INFERTILITA’

Paolo MainardiUniversità di Genova

Kolfarma Srl

GBA: Gut Brain Axis

Vice Presidente Natural Birth

Una coppia su 5 è in cura per infertilità

Una coppia su 2 ha difficoltà a procreare

Quali sono le cause?

E’ riportato un aumento della incidenza di infertilità.

Nel 40-50% dei casi ad eziologia sconosciuta

• Low sperm count

• Defective sperm production

• Oligospermia - low sperm count

• Azoospermia - lack of sperm

• Blocked seminal ducts

• Seminal fluid disorders

• Chronic high fever

• Exercise before sex

• Hot bath before sex

poor sperm quality or low counts:

• Alcohol

• Drugs

• Marijuana

• Nicotine

• Certain medications

• Environmental toxins

• Pesticides

• Lead

• Chronic alcoholism

Certain hormonal disorders

- affecting sperm quality:

• Pituitary disorder

• Feminization

Heat may reduce sperm potency:

Testicle disorders - affecting sperm production

• Varicose testicle veins

• Testicle injury

• Testicle tumor

• Varicocele

• Testicle abnormality

• Undescended testicles - even if successfully treated in infancy.

• Testicular torsion - a prior case

• Mumps - testicle problems are a complication of mumps

• Radiation exposure

Testicle duct blockage - affecting

sperm delivery

• Testicle duct scarring

• Sexually transmitted diseases

• Gonorrhea

• Chlamydia

• Genital tract abnormality

Retrograde ejaculation - reverse ejaculation into the

bladder, for various reasons:

• Prostate surgery

• Certain medications

• Absence of uterus

• Absence of vagina

• Absence of Fallopian

tubes

• Absence of ovaries

• Fibroids

• Polyps

• Carcinoma

• Tuberculosis of the

endometrium

• Endometriosis

• Cervicitis

• Abnormalities of

cervical secretion

• Stenosis of cervix

• Inflammatory tubal

lesion

• Tuberculosis

• Dyspareunia

• Vaginismus

• Frölich's syndrome

• Myxoedema

• Simmonds' disease

• Adrenocortical tumor

(see Adrenal gland

symptoms)

• Amenorrhea

• Hypomenorrhea

• Metropathia

• Anovular menstruation

• Ovarian failure

• Turner's syndrome

• Super-female

chromosomal anomaly

• Old age

• Obesity

• Anaemia

• Vitamin A deficiency

• Vitamin B deficiency

• Occupational

• Blocked fallopian tubes

• Uterus infection

• Scarred cervix

• Poor nutrition

• Cervix cancer

• Athletic training

• Anovulation - see

also causes of

anovulation

• Uterus conditions

• Hormonal disorders -

affecting ovulation

• Ovary infection

• Cessation of oral

contraceptives

• Abscess

• Salpingitis

• Adrenal disorder

• Thyroid disorder -

either underactive

thyroid or overactive

thyroid

• Scarred fallopian tubes

• Pituitary disorder

• Diet

• Infrequent intercourse

• Tubal ligation - "tied

tubes" procedure.

• Excessive exercise

(see Exercise symptoms)

• Illness in general - any

disease can reduce

fertility.

• Uterus defects

• Pregnancy termination

procedure - the procedure

or subsequent infection

may have damaged the

fallopian tubes.

• Chronic diseases

• Ovary disorders

• Cervical mucus

defects

• Uterine cancer

• Ectopic pregnancy

surgery - for an

earlier ectopic

pregnancy

• Pituitary gland tumor

• Ovarian cysts

• Surgical ovary

removal

• Ovulation disorders

Cause nutrizionali dell’infertilità, aborti, malfor mazioni, autismo

NON FERTILE NON FERTILEFERTILE

Anoressia Obesità

Digiuno prolungato provoca:

- rallentamento metabolismo

- crollo della produzione di ormoni sessuali:

- Donna: problemi nel ciclo (per conservare energia)

- Uomo: diminuzione spermatogenesi

- riduzione leptina

Landry D, Cloutier F, Martin LJ. Implications of leptin in neuroendocrine regulation of male reproduction. Reprod Biol. 2013 Mar;13(1):1-14

Negli obesi:

bassi livelli di Leptina o resistenza alla Leptina

Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, Sewter CP, Digby JE, Mohammed SN, Hurst JA,Cheetham CH, Earley AR, Barnett AH, Prins JB, O’Rahilly S. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onsetobesity in humans. Nature. 1997; 387: 903–908.

Ruolo della leptinaDal greco Leptos = magro

- Assunzioni di Leptina ripristinano la fertilità di

topi maschi obesi geneticamente ob/ob(−/−)

- Deficit di Leptina congeniti e familiari portano a

ipogonadismo

- La leptina è necessaria per una corretta

funzione del sistema riproduttivo

La leptina, oltre alle azioni sulla regolazione energetica e assunzione dicibo, controlla:

- la risposta infiammatoria,

- la risposta immunitaria

- la riproduzione,

agendo sull’asse ipotalamo, ipofisi, gonadi

Bassa Leptina= «amenorrea ipotalamica»

Neuroni dell’ipotalamo rilasciano l’ormone GnRH

GnRH stimola il rilascio ipofisario delle gonadotropine:

� LH, ormone luteinizzante, stimola la steroidogenesi

� FSH, ormone follicolo stimolante, stimola la spermatogenesi

e dell’Estradiolo, necessario alla maturazione dei follicoli

L’insufficienza leptinica riduce le gonadotropine inducendo una apoptosi cellulare

testicolare

Va r i a z i o n e l i ve l l i L e p t i n a d u r a n t e i l c i c l o

Leptina

Estradiolo

Studio su donne infertili:

• Magre: alti livelli di Leptina nella fase preovulatoria

• Obese: bassi livelli di Leptina nella fase pre-ovulatoria e luteica

L’obesità provoca la perdita della fluttuazione dei livelli serici di leptina

durante il ciclo

La perdita di peso migliora le funzioni metaboliche, il profilo ormonale e

produce un miglioramento delle funzioni riproduttive

La leptina, oltre alle azioni sulla regolazione energetica e assunzione di

cibo, controlla:

- la risposta infiammatoria,

- la risposta immunitaria

- la riproduzione,

agendo sull’asse ipotalamo , ipofisi, gonadi

I N F I A M M A Z I O N E I N T E S T I N A L E = I N F E R T I L I TA’ ?

Machado AP, Silva LR, Zausner B, Oliveira Jde A, Diniz DR, de Oliveira J. Undiagnosed celiac disease in womenwith infertility. J Reprod Med. 2013 Jan-Feb;58(1-2):61-6.

Studio su 170 donne non fertili:

• Esami plasmatici: IgA, IgA anti tTG, endomysial antibody

• Se +, allora biopsia intestinale per conferma

CD confermato CD latente CD in non diagnosticata infertilità

1.2% (2 su 170) 2.9% (5 su 170) 10,3% (3 su 29)

CELIACHIA NELLA INFERTILITA’

Nel sottogruppo di donne con infertilità ad eziologia sconosciuta,

10% di celiachia

Infiammazione intestinale nella CELIACHIA

Le allergie alimentari producono infiammazione intestinale che possono

� Nella donna: colpire il cervice, l’utero, le tube di Falloppio e, quindi:

• bloccare il passaggio dello spermatozoo verso l’uovo.

• Impedire l’impianto dell’uovo fertilizzato nell’endometrio o produrre

un aborto spontaneo.

� Nell’uomo: ostruire il dotto spermatico, danneggiare lo sperma

riducendo la motilità e la numerosità.

Infiammazione intestinale nelle ALLERGIE alimentari

AMINE VASOATTIVE

ISTAMINA

Il primo mediatore chimico ad entrare in funzione nell’infiammazione acuta è spesso l’istamina

e, se l’alterazione è di modesta entità, rimane anche l’unico. Infatti, di norma l’istamina è

responsabile soltanto delle alterazioni vascolari che si attuano nei primi 15-30 minuti.

• Si trova soprattutto nei mastociti presenti nel connettivo adiacente ai vasi

sanguigni (anche nei basofili e piastrine)

• Viene liberata in risposta a vari stimoli:

• lesioni fisiche (traumi, freddo, calore)

• legame degli Ab ai mastociti

• anafilotossine (frammenti del compl)

• neuropeptidi; citochine, etc

• causa: vasodilatazione delle arteriole, aumento della permeabilità delle

venule

Aumentato numero di mastociti nei testicoli di uomi ni infertili

Haidl G, Duan YG, Chen SJ, Kohn FM, Schuppe HC, Allam JP. The role of mast cells in male infertility. ExpertRev Clin Immunol. 2011 Sep;7(5):627-34.

Anand P, Singh B, Jaggi AS, Singh N. Mast cells: an expanding pathophysiological role from allergy to other disorders. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2012 Jul;385(7):657-70

Ruolo fisiopatologico dei mastociti nella :

• Arteriosclerosi,

• Ipertensione,

• Ischemia,

• Infertilità maschile,

• Patologie autoimmuni, es:

• Artrite reumatoide

• Sclerosi Multipla,

• Sindrome del dolore vescicale,

• Ansia,

• Alzheimer

• Dolore

• Obesità

• Diabete mellitico

• …

Adam M, Schwarzer JU, Köhn FM, Strauss L, Poutanen M, Mayerhofer A. Mast cell tryptase stimulatesproduction of decorin by human testicular peritubular cells: possible role of decorin in male infertility byinterfering with growth factor signaling. Hum Reprod. 2011 Oct;26(10):2613-25.

Adam M, Urbanski HF, Garyfallou VT, Welsch U, Köhn FM, Ullrich Schwarzer J,Strauss L, Poutanen M, Mayerhofer A. High

levels of the extracellular matrix proteoglycan decorin are associated with inhibition of testicular function. Int J Androl.

2012 Aug;35(4):550-61.

• I mastociti stimolano la produzione di decorina

• La decorina interferisce con i fattori di crescita

• Alti livelli di decorina inibiscono la funzione test icolare

Mastociti e decorina

Aumentato numero di mastociti nei testicoli di

uomini infertili

Haidl G, Duan YG, Chen SJ, Kohn FM, Schuppe HC, Allam JP. The role of mast cells in male infertility. ExpertRev Clin Immunol. 2011 Sep;7(5):627-34.

• I mastociti sono alterati da stress sia acuto che cronico

• Nella mucosa gastrointestinale ci sono connessioni tra mastociti e fibre

nervose enteriche, aumentano con l’infiammazione

L’associazione cellula nervosa enterica e mastocita rappresenta il mezzo

fisiologico per la comunicazione bidirezionale tra il SNC e il tratto intestinale,

attraverso il quale lo stress può influire le funzioni gastrointestinali e cerebrali.

Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate withabdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2004;126:693–702.

Turner ML, Healey GD, Sheldon IM. Immunity and inflammation in the uterus. Reprod Domest Anim. 2012Aug;47 Suppl 4:402-9

Il sistema riproduttivo femminile richiede :

• ci sia una tolleranza per lo sperma e, nel tratto superiore, per

l’embrione

• ci sia una capacità protettiva da patogeni trasmessi sessualmente

Il tratto superiore sterile e quello inferiore non sterile mantengono una

diversa sorveglianza immunologica e possono rispondere diversamente ai

patogeni.

L a g r a v i d a n z a è u n a s f i d a i m m u n o l o g i c a :

Un feto antigeneticamente distinto e una placenta si sviluppano nell’utero

Le cellule di Sertoli formano TJs

Blood-Testis Barrier (BTB)

Una barriera tra sangue e testicoli

Germinal epithelium of the testicle. 1 basal lamina, 2 spermatogonia, 3 spermatocyte 1st order, 4spermatocyte 2nd order, 5 spermatid, 6 mature spermatid, 7 Sertoli cell, 8 tight junction (blood testisbarrier)

Distruttori delle BTB

Tutto quello che distrugge la BTB riduce meiosi e spermatogenesi

«distruttori» delle BTBs includono:

- Calore (infiammazione)

- Metalli pesanti

- Pesticidi

- Basse quantità di FSH e/o testosterone

Se BTB danneggiate:

- Riduzione spermatogenesi

- Fuoriuscita spermatozoi nello spazio interstiziale: infiammazione

- Ingresso di immunoglobuline nei testicoli: infiammazione

Durante il terzo giorno della gravidanza, i blastomeri si compattano non

lasciando spazi tra loro, e iniziano un processo di profonda modifica della

struttura cellulare: aumenta la sintesi proteica, avviene la polarizzazione

delle cellule interne, mentre quelle periferiche restano apolari e diventano

più piccole di quelle interne, formando tra loro giunzioni occludenti.

Si definisce morula lo stadio in cui il germe conta da 8 a 16 blastomeri.

La formazione delle TJs, durante la differenziazione trofoectoderma è un processo

multi step. La fosforilazione delle isoforme ZO-1 è regolata dalla fosforilazione della

tirosina.

Schulzke JD et al. Epithelial tight junctions in intestinal inflammation. Ann N Y Acad Sci. 2009 May;1165:294-300

Nell’infiammazione intestinale si ha:

� un indebolimento delle TJs (l’istamina distrugge le TJs)

� Una loro rottura

� Una modificazione delle proteine che le compongono

Una infiammazione periferica coinvolge altre membrane.

Attraverso le citochine l’infiammazione può diffondere ad altri tessuti

Per la tua sa lu te e per que l la d i tuo f i g l i o è

mo l to meg l io t rovare la ch iave per r i so lve re i

b locch i che la Na tu ra pone , i nvece d i ce rcare

d i fo rzar l i .

Natural Birth:

Nascere secondo Natura

Per la tua sa lu te e per que l la d i tuo f i g l i o è

mo l to meg l io t rovare la ch iave per r i so lve re i

b locch i che la Na tu ra pone , i nvece d i ce rcare

d i fo rzar l i .

Natural Birth:

Nascere secondo Natura

FINE