Inquadramento clinico delle MGUS da “Proteina monoclonale benigna” a “Gammopatia monoclonale...

Inquadramento

clinico delle MGUS

Dott. Michele MerliUO Ematologia

Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi

Varese

Definizioni: da “Proteina monoclonale

benigna” a “Gammopatia monoclonale di

significato indeterminato (MGUS)”

• 1960, Jan Waldenström, “Benign monoclonalprotein”: presenza di proteina monoclonale all’elettroforesi sieroproteine senza evidenza di mieloma o macroglobulinemia

Waldenström J, Harvey Lect, 1960

• 1978, Robert Kyle: “ Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)”:maggior rischio di sviluppare mieloma, macroglobulinemia di Waldenström, amiloidosi da catene leggere o disordini correlati nei pazienti con componente monoclonale

Kyle RA et al, Am J Med, 1978

Spettro clinico delle gammopatie

monoclonali

1510 pz valutati alla Mayo Clinic nel 2005

Kyle RA et al, BJH 2006

Diagnosi MGUS:

criteri IMWG 2010

Tutti e 3 i criteri devono essere soddisfatti:

• Componente monoclonale sierica < 3 g/dl

• Plasmacellule midollari clonali < 10% MCN

• Assenza di danni d’organo (criteri CRAB: ipercalcemia,

insufficienza renale, anemia, lesioni ossee) attribuibili al

disordine proliferativo plasmacellulare

Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010

Identificazione delle proteine monoclonali:

analisi di laboratorio (1)

• Elettroforesi su gel di agarosio:

se banda monoclonale eseguire:

• Immunofissazione: conferma presenza CM e tipizzazione catena pesante (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) e catena leggera (κ o λ)

CM IgA κκκκ CM IgM λλλλ

Ig policlonaliCM IgGλλλλ

• Dosaggio CM (Densitometria)

• Catene leggere libere (free light chains, FLC assay): FLC κ/λ ratio, v.n. 0.26-1.65)

• Elettroforesi ed immunofissazione su campione urine 24h (proteinuria di Bence-Jones)

• Dosaggio IgG, IgA, IgM (Nefelometria): soprattutto per valutare se riduzione classi Ig non coinvolte

• Dosaggio catene κ e λ urine 24 h

Identificazione delle proteine

monoclonali: analisi di laboratorio (2)

Isotipo Ig nelle MGUS

Kyle RA et al, BJH 2006

IgG 73% (1024)

IgA 11% (151)

IgM 11% (181)

Biclonal 3% (38)

Varettoni et al, Medicine 2010

Prevalenza (1)

• Prevalenza MGUS aumenta con l’età• ≥50 aa: ~1.5% e ≥70: aa 3% (Svezia, USA, Francia)• <2% pz con MGUS ha <40 aa• Età mediana diagnosi: 70 aa

Wadhera R K , Rajkumar S V Mayo Clin Proc. 2010

Prevalenza (2)

• Prevalenza MGUS maggiore nei maschi vs femmine: 4% vs 2.7% > 50 aa (p<0.0001)

• Studio di popolazione: residenti Olmsted County, Minnesota (694/21643=3.2%)

1.7% 3.0% 4.6% 6.6%

Kyle RA et al, NEJM. 2006

IgG: 69%

IgA: 11%

IgM: 17%

CM:

< 1 g/dl nel 63%

≥2 g/dl nel 4.5%

Predisposizione genetica e ambientale

• Prevalenza MGUS maggiore negli Afro-americani vs Caucasici

(x3); ma stesso rischio di evoluzione in mieloma (17% vs 15% a

10aa, p=0.3) Landgren O et al. Blood 2005

• Prevalenza MGUS maggiore negli abitanti del Ghana vs

abitanti del Minnesota (x2) Landgren O et al. Mayo Clin Proc 2007

• Prevalenza MGUS aumentata nei familiari di 1° grado dei

pazienti con mieloma (x2) e MGUS (x3.3): possibile influenza

di fattori genetici Landgren O et al. Int. J. Cancer 2006; Vachon CM et al. Blood 2009

• Associazione con esposizione a pesticidi (x1.9), stimolazione

antigenica cronica, immunosoppressione (HIV, post-trapianto)

Landgren et al. Blood 2009; Haematologica 2006;

Dezube BJ et al. AIDS Read 2004; Passweg J et al, Nephrol Dia Tanspalnt 1996

Outcome a lungo termine

11 contee Southeastern Minnesota (1960-1994):

• 1384 pz (età mediana 72 aa)

• Tempo mediano di osservazione 15.7 aa (range 0-35 aa)

• 115 pz (8%) evoluti in MM (76), MW (7), amiloidosi (10) o LPD (22)

• Tasso di progressione: 1%/anno (anche dopo 25 aa di f-up)

Kyle RA et al, NEJM 2002

Tasso di progressione:

•10% a 10 aa

•21% a 20 aa

•26% a 25 aa

Differente pattern di evoluzione delle

MGUS a seconda dell’isotipo Ig

Light chain Multiple Myeloma

Idiopathic Bence-Jones proteinuria

Light chain MGUSLight chain

IgMmyeloma

(veryrare)

WaldenströmMacroglobulinemia

SmolderingWaldenström

MacroglobulinemiaIgM MGUSIgM

Multiple MyelomaSmoldering

Multiple Myeloma

Non-IgM MGUSIgG e IgA

(non IgM)*

Malignancy

Premalignancywith high risk of

progression(10% per year)

Premalignancywith low risk of

progression(1-2% per year)

Type of monoclonal

gammopathy

Rajkumar SV et al, Mayo Clinc Proc 2010*comprised the very rare IgD e IgE MGUS

Il mieloma è sempre preceduto da MGUS?

Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening trial (prospective study):

• 77469 adulti sani seguiti con prelievi ematici annuali per 6 aa

• Diagnosi di mieloma in 71 pz (disponibile plasma archiviato)

82.414/178

93.314/157

10025/256

94.635/375

97.947/484

98.357/583

10027/272

%CM n/NN° anniprima didgn MM

Virtualmente tutti i casi di mieloma sono preceduti da una MGUS

Landgren O et al, Blood 2009

Copyright ©2010 American Society of Hematology

Landgren, O. Hematology 2010;2010:295-302

Differenti pattern di evoluzionedella MGUS in mieloma

Fattori predittivi di evoluzione (1)

• Isotipo: IgA-IgM > IgGBladè et al, BJH 1992; Gregersen et al, Haematol 2001, Cesana et al JCO 2003;

Rajkumar et al, Bood 2005

• Entità CM: >1.5 g/dlKyle et al, NEJM 2002; Baldini et al, Blood 1996; Cesana et al JCO 1993; Rajkumar et

al, Bood 2005, Varettoni et al, Medicine 2010

Kyle et al, Immun Reviews, 2003

Fattori predittivi di evoluzione (2)

• Abnormal FLC ratio

(κ/λ <0.26 o >1.65)

Rajkumar et al, Blood 2005

MGUS: Modello predittivo di evoluzione

Rajkumar et al. Blood 2005

275820.8High risk (tutti e 3 fattori)

183710.1High-intermediate-risk

(2 fattori)

10215.4Low-intermediate risk

(1 fattore)

251Low-risk(0 fattori)

Rischio di progressione a 20 aaconsiderando la morte come

rischio competitivo (%)

Rischio assoluto di progressione a 20 aa (%)

RR

Fattori di rischio:

• CM >1.5 g/dl

• IgA o IgM MGUS

• FLC ratio alterata

(κ/λ <0.26 o >1.65)

Altri potenziali fattori predittivi di

evoluzione • “Evolving MGUS” (incremento CM >10% in 3 aa)

Rosinol et al Mayo Clin Proc 2007; Perez Persona et al, BJH 2008

• Plasmacellule midollari >5%Cesana et al JCO 2002; Varettoni et al. Medicine 2010; Rosinol et al Mayo C Proc 2007

• Riduzione Ig policlonaliBaldini et al, Blood 1996; Cesana et al JCO 1993

• AneuploidiaPerez Persona et al, Blood 2007

• Riduzione emoglobina Varettoni et al. Medicine 2010

Ruolo dell’immunofenotipo nelle MGUS

• Fenotipo aberrante plasmacellule midollari: aPCs/BMPC >95%; nelle

MGUS, a differenza del MM, PC normali e patologiche coesistono

Perez-Persona et. al Blood 2007

PC normale

PC patologica

CD 138+

CD 138+

CD 38+ bright

CD 38+ dim

CD 45+ CD19+/-

CD 45-CD19-

CD 56-

CD 56+CD 117+

CD 117-

Condizione associate a MGUS

esiste un link?

• Maggior rischio di osteoporosi/osteopenia e complicanze

scheletriche associate, specialmente fratture vertebrali compressive

e fratture d’anca: RR 2.7 Pepe et L. et al, BJH 2006

• Associazione con neuropatia periferica (PN): 60% delle PN con

CM sono di tipo IgM (antiMAG-pos), 30% IgG, 10% IgA

(antiMAG-neg)

• Maggior richio di eventi tromboembolici: RR 3.3 Kristinsonn et al, Blood 2008

• Maggior rischio di mielodisplasie e leucemie acute mieloidi

(MDS/AML): RR 8.01; solo per MGUS IgG e IgA (non IgM);

maggior rischio per CM >1,5 g/dl Mailankody S et al, Blood 2011

MGUS IgM: epidemiologia ed evoluzione

• Olmstead County: 17.2% MGUS (prevalenza stimata: 0.55%)

• Più frequente nei maschi (=) e nei caucasici (≠ MGUS IgA/IgG)

• Prevalenza aumenta con l’età (=)

• Solitamente di piccola entità (< 0.5 g/dl)

• MGUS IgM (≠ MGUS IgA e IgG) evolvono molto più

frequentemente in

Macroglobulinemia di

Waldenström o in una malattia

linfoproliferativa (low-grade NHL)

vs Mieloma

• Tasso di progressione 1.5%/anno

(vs 1% MGUS IgA e IgG)Baldini L et al. JCO 2005

IgM MGUS

IWM

MGUS IgM: fattori e modelli prognostici

Baldini L. et al. JCO 2005

Fattori prognostici:

• Entità CM Kyle et al., Blood 2003, Baldini et al. JCO 2005; Morra et al, Sem Oncol 2003

• Hb Baldini L et al. JCO 2005; Morra E. et al, Semin Oncol 2003

• Sesso (maschile) Baldini L et al. JCO 2005

Score prognostico (217 pz): entità CM, Hb, sesso

Quesiti sulla gestione del paziente con CM

• Diagnosi: quali parametri?

• Quale rischio di evoluzione?

• Quando eseguire lo studio midollare e quali

accertamenti istologici e biologici eseguire?

• Quando e quali esami di imaging eseguire (Rx

scheletro, TC, RMN, PET)?

• Come gestire il follow-up?

• Quando e se iniziare una terapia?

Al momento della diagnosi (paziente con CM a EFSP e IF):

• Anamnesi completa ed esame obiettivo: segni e sintomi che

possano suggerire MM , WM, NHL o Amiloidosi AL

• Emocromo completo, calcemia e creatinina

• Elettroforesi ed immunofissazione urine (Bence-Jones)

• FLC assay (catene leggere libere κ e λ)

• Suddivisione in base al rischio

(3 fattori: CM >1.5 g/dl, IgA o IgM, FLC ratio alterato)

– Low-risk (0)

– Intermediate (1-2) and high-risk (3)


IMWG guidelines: risk-based approach

IMWG guidelines: risk-based approach

• Low-risk MGUS (CM <1.5 g/dl, IgG, FLC ratio normale):

– se accertamenti bioumorali normali: mieloaspirato e Rx scheletro non indicati

– se “unexplained anemia”, insuff. renale, ipercalcemia, lesioni ossee o sospetto

di amiloidosi: eseguire studio midollare

– Follow-up: EFSP dopo 6 mesi; se CM stabile, esami ogni 2-3 aa o quando

segni e sintomi suggestivi per MM o WM

• Intermediate- and high-risk MGUS: (CM > 1.5 g/dl e/o IgA o

IgM e/o FLC ratio alterato):

– Eseguire mieloaspirato e BOM con citogenetica e FISH (su PC isolate)

– Rx scheletro (IgA e IgG)

– Ecografia o TC addome (IgM)

– LDH, β2microglobulina e PCR (se dati sospetti per MM o WM)

– Follow-up: emocromo ed EFSP dopo 6 mesi; se stabili ripetere annualmente


Indagini addizionali• LDH, β2-microglobulina, fosfatasi alcalina

• Dosaggio Ig (IgG, IgA, IgM)

• Sierologie HBV, HCV, HIV

• Mieloaspirato con mielogramma + citogenetica e FISH se sospetto MM (ma non esiste lesione genetica che differenzi MGUS, SMM e MM)

• BOM e immunofenotipo su sangue midollare se IgM

• Rx scheletro completo (IgG, IgA)

• Eco addome + Rx torace (IgM)

• Agoaspirato grasso periombelicale (colorazione Rosso Congo), BNP, NT-proBNP, se segni/sintomi suggestivi per amiloidosi(sopr. se CM a catena λ): astenia intensa, edemi periferici, macroglossia, neuropatia, aritmie, ipotensione ortostatica

Mieloma Smoldering (SMM)

•• PlasmacellulePlasmacellule

midmid. (BMPC). (BMPC)

•• CM CM sierosiero (g/dl)(g/dl)

•• Manifestazioni Manifestazioni

cliniche/danno cliniche/danno

dd’’organo*organo*

< 10 %< 10 %

ee

< 3< 3

assentiassenti

*Ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni osteolitiche [CRAB], infezioni batteriche ricorrenti, plasmocitomi extramidollari †Eccetto Mieloma non secernente


≥≥ 10 %10 %

e/oe/o

> 3> 3

assentiassenti

MGUSMieloma

SmolderingMieloma

≥≥ 10 %10 %

ee

presentepresente(o (o susu urineurine))††

presentipresenti

Mieloma smoldering: rischio di progressione

Kyle et al, NEJM 2007

••Può rimanere stabile per anni Può rimanere stabile per anni

••Non indicata terapia fino alla progressioneNon indicata terapia fino alla progressione

•Rischio di progressione a MM sintomatico: 10% all’anno (vs 1% MGUS)

Copyright ©2010 American Society of Hematology


Il “dilemma clinico” del Mieloma Smoldering

SMM: Risk stratification model

Kyle et al, NEJM 2007

3

2

1

N fattori di rischio

2

8

9

Tempo mediano alla progressione

(aa)

4

1.9

1

RRFattori di rischio:

1. CM ≥ 3 g/dl

2. ≥ 10% BMPC

3. FLC ratio κ/λ

<0.125 o >8

Mieloma Smoldering: IMWG guidelines

Alla diagnosi e dopo 2-3 mesi:

• EFSP, emocromo, creatinina, calcio, BJ quantitativa (urine 24h), FLC, dosaggio Ig

Alla diagnosi:

• BOM/mieloaspirato (+ FISH su BMPC)

• Rx scheletro completo

• RMN colonna e pelvi: ricerca lesioni occulte (valore prognostico: TTP 1.5 aa vs 5 aa)

Se esami stabili:

• Ripetere esami ogni 4-6 mesi per un anno; se stabili, ripetere ogni 6-12 mesi

Non indicazione a terapia al di fuori di trial cliniciKyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010

Mieloma smoldering: trial “preventivi”

21 SMM

370 SMM

120 SMM

163 SMM

N° pz

/Anti-KIR mAbFase 2Landgren, 2010

(ongoing)

/Len vs obsProspettico, randomizzato

Lonial, 2010 (ongoing)

No progr in Len Arm dopo 16 m (preliminari)

Len-Dex vs obs.Prospettico, randomizzato

Mateos, 2007 (ongoing)

Riduzione eventi scheletrici alla progr. No diff in TTP

Zometa 4 mg/mese per 1 aa

Prospettico, randomizzato

Musto et al, 2008

RisultatiFarmacoDisegnoStudio

Trattamento del SMM:

scenari futuri possibili


Mieloma multiplo (MM)

Mieloma multiplo (MM)

•• PlasmacellulePlasmacellule

midmid. (BMPC). (BMPC)

•• CM CM sierosiero (g/dl)(g/dl)

•• Manifestazioni Manifestazioni

cliniche/danno cliniche/danno

dd’’organo*organo*

< 10 %< 10 %

ee

< 3< 3

assentiassenti

*Ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni osteolitiche[CRAB], infezioni batteriche ricorrenti, plasmocitomi extramidollari †Eccetto Mieloma non secernente


≥≥ 10 %10 %

e/oe/o

> 3> 3

assentiassenti

MGUSMieloma

SmolderingMieloma

≥≥ 10 %10 %

eepresentepresente

(o (o susu urineurine))††

presentipresenti

Mieloma: Criteri CRAB

• Calcium levels (Ipercalcemia): Ca2+ > 11.5 mg/dl

• Renal insufficiency: Creatinina > 2 mg/dl (> 173 mMol/l)

• Anemia: normocitica, normocromica, 2 g/dl <ULN o Hb

<10 g/dl

• Bone lesions: lesioni litiche, fratture patologiche o

osteoporosi con lesioni vertebrali compressive

• Others: iperviscosità sintomatica,

amiloidosi, infezioni batteriche

ricorrenti (>2 in 12 mesi)

Mieloma multiplo: Epidemiologia

• 5-6 casi/100.000 abitanti/anno

• età mediana 70 anni, 37% <65 aa, raro sotto i 40 aa

• 15% di tutte le emopatie maligne

1:0∼1IgD

/∼1Non secernente

2:110Catene leggere (micromol.)

2:125IgA

2:165IgG

κ/λκ/λκ/λκ/λFrequenza relativa (%)Classe

••Citogenetica e FISH (BMPC selezionate allCitogenetica e FISH (BMPC selezionate all’’IF IF

(CD138+ CD38+) (CD138+ CD38+)

••t(4;14)t(4;14) = 10% (prognosi negativa)= 10% (prognosi negativa)

••t(14;16)t(14;16) = 5= 5--7% (prognosi negativa)7% (prognosi negativa)

••del 17pdel 17p = 8% (prognosi negativa)= 8% (prognosi negativa)

••del 13del 13 (40%) spesso associato a t(4;14) (40%) spesso associato a t(4;14)

••alterazioni Cr 1 alterazioni Cr 1 (prognosi negativa)(prognosi negativa)

••Esami d Esami d imagingimaging: Radiografia dello scheletro, TC : Radiografia dello scheletro, TC

scheletro scheletro lowlow--dosedose, RM colonna, RM , RM colonna, RM wholewhole--bodybody, ,

PET/TCPET/TC

Quali esami addizionali nel Mieloma?

Stadiazione del mieloma di Durie e Salmon

Stadio I:Stadio I: tutti i seguenti parametritutti i seguenti parametri–– emoglobinaemoglobina > 10 g/dl> 10 g/dl

–– calcemiacalcemia < 12 mg/dl< 12 mg/dl

–– osteolisiosteolisi assentiassenti

–– IgIg GG < 5 g/dl< 5 g/dl

–– IgIg AA < 3 g/dl< 3 g/dl

–– BJ urineBJ urine < 4 g/24 h< 4 g/24 h

Stadio IIStadio II: tutti i pazienti non in stadio I o III: tutti i pazienti non in stadio I o III

Stadio IIIStadio III: uno o pi: uno o piùù dei seguenti parametridei seguenti parametri–– emoglobina emoglobina < 8,5 g/dl< 8,5 g/dl

–– calcemiacalcemia > 12 mg/dl> 12 mg/dl

–– osteolisiosteolisi multiplemultiple

–– IgIg G G > 7 g/dl> 7 g/dl

–– IgIg AA > 5 g/dl> 5 g/dl

–– BJ urineBJ urine > 12 g/24 h> 12 g/24 h

AA: se creatinina : se creatinina < 2 mg/dl< 2 mg/dlBB: se creatinina : se creatinina > 2 mg/dl> 2 mg/dl

Durie BG, Salmon SE, Cancer 1975

International Staging System (ISS):

β2microglobulina /Albumina

ββββ2micro > 5.5 mg/dl

ββββ2micro < 3.5 e alb < 3.5 oppure

ββββ2micro: 3.5 - 5.5 mg/dl

ββββ2micro < 3.5 mg/dl e

Alb > 3.5 g/dl

CriteriOS mediana

(mesi)Stadio

293

442

621

Greipp P at al, JCO 2005

Tecniche di imaging

Alla diagnosi:

• Identificazione delle lesioni

• Identificazione di localizzazioni extramidollari

• Valore prognostico

• Estensione e qualità dell’interessamento midollare

Nel follow-up:

• Valutazione di riparazione/remissione

• Valutazione di progressione

Rx scheletro in toto

• ≥30% del tessuto osseo deve essere perduto

• Alcune aree non sono correttamente

visualizzate

• Limitata sensibilità

• Limitata specificità

• Non mostra la risposta al trattamento

• Esame lungo (10-20 proiezioni) e

scarsamente tollerato se estese lesioni ossee

• Tutt’ora fondamentale per la stadiazione e

CRAB (rimane ancora il “gold standard”)

Dimopoulos at al, Leukemia 2010

TC low-dose con finestra sull’osso

• Può identificare piccole lesioni (maggiore

sensibilità), soprattutto su scapole, coste,

sterno (ricostruzioni 3D)

• Permette valutazione di masse extraossee

• Utile per biopsie e per definire RT

• Durata 1/3 vs Rx

• Non necessario riposizionare il pz (dolori)

• Dose di radiazioni 2-3 vv superiore vs Rx

scheletro (4.1-7 mSv vs 2.4 mSv)

RMN

• Maggiore sensibilità rispetto all’Rx scheletro (ottima visualizzazione dello scheletro assiale: colonna, bacino, sterno)

• Lesioni mielomatose ipointense in T1, iperintense in T2 e STIR (short time inversion recovery) e dopo gadolinio

• Essenziale per la diagnosi della sindrome da compressione midollare

• Si modifica in caso di risposta

RM colonna: pattern di

interessamento midollare

A)

foca

leB

) d

iffu

soC

) v

arie

gat

o

5 pattern di interessamento osteomidollare: significato prognostico e risposta alla terapia

1) Normale (low tumor burden)

2) Focale

3) Diffuso

4) Combinato (diffuso + focale)

5) Variegato “salt-and-pepper”

Moulopoulos et al, Leukemia 2010

FDG-PET

• Capacità di localizzare lesioni osteolitiche di piccole

dimensioni (> 5 mm) [SUV cutoff 2.5]

• Possibilità di localizzare lesioni mielomatose in tutto il

corpo e tutti i tessuti con precisione anatomica (CT)

• Capacità di distinguere lesioni metabolicamente attive

da lesioni non attive e/o da tessuto necrotico o fibrotico

• Meno sensibile della RMN sulla colonna vertebrale

• Falsi positivi?

Conclusioni

Nella gestione dei pazienti con CM è necessario:

• Eseguire la diagnosi secondo i criteri aggiornati

• All’interno di ciascuna categoria diagnostica

eseguire una corretta stratificazione prognostica

(importanza delle FLC)

• Follow-up mirato sulla base del rischio di

evoluzione

• Valutare la corretta indicazione agli esami

citogenetici (FISH) su midollo e di imaging

Inquadramento clinico delle MGUS da “Proteina monoclonale benigna” a “Gammopatia monoclonale...

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