33-DOWN)

INTERFERENTI ENDOCRINI o endocrine disrupters (EDCs)

“ …any plant substance or metabolite that induces biological responses in vertebrates and can mimicor modulate the actions of endogenous oestrogens usually by binding to estrogen receptors.”

(COT Report 2003 on Phytoestrogens and Health - UK Food Standard Agency)

FITO-ESTROGENI. Molecole derivanti da piante che, strutturalmente e/o funzionalmente, assomigliano agli estrogeni di mammifero.Il loro ruolo naturale è di proteggere le piante dallo stress e di agire come parte del meccanismo di difesa delle piante.Le classi principali sono 3 (flavonoidi, lignani e coumestani) e più di 5000 sostanze vengonoconsiderate PEs.

Binding to the estrogen receptor (ER)Induction of specific estrogen responsive gene products

Stimulation of ER-positive breast cancer cell growth

FLAVONOIDI

Isoflavoni: Genisteina, DaidzeinaFlavonoli: QuercetinaFlavanoli: Luteolina e ApigeninaFlavanones: Naringenina

“Interazione tra contaminanti e/o fattori preventivi presenti nella dieta” (8):molecole bioattive come interferenti endocrini

“Interazione tra contaminanti e/o fattori preventivi presenti nella dieta” (8):molecole bioattive come interferenti endocrini

La loro azione in realtà è spesso mediata da uno o più recettori nucleari (NRs),non necessariamente o non solo dai recettori per gli estrogeni !

XENO-ESTROGENI. Sostanze di origine sintetica prodotte dall‘industria agro-alimentare e chimica, la cui introduzione nell‘ambiente sarebbe responsabile di notevoli alterazioni dei meccanismi riproduttivi delle specie viventi (nell‘uomo, TDS/testicular dysgenesis syndrome).

bis(2-ethylhexyl) ftalatoDEHP

bisfenolo A / BPA lindano: γ-esaclorocicloesano / γ-HCH

Esempi: plasticizzanti: bispenol A / BPA; ftalati (DBP, DEHP) ERs, AR; PPARsinsetticidi, fungicidi: linuron, lindano, vinclozolina AR, ERsdiossine: TCDD AhR

di-n-butyl ftalatoDBP

vinclozolina

MECCANISMO D’AZIONE DELL’ E2 E DEI FITOESTROGENI

DIETARY EXPOSURE TO ISOFLAVONES

CHINA and JAPAN up to 100 mg/day of isoflavone intakeJ. Nutr., 2000, 130:2590-2593Nutr. Cancer, 1999, 33:82-87Nutr. Cancer, 1997, 29:228-233Am. J. Clin. Nutr., 1991, 54:1093-1100

USA less than 1 mg/day of isoflavone intakeJ. Nutr., 2001, 131:1826-1832(Framingham study)

EUROPE less than 1 mg/day of isoflavone intake(Ireland, Italy, the Netherlands, and (up to 6-10 mg/day among soy foodsthe United Kingdom) consumers)Br. J. Nutr., 2003, 89 (Suppl.1):S25-S30(VENUS database: www.venus-ca.org)

It is not possible to obtain high intakes of IFs with traditional mediterraneanfoods.

What about the role of flavonoids and lignans in Western diets ?

ISOFLAVONE FOOD FORTIFICATION LEVELS:a consensus panel recommendation (FASEB J., 2000, 14:36)

CARDIOVASCULAR RISK REDUCTION 40-60 mg aglycones/dayRELIEF OF MENOPAUSE SYMPTOMS 60 mg aglycones/dayBONE HEALTH BENEFITS 90 mg aglycones/dayCANCER PREVENTION 50-110 mg aglycones/day

recommended isoflavone intake: 60-100 mg aglycones/daywith the lower dose considered as “reasonable and responsible” ?

• No significant clinical effects are reported on human infants(up to 9.6 mg IF/kg BW/day)Proc.Soc.Exper.Biol.Med., 1998, 217:247-253

• No significant toxicity is reported in human adults on a short-term basis(up to 16 mg IF/kg BW/day)Am.J.Clin.Nutr., 2002, 75:126-136

• Long-term toxicity ???

4-mo-old infants, the plasma total isoflavone concentration in infants fed soy-basedformula is 13000–22000 times higher than the plasma concentration of estradiolin early life (< 2 yr), which is 147–294 pmol/L (40–80 pg/mL) Setchell et al., 1998

PHARMACOKINETICS OF PHYTOESTROGENS

In humans, however, the most recent reports (Setchell et al., 2001; Busby et al., 2002) on the pharmacokinetics of pure isoflavones are suggesting that for 50 mg of isoflavone intake, the expected plasma concentrations will be about 1 μM, whereas the tissue absorbable form, the unconjugated one, will correspond to about 1-2 %.Even considering interindividual variations (Urban et al., 2001), it is reasonable to consider that “plasma concentrations of unconjugated isoflavones will not reach more than 50 nM, a value that has to be taken into account in the cell culture models” set up to unravel isoflavones activities and their mechanisms of action.

(Barnes, 2003)

OSTEOCLAST INHIBITION BY ANTIRESORPTIVE AGENTS

ANTIRESORPTIVE DRUGS• Hormone Replacement Therapy (HRT)• Bisphosphonates (BPs)• Calcitonin• Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)………• natural SERMs (phytoestrogens)

ANABOLIC AGENTS• Ca2+ and vit. D supplementation• Moderate physical activity………• PTH 1-34 ………• BPs (zoledronate)• Genistein (an ideal natural SERM?)

E2, SERMs

BPs

calcitonin Other targets for treatments

Interazioni tra singoli interferenti endocrini:l’isoflavone della soia genisteina

e il pesticida methoxychlor

Methoxychlor (MXC) è un pesticida usato nel controllo degli insetti e delle larve. Il suo rilascio nell’ambiente (Mackay model: circa 94% nel suolo e nei sedimenti) è dovuto sia ai suoi impieghi sul campo (alfalfa, soia, frutta e vegetali) che all’uso domestico e nei giardini.

La genisteina (4,7,4-trihydroxyisoflavone) è il principale isoflavone della soia.

Sia la genisteina (GEN) che il MXC sono estrogenici in vitro e in vivo interagendo con i recettori per gli estrogeni / ERs (Cheng et al., 1955; Gray et al., 1989, 1997; Harris et al., 1974; Levy et al., 1995).

Interazione tra singoli interferenti endocrini:Genisteina (isoflavone della soia) e methoxychlor (pesticida) (1)

Esistono effetti immunomodulatori modulatori

singoli e/o additivi/sinergistici di GEN e MXC ?Il timo e la milza sono i principale organi bersaglio su cui gli estrogeni hanno

effetti immunomodulatori (Luster et al., 1984; Erbach and Bahr, 1991; Guo etal., 2002):

---> effetti su differenziamento dei timociti, T cells spleniche e NK cells.

MXC GEN

Interazione tra singoli interferenti endocrini:Genisteina (isoflavone della soia) e methoxychlor (pesticida) (2)

Guo

etal

., To

xico

logy

(200

2) 1

72:2

05–2

15

Il peso corporeo e, in particolare, il peso della MILZA e del TIMOrisultano significamente ridotti con GEN (800 ppm) e MXC (800 ppm)

singolarmente,ma soprattutto in combinazione nella generazione F0

P < 0.05

Interazione tra singoli interferenti endocrini:Genisteina (isoflavone della soia) e methoxychlor (pesticida) (3)

Guo et al., Toxicology (2002) 172:205–215

P < 0.05

L’effetto combinato di GEN (300 ppm o 800 ppm) e MXC (800 ppm)è particolarmente significativo nel diminuire il numero totale dei timociti,

ma anche quello delle sue diverse sottoclassi

Interazioni a livelli multipli:interferenti della funzione tiroidea

Gli interferenti endocrini (IE) possono alterare il sistema tiroideo (De Vito et al., 1999):

(1) a livello della ghiandola tiroidea, influenzando l’uptake intracellulare di iodio, il suo legame alla tiroglobulina, il suo trasferimento dalla tireoglobulina alle iodotirosinasi e il loro coupling per la formazione degli ormoni tiroidei nonché il rilascio di T3 e T4 nel flusso sanguigno (Hadley, 1996);

(2) a livello del legame degli ormoni tiroidei con le proteine di trasporto nel sangue (THBPs) che mantengono costante le concentrazioni libere di ormoni tiroidei e regolano la loro disponibilità per gli organi bersaglio periferici (Robbins, 1996);

(3) a livello dell’uptake degli ormoni tiroidei nelle cellule bersaglio (Hennemann et al., 2001);

(4) a livello del legame degli ormoni tiroidei con le THBGs intracellulari che agirebbero come modulatori della nuclear-receptor-mediated transcription (Ashizawa & Cheng, 1992; Mori etal., 2002);

(5) a livello degli enzimi metabolici che attivano o inattivano gli ormoni tiroidei (St. Germain, 1994);

(6) a livello dei recettori tirodei e dei loro cofattori che controllano l’espressione genica modulando l’interazione con le consensus di riconoscimento nei promotori dei geni bersaglio (McKenna et al., 1999);

(7) Effetti INDIRETTI sull’ipotalamo e la ghiandola pituitaria sono anche possibili (Hadley, 1996).

Thyroid System–Disrupting Chemicals: meccanismi d’azione generale (1)

Thyroid System–Disrupting Chemicals: siti bersaglio (2)

Thyrotropinreleasing hormone

TRH

H2O2

Thyroid glandfollicular cells

Hypothalamus

Pituitary glandanterior

Thyroid stimulating hormone

TSH

Tri-iodothyronine T3

Thyroxine T4

Blood stream T3- & T4-binding proteins THBPs (TBG & TBPA)

Thyroid hormonereceptors (T3-binders)

THRs

ThyroglobulinTG

Mono-iodotyrosineMIT +

Iodide I-

Iodine I2

Thyroid peroxidaseTPO

Di-iodotyrosineDIT

+

T3 hTHRA ->TRα-1; TRα-2hTHRB ->TRβ-1; TRβ-2; TRβ-3

Target cellspituitary gland,

gonads,heart, skeletal muscle

brain, prostate,thyroid,…

TRβ-2

Δ TRα → dwarfism

Δ TRβ→ resistance to thyroid hormone (RTH)

D2 D1 D3

D1

THRE

trascrizionegene bersaglio

nitratiNH4-perclorato(iso)tiocianatigenisteina

Sodium/Iodide symporterNIS

genisteinaisotiocianati

Thyroid System–Disrupting Chemicals: esempifitoestrogeni ed inibizione della tiroide perossidasi/TPO (3)

La genisteina, l’isoflavone principale della soia, inibisce l’attività della TPO a concentrazioni prossime a quelle fisiologiche massime riscontrabili nell’uomo (Divi et al., 1997, Biochem. Pharmacol. 54:1087-1096).

L’interazione negativa tra consumo di soia e bassi livelli di assunzione di iodio è stata inizialmente dimostrata in modelli animali da Kimura et al. (1976), il quale aveva evidenziato l’alta insorgenza di carcinomi tiroidei in ratti alimentati con una dieta iodio-carente a causa degli estratti di soia presenti.

L’assunzione mediante la dieta di genisteina diminuisce l’attività della TPO nei ratti, sia di sesso femminile che maschile, in modo significativo anche a livelli bassi (5 ppm).

Thyroid System–Disrupting Chemicals: esempifitoestrogeni ed inibizione della tiroide perossidasi/TPO (4)

Doerge & Sheehan (2002) Environmental Health Perspectives (EHP) 110:349-353

male

female

Thyroid System–Disrupting Chemicals: esempifitoestrogeni ed inibizione della tiroide perossidasi/TPO (5)

In concomitanza di carenza di iodio anche il consumo di Crucifere (Brassica species) può risultare in effetti negativi sulla tiroide (sia negli uomini che negli animali) a causa dell’attività goitrogenica degli isotiocianati (derivati bioattivi dei glucosinolati):

La supplementazione di iodio riduce ma non neutralizza completamente tale attività.

NB: La cottura riduce l’attività goitrogenica degli isotiocianati.

Germogli di bambù

RapaRafano

Senape

CavolfioreCavolo

Chandra et al., (2004) Indian J Med Res 119:180-185

TPOIC50 inhibition by fresh plant foods

ANCHE NEL FUMO DI SIGARETTA SI FORMANO TIOCIANATI !!!

Thyroid System–Disrupting Chemicals: esempixenoestrogeni e proteine di legame degli ormoni tiroidei (THBPs) (6)

Diversi sottogruppi di interferenti endocrini (IE) [polychlorinated biphenyls (PCBs) e le loro forme idrossilate; dibenzo-p-dioxins; dibenzofurans] interagiscono fortemente con le proteine di trasporto degli ormoni tiroidei, p.es. la transthyretin (TTR) (Brouwer and van den Berg, 1986; Lans et al., 1993; Cheek et al., 1999) che risulta essere la maggiore proteina di trasporto nei marsupiali, negli uccelli, negli anfibi e in certi pesci:

L’interazione tra IE e TTR induce un aumento della clearance plasmatica di ormoni tiroidei (soprattutto T3) e quindi ipo-tiroxinemia, come dimostrato p.es. in ratti, foche e umani (Brouwer, 1989; Brouwer et al., 1989, 1998, 1999).

Thyroid System–Disrupting Chemicals: esempixenoestrogeni e recettori tiroidei (7)

Diversi IE sono capaci di competeresignificativamente per il legame del T3con il suo recettore TR sia nella gallinae soprattutto nella rana-toro:

nella gallina, il DES e il pesticida dicofol;

nell’anfibio, il DES, lo ftalato DEHP,i pesticidi dicofol e malathion, etc...

(DES)

(DEHP)

Il DICOFOL ha anche un notevole ed interessante effetto dose-dipendente sul legame T3-TTR:

stimolatorio a basse concentrazioni(0.4/400 nM);

inibitorio ad alte concentrazioni(40 000 nM).

(CTRL)

Ishihara et al, Mol. Cell. Endocrinol. (2003) 199:105-117

Thyroid System–Disrupting Chemicals: esempixenoestrogeni e uptake di T3 (8)

T3 uptake negli eritrociti dei girini di Rana catesbeiana (Shimada & Yamauchi, 2004, J. Endocrinol. 183:627–637).

L’inibizione del T3 uptake è particolarmente significativa nei casi degli ftalati BBP e DBP, dell’erbicida dicofol, ma anche con EE, DES, 1-aminopirene, metoprene e benzofenone

Interazioni complesse:β-carotene, condensato di sigaretta

e pressione dell’ossigeno nei tessuti bersaglio

Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni:il β-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)

Il fumo di sigaretta contiene una miscela di più di 4000 sostanze chimiche, molte delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante la dieta, p.es. vitamina C, acido folico, β-carotene, Zn++, Se++, etc...

Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono associato con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori, in particolare del polmone.

Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni:il β-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)

Il β-carotene è uno “scavenger” liposolubile di radicali liberi le cui proprietà anti-ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dell’ossigeno.

Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto

All’aumentare della tensione di ossigeno (pO2 da 15 a 150 mmHg), il β-carotene non previene più il danno lipidico nel polmone del condensato di sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica !Palozza et al., 2006, Carcinogenesis 27:2383–2391

pO2 polmone = circa 105-150 mmHg

pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg

β-carotene anti-OX

loss of anti-OX properties

β-carotene pro-OX

Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni:il β-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)

I livelli plasmatici di β-carotene sono inversamente proporzionali alla quantità di sigarette fumate: β-carotene

(μmol/l)β-carotene (μmol/l) increase

each 1 mg dietary uptake

Non smokers 0.72 + 0.04

Lightiest smokers(< 10 cigarette/day)

0.48

Heaviest smokers(> 20 cigarette/day)

0.37

+ 0.01

Ex smokers 0.58 ---

In vitro e in vivo, il β-carotene agisce come anti-carcinogeno, ma i suoi prodotti ossidati possono facilitare la carcinogenesi:

il fumo di tabacco è un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene;

a loro volta, i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA dei metaboliti del benzopirene aumentando così il rischio di danno al genoma e quindi il rischio di tumore.

Di conseguenza, un eventuale supplementazione di β-carotene in fumatori può risultare nociva alla salute !Northrop-Clewes & Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 377:14–38

I livelli plasmatici di una molecola bioattivasono proporzionali ad un effetto benefico funzionale ?

Interazioni tra sostanze bioattivee legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti

Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential

Mean (-)epicatechin levels

Nature (2003) 424:1013Plasma antioxidants from chocolate

In soggetti umani in buona salute, valutazione della capacità antiossidante totale (TAC) e dei livelli dell’epi-catechina confrontando cioccolato puro (DC), cioccolatopuro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)

DC

MC

Risultati:

Dopo 1 hr dall’ingestione di DC, la TAC plasmaticaè del 20% superiore a quella di MC e DC+MC;

I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano dicirca il 46% in DC+MC e di circa il 69% in MC.

Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti): mantengono l’effetto biologico?

Risultati HPLC analisi:La concentrazione plasmatica di vit. C aumentata in maniera analoga.

Risultati esperimento DNA damage (dopo vit.C intake):Significativamente diminuito dopo 3 ore dall’assunzione del succo di frutta

d’arancia (circa 18 %; P < 0.01) e costante per circa 24 ore (circa 16 %; P < 0.01).Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata.

“Orange juice vs vitamin C:effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage

in mononuclear blood cells”.Br J Nutr. (2007) 97(4):639-643

In soggetti umani in buona salute, valutazione dell’effetto antiossidante confrontandol’assunzione di vit.C da una singola porzione di succo di frutta d’arancia (300 ml contenente150 mg vit. C) e da una bevanda supplementata della stessa quantità di vit. C.

Effetto antiossidante considerato: danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido diidrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC).

Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit. C:altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice ?

Effetti sulla salute di una combinazione appropriata di alimenti

OBIETTIVO POLYPILL: “Determinare la combinazione di farmaci e vitamine, e le loro dosi, da usare in un singola pillola giornaliera al fine di ottenere un largo effetto preventivo nelle malattie cardiovascolari con il minimo di effetti avversi.La strategia era di ridurre simultaneamente 4 fattori di rischio cardiovascolari:colesterolo-LDL; pressione arteriosa; omocisteina sierica; aggregazione piastrinica”.

“Sebbene il concetto della POLYPILL è promettente in termini di benefici per la gestione del rischio cardiovascolare, i costi potenziali e gli effetti avversi costituiscono i loro principali difetti”. (Franco et al., 2004)

Interazioni tra sostanze bioattive e salute umana – the POLYpill

* thiazide; β-blocker; angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitorWald & Law, 2003, BMJ, 326:580-586

*

Interazioni tra sostanze bioattive e salute umana – the POLYmealOBIETTIVO POLYMEAL: “Identificare un’alternativa non farmacologica, più sicura, e più gustosa della POLYPILL”.

Franco et al., 2004, BMJ, 329:1447-1450

(men & women 50-yr old)

Grazie per la vostra attenzione

SITO INTERFERENTI ENDOCRINI: SITO INTERFERENTI ENDOCRINI: http://www.iss.it/http://www.iss.it/inteinte//

contiene il database EDID(Endocrine disrupting chemicals - Diet Interaction Database)

ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA’DPT. of FOOD SAFETY & VETERINARY PUBLIC HEALTH

LAB. of MOLECULAR TOSSICOLOGY

Stefano LORENZETTI, stefano.lorenzetti@iss.it