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Insufficienza cardiaca nel paziente cardiochirurgico: dalla fisiopatologia alle nuove opzioni terapeutiche

Insufficienza cardiaca nel paziente cardiochirurgico: dalla fisiopatologia alle nuove opzioni terapeutiche

Farmacologia del Levosimendan

Luigi TritapepeUniversità degli Studi di Roma “La Sapienza”

Farmacologia del Levosimendan

Luigi TritapepeUniversità degli Studi di Roma “La Sapienza”

Trattamenti e.v. in acutodell’insufficienza cardiacaTrattamenti e.v. in acutodell’insufficienza cardiaca

• Diuretici• Nitrati e/o qualsiasi altro vasodilatatore

e.v.• Altre molecole (inotropi)

– Agonisti ß-adrenergici (dobutamina, dopamina)– Inibitori della PDE III (enoximone)

• Diuretici• Nitrati e/o qualsiasi altro vasodilatatore

e.v.• Altre molecole (inotropi)

– Agonisti ß-adrenergici (dobutamina, dopamina)– Inibitori della PDE III (enoximone)

Task Force on Heart Failure of the European Society of CardiologTask Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology y EurEur Heart J 2001:22:1527Heart J 2001:22:1527--1560.1560.Hunt et al. J am Hunt et al. J am CollColl CardiolCardiol 2001;38:21012001;38:2101--2113.2113.Cohn et al. N Cohn et al. N EnglEngl J Med 1996;335:490J Med 1996;335:490--498.498.LeierLeier CV et al. CV et al. ProgProg CardiovascCardiovasc DisDis 1998;41:2071998;41:207--224.224.OpasichOpasich et al. et al. EurEur J Heart Fail 2000;2:7J Heart Fail 2000;2:7--11.11.Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3--S17.S17.

Limiti degli InotropiLimiti degli Inotropi

Task Force on Heart Failure of the European Society of CardiologTask Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology y EurEur Heart J 2001:22:1527Heart J 2001:22:1527--1560.1560.Hunt et al. J Am Hunt et al. J Am CollColl CardiolCardiol 2001;38:21012001;38:2101--2113.2113.LeierLeier et al. et al. ProgProg CardiovascCardiovasc DisDis 1998;41:2071998;41:207--224.224.OpasichOpasich et al. et al. EurEur J Heart Fail 2000;2:7J Heart Fail 2000;2:7--11.11.Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3--S17.S17.

NDND = = NessunNessun datodato disponibiledisponibile

XXXXXXÇÇ RischioRischio didi mortalitmortalitàà

XXNDNDXXInduconoInducono tolleranzatolleranza

NDNDXXXXÇÇ AritmieAritmie

NDNDNDNDXXÇÇ FabbisognoFabbisogno didi OO22

DopaminaDopaminaEnoximoneEnoximoneDobutaminaDobutamina

LevosimendanUna nuova molecola

per il trattamento dell’insufficienzacardiaca

LevosimendanUna nuova molecola

per il trattamento dell’insufficienzacardiaca

• Capostipite di una nuova classe: gli agenti “calcium sensitizer”

• Duplice ed esclusivo meccanismo d’azione• Aumento della funzionalità cardiaca e

della vasodilatazione senza incrementodel fabbisogno di ossigeno

• Miglioramento emodinamico e sintomatologico

• Riduzione del rischio di mortalità

• Capostipite di una nuova classe: gli agenti “calcium sensitizer”

• Duplice ed esclusivo meccanismo d’azione• Aumento della funzionalità cardiaca e

della vasodilatazione senza incrementodel fabbisogno di ossigeno

• Miglioramento emodinamico e sintomatologico

• Riduzione del rischio di mortalitàFiggittFiggitt et al. Drugs 2001;61:613et al. Drugs 2001;61:613--627.627.

Simendan

racemic Simendan, a pyridazinone-dinitrilederivative

[(R)-[[4-(1, 4, 5, 6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-phenyl] hydrazono] propanedinitrile

ChemistryChemistry

• Levosimendan is the active enantiomer of simendan, a pyridazinone-dinitrile derivative

• It is a weak acid with pKa of 6.3

• It has poor solubility in distilled water (0.04mg/ml) and high solubility in ethanol (7.8 mg/ml)

Pharmaceutical compositionPharmaceutical composition

Simdax 2.5 mg/ml infusion concentrate(diluted in ethanol)

Simdax 2.5 mg/ml infusion concentrate(diluted in ethanol)

Pharmacokinetic parameters of LevosimendanPharmacokinetic parameters of Levosimendan

Profilo farmacocineticoProfilo farmacocinetico

• Molecola madre (t1/2= 1 ora)– Rapida insorgenza d’azione– Titolabilità

• Metabolita attivo (t1/2= ~80 ore)– Risposta emodinamica protratta

• Molecola madre (t1/2= 1 ora)– Rapida insorgenza d’azione– Titolabilità

• Metabolita attivo (t1/2= ~80 ore)– Risposta emodinamica protratta

FiggittFiggitt et al. Drugs 2001;61:613et al. Drugs 2001;61:613--627.627.AntilaAntila et al. et al. EurEur J J PharmPharm SciSci 1999;9:851999;9:85--91.91.

Metabolismo di levosimendanMetabolismo di levosimendan

Orion Corp. Clinical written summary. 2000.Orion Corp. Clinical written summary. 2000.

Il metabolita attivoOR-1896




• La quota che si forma nell’intestino è parial 5% della dose totale

• Nei pazienti, l’emivita di eliminazione è dicirca 80 ore

• Circa il 40% si lega alle proteineplasmatiche

• Il profilo emodinamico è simile a quello dilevosimendan

• OR-1896 è un “calcium sensitizer” potentecome levosimendan

• La quota che si forma nell’intestino è parial 5% della dose totale

• Nei pazienti, l’emivita di eliminazione è dicirca 80 ore

• Circa il 40% si lega alle proteineplasmatiche

• Il profilo emodinamico è simile a quello dilevosimendan

• OR-1896 è un “calcium sensitizer” potentecome levosimendan

AntilaAntila et al. et al. EurEur J J PharmPharm SciSci 1999;9:851999;9:85--91.91.Takahashi et al. J Takahashi et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol 2000;36:1182000;36:118--125.125.

Effetto di sensibilizzazione al calcio di OR-1896 nel muscolo

intatto

Effetto di sensibilizzazione al calcio di OR-1896 nel muscolo

intatto

Takahashi et al. Takahashi et al. EurEur J J PharmacolPharmacol 2000;400:1032000;400:103--112. 112.

Pharmacokinetic parameters of Levosimendan

Pharmacokinetic parameters of

Levosimendan and OR-1896

Linear Pharmacokinetics

• Linear = rate of elimination is proportional to amount of drug present

• Dosage increases result in proportional increase in plasma drug levels

0

20

40

60

80

100

120

La farmacocinetica del levosimendan e` lineare alla dose terapeutica compresa tra 0,05-0,2 mcg/kg/minuto.

Simple Linear One-Compartment Pharmacokinetics

Pharmacokinetic of LevosimendanPharmacokinetic of Levosimendan

Sandell EP, Hayha M, Antila S et al. Pharmacokinetics of levosimendan in healthy volunteers and in patients with congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1995 26:S57-S62.

MODELLO BICOMPARTIMENTALE

CYP3A4 (36%, secondo alcunestime potrebberosuperare il 50%)

CYP2E1CYP2B6 CYP2A6

CYP1A2

CYP2D6 (19%)

CYP2C9

CYP2C19

levosimendan potrebbe avere un lieve effetto inibitorio sul

CYP2D6 (Ki: 5 microM),

77±584±485±6bioavailability (%)Oral

95-9895-98protein binding (%)

0.42±0.04 SEM(L/kg)

19.5±4.521.9±5.9Vss (L)

5.85±0.45 SEM(ml/min/kg)

296±61359±69Cl ml/min0.97±0.04 SEM1.03±0.110.96±0.16t ½ β (h)

0.26±0.080.20±0.08t ½ α (h)6-h infusionSingle doseSingle doseintravenous

Class HFIII and IV (n=29)

NYHA II (n=8)

Healthy Subiects(n=8)

ParameterPharmacokinetic Parameters in Patients with Normal Renal Function

Levosimendan: A Novel Inotropic Agent for Treatment of Acute, Decompensated Heart Failure

Grace L Earl, PharmD, James T Fitzpatrick, MD

The Annals of Pharmacotherapy: 2005, Vol. 39, No. 11, pp. 1888-1896.

Pharmacokinetic in patients with renal failurePharmacokinetic in patients with renal failure

• The clearance of unchanged drug in patients with mild to moderate renal failure was not statistically significantly different from that in healthy controls (CLtot 22.8 vs 16.7 L/h and AUC 0-∞ 27.8 vs 32.5 ng • L/h for patients vs healthy group).

• The clearance of unchanged drug in patients with mild to moderate renal failure was not statistically significantly different from that in healthy controls (CLtot 22.8 vs 16.7 L/h and AUC 0-∞ 27.8 vs 32.5 ng • L/h for patients vs healthy group).

Sandell EP, Antila S, Koistinen H, et al. The effects of renal failure on the pharmacokinetics of levosimendan [abstract no. 495]. 1st Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics (EACPT); 1995 Sep 27-30; Paris

• The pharmacokinetic properties of levosimendanas a loading dose were not statistically significantly different in patients with mild to moderate hepatic.

• The pharmacokinetic properties of levosimendanas a loading dose were not statistically significantly different in patients with mild to moderate hepatic.

Pharmacokinetic in patients with liver impairmentPharmacokinetic in patients with liver impairment

• However, since the metabolites are not formed in detectable amounts after a single dose, the pharmacokinetic properties of plasma metabolites is unknown in these patient group.

Orion Corporation. SIMDAX (levosimendan): Written summary to the clinical documentation. Espoo, Finland: Orion Corporation, 2000 May. (Data on file)

RaccomandationRaccomandation

• Levosimendan is contraindicated in patients with severe renal or hepaticimpairment

• Levosimendan is contraindicated in patients with severe renal or hepaticimpairment

• Levosimendan should be used withcaution in patients with mild-to-moderate renal or hepatic impairment

Drugs 2003; 63 (23): 2651-2671

• There were significant differences in plasma levels of levosimendan between healthy male (n = 8) and female (n = 3) volunteers given a single 0.5mg bolus injection over 10 minutes,with women having a larger AUC (37.2 vs 52.6 ng • h/L, p < 0.05).

• There were significant differences in plasma levels of levosimendan between healthy male (n = 8) and female (n = 3) volunteers given a single 0.5mg bolus injection over 10 minutes,with women having a larger AUC (37.2 vs 52.6 ng • h/L, p < 0.05).

Pharmacokinetic, gender differencesPharmacokinetic, gender differences

• However, when adjusted for bodyweight, there were no statistical differences in pharmacokinetic parameters between males and females.

Pentikäinen PJ, Antila S, Kivikko M, et al. Pharmacokinetics of levosimendan in patients with severe congestive heart failure [abstract no. 173]. J Card Fail 999; 5 Suppl. 1Sandell EP, Aalto T, Antila S, et al. The effects of severe congestive heart failure on the pharmacokinetics of levosimendan[abstract]. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52 Suppl.: 55

• no dosage adjustments for gender are deemed necessary.

Pharmacokinetic InteractionsPharmacokinetic Interactions

• Studies investigating potential pharmacokineticinteractions between intravenous or orallevosimendan and itraconazole, ethanol or warfarin found no clinically significant effects of concomitant administration on levosimendanpharmacokinetics.

• Studies investigating potential pharmacokineticinteractions between intravenous or orallevosimendan and itraconazole, ethanol or warfarin found no clinically significant effects of concomitant administration on levosimendanpharmacokinetics.

Antila S, Ja¨rvinen A, Honkanen T, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between the novel calcium sensitiser levosimendan and warfarin. Eur J Clin Pharmacol 2000 Dec; 56 (9-10): 705-10Antila S, Ja¨rvinen A, Akkila J, et al. Studies on psychomotoric effects and pharmacokinetic interactions of the new calcium sensitizing drug levosimendan and ethanol. Arzneimittelforschung 1997 Jul; 47 (7): 816-20Antila S, Honkanen T, Lehtonen L, et al. The CYP3A4 inhibitor itraconazole does not affect the pharmacokinetics of a new calcium-sensitizing drug levosimendan. Int J Clin Pharmacol Ther 1998 Aug; 36 (8): 446-9

Un esclusivo e duplicemeccanismo d’azioneUn esclusivo e duplicemeccanismo d’azione

• Levosimendan possiede un esclusivo e duplice meccanismo d’azione– Aumenta la sensibilità della troponina C– Induce l’apertura dei canali del potassio ATP

dipendenti nella muscolatura liscia vasale

• Levosimendan possiede un esclusivo e duplice meccanismo d’azione– Aumenta la sensibilità della troponina C– Induce l’apertura dei canali del potassio ATP

dipendenti nella muscolatura liscia vasale

FiggittFiggitt et al. Drugs 2001;61:613et al. Drugs 2001;61:613--627.627.LillebergLilleberg et al. et al. EurEur Heart J 1998;19:660Heart J 1998;19:660--668.668.HasenfussHasenfuss et al. J et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol 1995;26 (suppl.1):S451995;26 (suppl.1):S45--S51.S51.HasenfussHasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141et al. Circulation 1998;98:2141--2147.2147.Lancaster et al. Lancaster et al. EurEur J J PharmacolPharmacol 1997;339:971997;339:97--100.100.LillebergLilleberg et al. et al. ClinClin PharmacolPharmacol TherTher 1994;56:5541994;56:554--563.563.

LevosimendanLa sensibilizzazione al calcio


• Legame calcio-dipendente alla troponina C attivata (cTnC) (Pollesello et al. J Biol Chem 1994;269:28584-28590; Haikala et al. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859-1866; Levijoki et al. J Mol Cell Cardiol2000;32:479-491)

– Legame al dominio N-terminale nel sito II calcio-specifico a bassa affinità, il quale scatena la contrazione muscolare.

– Tale legame è stato documetato mediante• fluorescenza con dansicloruro marcato della cTnC

umanaricombinante

• RMN del frammento N-terminale della cTnC• ritenzione su colonna HPLC • SAR su fibre cardiache isolate

• Modificazione conformazionale della cTnC di lungadurata indotta dal Ca2+ (Haikala et al. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859-1866)

• Legame calcio-dipendente alla troponina C attivata (cTnC) (Pollesello et al. J Biol Chem 1994;269:28584-28590; Haikala et al. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859-1866; Levijoki et al. J Mol Cell Cardiol2000;32:479-491)

– Legame al dominio N-terminale nel sito II calcio-specifico a bassa affinità, il quale scatena la contrazione muscolare.

– Tale legame è stato documetato mediante• fluorescenza con dansicloruro marcato della cTnC

umanaricombinante

• RMN del frammento N-terminale della cTnC• ritenzione su colonna HPLC • SAR su fibre cardiache isolate

• Modificazione conformazionale della cTnC di lungadurata indotta dal Ca2+ (Haikala et al. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859-1866)



•• AumentataAumentata contrattilitcontrattilitàà delladella cellulacellula miocardica miocardica grazie grazie allall’’amplificazioneamplificazione dellodello stimolostimolo per la per la contrazionecontrazione, , senzasenza variazionivariazioni delladella concentrazioneconcentrazioneintracellulareintracellulare complessivacomplessiva didi calciocalcio

Haikala et al. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859-1866.

Cross-Bridge cycle kinetics

Il meccanismo contrattile: fase di contrazione

Actin

Actin

TnT

TnT

cTnCTnI

Tm

Tm

TnIcTnC

cTnC

TnI

cTnC

TnI

Tm

TnTTm

Actin

Actin

Tm

Tm

TnT Myosin head

Myosin head

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Warber K.D. and Potter J.D., in The Heart and Cardiovascular System,H.A. Fozzard et al., eds., Raven Press, New York, pp.779-788, 1986

Il meccanismo contrattile: fase di Il meccanismo contrattile: fase di rilasciamentorilasciamento

Actin

Tropomyosin

TnITnT

Ca2+

cTnCMyosin head (S1 fragment)

ATP pocket RLC

ELC

InotropicInotropic drugsdrugs

conventional inotropic drugs

Gs Gi

b-receptor

Na+/Ca2+ex.Na+/K+exchanger

ATP cAMP (active)

AMP (inactive)

PDErise in intracellular calcium

Ca2+

Na+

K+

Dobutamine

Milrinone

Digoxin

Inibitori della fosfodiesterasiIII→ meccanismo di azione:

Troponin C

Calcium ion

ACTIN

MYOSIN

Tropom

yosin

Tropom

yosin

Troponin CTroponin C

ACTINACTIN

MYOSINMYOSIN

Calcium ionCalcium ionLEVOSIMENDANLEVOSIMENDAN

PolleselloPollesello et al. J et al. J BiolBiol ChemChem 1994;269:285841994;269:28584--2859028590..

LevosimendanIl legame alla troponina C

LevosimendanIl legame alla troponina C

Sensibilizzazione al calcio e incremento della contrattilità

cardiaca

Sensibilizzazione al calcio e incremento della contrattilità

cardiaca• Nelle fibre isolate

– Levosimendan aumenta la forza contrattilea concentrazioni di calcio costanti(Edes et al. Circ Res 1995;77:107-113; Haikala et al. J Cardiovasc Pharmacol1995;25:794-801; Levijoki et al. J Mol Cell Cardiol 2000;32:479-491)

• Nel miocita cardiaco integro e nella fibramuscolare cardiaca

– Levosimendan incrementa la forza contrattilesenza aumentare le concentrazioni di calciointracellulare(Lancaster and Cook Eur J Pharmacol. 1997;339:97-100; Hasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141-2147; Sato et al. J Mol Cell Cardiol 1998;30:1115-1128)

• Nelle fibre isolate– Levosimendan aumenta la forza contrattile

a concentrazioni di calcio costanti(Edes et al. Circ Res 1995;77:107-113; Haikala et al. J Cardiovasc Pharmacol1995;25:794-801; Levijoki et al. J Mol Cell Cardiol 2000;32:479-491)

• Nel miocita cardiaco integro e nella fibramuscolare cardiaca

– Levosimendan incrementa la forza contrattilesenza aumentare le concentrazioni di calciointracellulare(Lancaster and Cook Eur J Pharmacol. 1997;339:97-100; Hasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141-2147; Sato et al. J Mol Cell Cardiol 1998;30:1115-1128)

Sensibilizzazione al calcionel cuore di cavia

Sensibilizzazione al calcionel cuore di cavia

Lancaster et al. Lancaster et al. EurEur J J PharmacolPharmacol 1997;339:971997;339:97--100.100.

Sensibilizzazione al calcio nel cuoreumano affetto da insufficienzafunzionale in stadio terminale

Sensibilizzazione al calcio nel cuoreumano affetto da insufficienzafunzionale in stadio terminale

HasenfussHasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141et al. Circulation 1998;98:2141--2147.2147.StrisceStrisce didi muscolomuscolo ventricolareventricolaren=9 / n=9 / gruppogruppo

Effetti della sensibilizzazioneal calcio


• Aumento della funzionalità cardiaca• Miglioramento della distensione

ventricolare• Effetto cardioprotettivo• Normale produzione di AMPc• Non è potenzialmente aritmogeno

• Aumento della funzionalità cardiaca• Miglioramento della distensione

ventricolare• Effetto cardioprotettivo• Normale produzione di AMPc• Non è potenzialmente aritmogeno



SiSiSiSiNoNoEE’’ potenzialmentepotenzialmente aritmogenoaritmogeno??

NoNoSiSiNoNoHa un Ha un effettoeffetto antagonistaantagonista vsvsi i ßß--bloccantibloccanti??

SiSiSiSiNoNoIncrementaIncrementa ilil consumoconsumo energeticoenergeticodel del miocardiomiocardio??

SiSiSiSiNoNoIncrementaIncrementa ll’’AMPcAMPc??

enoximoneenoximonedobutaminadobutaminalevosimendanlevosimendan

Assenza di effetti sull’AMPcAssenza di effetti sull’AMPc

• Non incrementa le concentrazioniintracellulari di calcio (vs inibitori dellaPDE, ad es. milrinone)

• Possibile associazione ad un minor rischiodella mortalità per insufficienza cardiaca

• Non incrementa le concentrazioniintracellulari di calcio (vs inibitori dellaPDE, ad es. milrinone)

• Possibile associazione ad un minor rischiodella mortalità per insufficienza cardiaca

HasenfussHasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141et al. Circulation 1998;98:2141--21472147..

Assenza di alterazioni sulladistensione ventricolare

Assenza di alterazioni sulladistensione ventricolare

HaikalaHaikala et al. J et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol 1995;25:7941995;25:794--801.801.

Nessun incremento del consumo energetico


HaikalaHaikala et al. J et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol 1995;25:7941995;25:794--801.801.



Orion Corp. Orion Corp. SimdaxSimdax NDA# 20NDA# 20--967 1998.967 1998.

HaikalaHaikala et al. et al. CardiovascCardiovasc ResRes 1997;34:5361997;34:536--546. 546.

Nessun effetto stunning sulmiocardio

Nessun effetto stunning sulmiocardio

JamaliJamali et al. et al. AnesthAnesth AnalgAnalg 1997;85:231997;85:23--29. 29.

Effetti antistunningEffetti antistunning

HaikalaHaikala et al. et al. CardiovascCardiovasc ResRes 1997;34:5361997;34:536--546.546.

Assenza di antagonismocon i ß-bloccanti

Assenza di antagonismocon i ß-bloccanti

Riduzione del rischio di aritmieVariazioni dell’ECG dinamico

rispetto al basale

Singh et al. Am J Singh et al. Am J CardiolCardiol 1999;83:16(I)1999;83:16(I)--20(I).20(I).

Levosimendan appears to beunique among calcium-sensitisers (pimobendan, EMD-53998, MCI-154) in causinginotropy primarily through a calcium-dependentinteraction with troponin C

Dose-related effects of levosimendanDose-related effects of levosimendan

Systolic force development

Diastolic tension development

Apertura dei canali del potassio sensibili all’ATPApertura dei canali del potassio sensibili all’ATP

• Riduzione del precarico e del postcarico• Incremento del flusso ematico coronarico

(Lilleberg et al. Eur Heart J 1998;19:660-668)

• Effetto antischemico(Kersten et al. Anesth Analg2000;90:5-11; Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol2001;37:367-374)

• Riduzione del precarico e del postcarico• Incremento del flusso ematico coronarico

(Lilleberg et al. Eur Heart J 1998;19:660-668)

• Effetto antischemico(Kersten et al. Anesth Analg2000;90:5-11; Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol2001;37:367-374)

Levosimendan

Apertura dei canali del potassio sensibili all’ATPApertura dei canali del potassio sensibili all’ATP

• Si basa su– Registrazione basale della corrente in uscita dalla

cellula(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;283:375-383)

– Registrazione dei potenziali di membrana(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;333:249-259)

• Nel cane, protegge il miocardio ischemico(Kersten et al. Anesth Analg. 2000;90:5-11)

• Nella muscolatura liscia vascolare coronarica, attiva i canali KATP(Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:367-374)

• Determina vasodilatazione venosa, arteriosa e sistemica

• Si basa su– Registrazione basale della corrente in uscita dalla

cellula(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;283:375-383)

– Registrazione dei potenziali di membrana(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;333:249-259)

• Nel cane, protegge il miocardio ischemico(Kersten et al. Anesth Analg. 2000;90:5-11)

• Nella muscolatura liscia vascolare coronarica, attiva i canali KATP(Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:367-374)

• Determina vasodilatazione venosa, arteriosa e sistemica

+-

Voltage Duration Frequency

Stimulator

ForceTransducer

Water-jacketedbath (22° C)

ElectrodeBlock O2/CO2Tyrode’s

solution

Trace Recorder

o

Excised RAA

NormoxiaInotropicstimulation

perfusatefree

TrabeculaeSeals

100

120

140

160

180

200

220

240

260

280

300

-9 -8 -7 -6 -5

Log(M)

levosimendan

dobutamina

rolipram

50

100

150

200

250

300

-9 -8 -7 -6 -5

Log(M)

levosimendan

levo+glib

levo+5-HD

6.502±0.25a,b6.740±0.24a6.819±0.33pD2

15.0±1.0a,b17.5±2.8a23.2±2.1Emax

9.1±1.08.8±1.28.9±0.8DT basale

ROLIPRAMDOBUTAMINALEVOSIMENDAN

a: p < 0.05 vs levosimendan b: p < 0.05 vs dobutamina

5.73±1.22a6.05±0.69a6.819±0.33pD2

19.3±6.33a20.14±3.71a23.2±2.1Emax

9.2±0.38.7±1.48.9±0.8DT Basale

LEVO+5HDLEVO+GLIBLEVOSIMENDAN

a: p < 0.05 vs levosimendan

a

a,b

a,b

a,b

a: vs rolipramb: vs dobutamina

a: vs levo+glibb: vs levo+5-HD

a,b

a,b

a,b

n=6 n=6n=6

n=6 n=6

a

a

a

Basal Glib 5HD0

5

10

15BasalGlib 1µM5HD 300µM

Dev

elop

ed T

ensi

on(m

N)

Glib 1μM e 5-HD 300μM sono privi di effetto inotropo negativo

Conclusioni

I nostri risultati dimostrano che il levosimendan possiede potenza ed efficacia massima maggiori rispetto a dobutamina e rolipram su trabecoleatriali umane

I canali KATP sensibili mitocondriali potrebbero essere mediatori dell’inotropismo positivo del levosimendan, in associazione al meccanismo classico di calcio-sensibilizzazione.

We conclude that opening of cardiac mitoKATPis essential for an appropriate response topositive inotropic stress and propose that itsinvolvement proceeds through the preventionof stress-induced decrease in mitochondrialmatrix volume. These results indicate a physiological role for mitoKATP in inotropyand, by extension, in heart failure.

Am J Physiol Heart Circ Physiol (February 10, 2006).

INHIBITION OF CARDIAC CONTRACTILITY BY 5-HYDROXYDECANOATE AND TETRAPHENYLPHOSPHONIUM ION:

A POSSIBLE ROLE OF MITOKATP IN THE RESPONSE TO INOTROPIC STRESS

Keith D Garlid, Paolo E Puddu, Philippe Pasdois, Alexandre D. T.Costa, Bertrand Beauvoit, Anna Criniti, Liliane Tariosse, Philippe

Diolez, and Pierre Dos Santos

Vasodilatazione venosaVasodilatazione venosa

PatariczaPataricza et al. J et al. J PharmPharm PharmacolPharmacol 2000;52:2132000;52:213--217.217.

Effetto antischemico in vivoEffetto antischemico in vivo

KerstenKersten et al. et al. AnesthAnesth AnalgAnalg 2000;90:52000;90:5--11.11.

Aumento del flusso ematicocoronarico

Aumento del flusso ematicocoronarico

LillebergLilleberg et al. et al. EurEur Heart J 1998;19:660Heart J 1998;19:660--668.668.

SicurezzaSicurezza

• Ben tollerato, negli studi clinici, dapazienti affetti da insufficienza cardiaca

• Non aumenta il rischio di ipotensione e ischemia

• Ben tollerato, negli studi clinici, dapazienti affetti da insufficienza cardiaca

• Non aumenta il rischio di ipotensione e ischemia

NieminenNieminen et al. J Am et al. J Am CollColl CardiolCardiol 2000;36:19032000;36:1903--1912.1912.SlawskySlawsky et al. Circulation 2000;102:2222et al. Circulation 2000;102:2222--2227.2227.FollathFollath et al. Lancet 2002;360:196et al. Lancet 2002;360:196--202.202.MoiseyevMoiseyev et al. et al. EurEur Heart J 2002;23:1422Heart J 2002;23:1422--1432.1432.

Eventi avversi (%)*Eventi avversi (%)*

**RiferitiRiferiti dada almenoalmeno ilil 2% 2% deidei pazientipazienti trattatitrattati con con levosimendanlevosimendan in 4 in 4 studistudi..††IpotensioneIpotensione cardiovascolarecardiovascolare e ANS e ANS combinatecombinate..

1,52,32,0Dolore nella sede dell’iniezione

3,11,22,3Tachicardia

3,11,23,0Nausea

13,14,73,2Aggravamento della condizione

14,65,53,5Morte e morte improvvisa

3,82,36,5Ipotensione arteriosa†

5,41,67,4Cefalea

Dobutamina(n=130)

Placebo(n=256)

Levosimendan(n=920)

MoiseyevMoiseyev et al. et al. EurEur Heart J 2002;23:1422Heart J 2002;23:1422--1432.1432.Orion Orion PharmaPharma. NDA# 20. NDA# 20--967 2000.967 2000.Orion Corp. Orion Corp. SimdaxSimdax Clinical written summary. September 2000.Clinical written summary. September 2000.LechatLechat. . SimdaxSimdax Expert report on clinical documentation. September 2000.Expert report on clinical documentation. September 2000.

#10 studies; 163 pts

STUDI CLINICI

Studio clinico 300105Pazienti che hanno raggiunto

l’endpoint primario (%)

Studio clinico 300105Pazienti che hanno raggiunto

l’endpoint primario (%)

NieminenNieminen et al. J Am et al. J Am CollColl CardiolCardiol 2000;36:19032000;36:1903--1912.1912.

Studio clinico 300105Variazione della gittata cardiaca a 24 ore

Studio clinico 300105Variazione della gittata cardiaca a 24 ore


Studio clinico 300105Variazione della pressione di incuneamento

capillare polmonare a 24 ore

Studio clinico 300105Variazione della pressione di incuneamento

capillare polmonare a 24 ore


Studio clinico 3001024Miglioramento emodinamico a 6 oreStudio clinico 3001024

Miglioramento emodinamico a 6 ore

SlawskySlawsky et al. Circulation 2000;102:2222et al. Circulation 2000;102:2222--2227.2227.Orion Orion PharmaPharma 3001024 data on file. 19983001024 data on file. 1998--2000.2000.

Studio clinico 3001024Miglioramenti emodinamici associati

significativi a 6 ore

Studio clinico 3001024Miglioramenti emodinamici associati

significativi a 6 ore

* Definita come aumento della gittatasistolica e/o riduzione della pressionedi incuneamento capillare polmonarealmeno del 25% dopo 6 ore.

* Definita come aumento della gittatasistolica e/o riduzione della pressionedi incuneamento capillare polmonarealmeno del 25% dopo 6 ore.


Studio clinico 3001024Variazione temporale della gittata

sistolica

Studio clinico 3001024Variazione temporale della gittata

sistolica


Studio clinico 3001024Variazione temporale della pressione di

incuneamento capillare polmonare

Studio clinico 3001024Variazione temporale della pressione di

incuneamento capillare polmonare


Studio clinico 3001024Miglioramento sintomatico a 6 oreStudio clinico 3001024Miglioramento sintomatico a 6 ore

SlawskySlawsky et al. Circulation 2000;102:2222et al. Circulation 2000;102:2222--2227.2227.

Studio clinico LIDOMiglioramento emodinamico significativo

a 24 ore

Studio clinico LIDOMiglioramento emodinamico significativo

a 24 ore

* Definita come aumento della gittatacardiaca del 30% e riduzione dellapressione di incuneamento capillarepolmonare > 25% a 24 ore.

* Definita come aumento della gittatacardiaca del 30% e riduzione dellapressione di incuneamento capillarepolmonare > 25% a 24 ore. FollathFollath et al. Lancet 2002;360:196et al. Lancet 2002;360:196--202.202.

Studio clinico LIDOVariazioni di gittata cardiacaStudio clinico LIDOVariazioni di gittata cardiaca

FollathFollath et al. Lancet 2002;360:196et al. Lancet 2002;360:196--202.202.

Studio clinico LIDOVariazioni di pressione di incuneamento

capillare polmonare

Studio clinico LIDOVariazioni di pressione di incuneamento

capillare polmonare


Studio clinico LIDOEffetto dei β-bloccanti

Studio clinico LIDOEffetto dei β-bloccanti


Studio clinico LIDOStime di Kaplan-Meier

del rischio di morte a 31 giorni

Studio clinico LIDOStime di Kaplan-Meier



Studio clinico LIDOCurve di Kaplan-Meier

per tutte le cause di mortalità a 180 giorni

Studio clinico LIDOCurve di Kaplan-Meier

per tutte le cause di mortalità a 180 giorni


Studio clinico RUSSLANIncidenza di ipotensione clinicamente

significativa o ischemia

Studio clinico RUSSLANIncidenza di ipotensione clinicamente

significativa o ischemia

MoiseyevMoiseyev et al. et al. EurEur Heart J 2002;23:1422Heart J 2002;23:1422--1432.1432.

Studio clinico RUSSLAN Morte e peggioramento

dell’insufficienza cardiaca a 24 ore

Studio clinico RUSSLAN Morte e peggioramento

dell’insufficienza cardiaca a 24 ore


Studio clinico RUSSLAN Rischio di decesso a 14 giorni

Studio clinico RUSSLAN Rischio di decesso a 14 giorni


Studio clinico RUSSLANStime di Kaplan-Meier


Studio clinico RUSSLANStime di Kaplan-Meier



The Internet Journal of Cardiology TM

Dobutamine Kills Good Hearts! Levosimendan May NotSatish Kumar MDCardiology UnitDepartment of MedicineBokaro General Hospital, BSL (SAIL)Bokaro Steel CityThe Internet Journal of Cardiology. 2003; Volume 2, Number 1.

In clinical trials, levosimendan has been shown to reduce the risk of worsening CHF or death compared withdobutamine and placebo in patients with decompensatedCHF. The drug is well tolerated, does not appear to beproarrhythmic, has minimal potential for interactions withother drugs and does not reduce short-or long-term (30-day) survival. Thus, unlike some other agentsadministered to improve contractility in decompensatedheart failure, IV levosimendan appears to offertherapeutic benefits without risk of arrhythmogenesis or uncertain impacts on survival.

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