Immunoglobuline in Clinica Neurologica

Le IVIg giocano un ruolo un ruolo importante nel trattamento di diverse malattie neurologiche su base autoimmune (evidenze di classe I).L’aumentato uso di tale trattamento anche in casi di non ancora dimostrata efficacia pone problemi di allocazione delle risorse dato il costo elevato. Inoltre criteri più restrittivi nella loro produzione ha ridotto la disponibilità di Ig

Prof. Ass. A PrimaveraDipartimento di NeuroscienzeUniversità di GenovaSavona 2007

Meccanismi di azione delle IVIg

Effetto su linfociti B e sugli anticorpiEffetto sul sistema del ComplementoInfluenza sui linfociti TInfluenza sulla migrazione cellulare

Linee guida inglesi 2005

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Poliradiculoneuropatia infiammatoria acuta (GBS)Diagnosi clinica; esami paraclinici di conferma IVIg e PEX si sono dimostrati trattamenti efficaci.

Importanza del trattamento precoce.

Sono risultate utili in tutte le età, nelle forme gravi e modera-te, mentre non vi sono studi nelle forme lievi; dato che la deci-sione terapeutica deve essere presa nei primi giorni, se la ma-lattia è in progressione la scelta di trattare un paziente in gradodi deambulare, ma in peggioramento, appare giustificata.

Secondo ciclo di IVIg ? Quando si presenta una pseudoricaduta(residua attività di malattia, dopo un transitorio miglioramento).

Il trattamento combinato PEX IVIg non si è dimostrato più effica-ce.

Steroidi ????Terapia di supporto fondamentale in caso di complicanze cardiocircolatorie e respiratorie.

Uomo di 44 aRicovero per violenta cefalea, subito dopo un episodio influenzale. Non segni focali, non sicuri segni meningei, non lesioni alla TC cerebrale. Esame del liquor non significativo. Persistendo la violenta cefalea , associata ad agitazione il p. veniva ricoverato in Malattie Infettive. Nel giro di poche ore comparsa di diplopia e disartria. Veniva richiesta RM ( risultata negativa): necessitava di assistenza anestesiologica, intubazione e di ricovero in UTI per insufficienza respiratoria. Il giorno dopo si riscontrava tetraplegia, assenza di motilità oculare estrinseca ed intrinseca, assenza di tutti i riflessi nel settore cranico. Riflessi profondi deboli o assenti, riflessi addominali presenti. Un controllo del liquor non evidenziava né aumento delle cellule, né aumento delle proteine.

Quadro di total locked-in totale per circa 20 gg..

Iniziale ripresa della motilità ai settori distali dei 4 arti: era possibile solo una grossolana valutazione delle sensibilità (non sicuri deficit). Da segnalare importanti turbe vegetative (ipertensione, bradicardia). Solo dopo una settimana era presente una dissociazione albumino-citologica all’esameliquorale.

L’ENG dimostrava una grave sofferenza neurogena mista.

Trasferimento in UI di Riabilitazione per 6 mesi con recupero della stazione eretta, ma assenza di autonomia per gravi turbe delle sensibilità profonde

Al-Din AS, et al: Brainstem involvement in GBS? Neurology. 1987

Saito T et al: A case of Bickerstaff's brainstem encephalitis mimicking tetanus. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000

Winer J: Bickerstaff's encephalitis and the Miller Fisher syndrome J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001

Arai M et al.. A patient with overlapping Bickerstaff's brainstem encephalitis, Miller Fisher syndrome and Guillain-Barre syndrome during the clinical course. Eur J Neurol. 2002

Graduale lento miglioramento nei successivi 6 mesi. Nel maggio 2007 riferiva un lieve peggioramento e la fisioterapista confermava l’assenza di miglioramenti negli ultimi 3 mesi.

Problemi terapeuticifase acutafase cronica

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Polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante (CIDP)

Decorso progressivo o relapsing-remitting ( durata della fase iniziale di almeno 8 settimane, mentre nella GBS il massimo del disturbo si verifica nel primo mese)Incidenza di 1-2 per 100.000Fattori precipitanti infettivi ?Deficit sensitivo-motori, areflessiaElevati livelli delle proteine liquoraliSegni neurofisiologici di demielinizzazione multifocali, con o senza associata degenerazione assonaleNeuropatologia: demielinizzazione infiammatoria di radici spinali e dei nervi periferici

Steroidi, PEX e IVIg costituiscono i tre principali trattamentiTerapia di prima scelta ?Terapia di lungo termine e non-responder: combinazione di terapie, per ridurre effetti collaterali e per ragioni pratiche; utilizzo di immunosoppressori per i non-responder

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RF donna di 68 aa

1997 diagnosi di Macroglobulinemia di Waldenstrom, con presenza di banda IgM K e secondaria compromissione renale. Agoaspiratomidollare infiltrato di elementi plasmacellulari (50%)Inverno 2005-6 algie AAII, specie a Sn, e successivo peggioramento con ipostenia AI Sn, con turbe nella deambulazioneE.N.: ipostenia AAII con ipo-areflessia profonda (a Sn F= 3 prossimalmente, F=4 Tibiale anteriore; a Ds F 4/5), con associate turbe delle sensibilità superficiali all’AI Sn.ENG-EMG suggestivi per neuropatia prevalentemente assonale agli AAII, con assenza di blocchi di conduzione. Esami bioumorali: picco monoclonale in beta-gamma; creatininemia 1,5mg/dl, negativa la ricerca per Ac anti-gangliosidi di classe IgM e per Ac anti-MAG

Es. liquor proteine: 0,76 g/l; tenui bande oligoclonali di IgG su liquor e siero: probabile neuropatia di origine disimmune

Terapia?

Oltre alla terapia sintomatica, veniva praticato ciclo con IVIg(0,4 g/kg/per 5 giorni), che determinava un miglioramento del deficit di forza nell’aprile 2006

Nuovo ciclo di IVIg nel giugno 2006 senza sicuro beneficioNell’ipotesi di una neuropatia sostenuta da un meccanismo Ac mediato (causato dal Waldenstrom) veniva sottoposta a PEX seguita da terapia immunosoppressiva con ciclofosfamide.

Da segnalare elevati valori di cromogranina, per cui eseguiva scintigrafia con octreotide, colonscopia clisma TC addome, Eco intestino tenue cheescludevano sicure lesioni morfologiche

Nuovi cicli di PEX, seguito da ciclofosfamide, nell’ottobre e nel dicembre 2006 con benificio per circa 2 mesi.

Con l’ematologo si decideva di continuare la terapia aferetica e con immunodepressori.

Neuropatie con gammopatie monoclonali e altre neuropatie disglobulinemiche

Il 10% circa delle CIDP è associato a MGUS. Il significato di tale associazione resta sconosciuto: per le gammopatie IgGe IgA la terapia è quella delle CIDP.

Neuropatie associate a gammopatie IgM richiedono spesso l’uso di terapie farmacologiche con effetti collaterali importanti, che tuttavia ottengono solo modesti benefici.

In questo ambito rientra la neuropatia da anticorpi anti-MAG(glicoproteine associate alla mielina): neuropatia cronica a lenta evoluzione, sensitiva o sensitivo-motoria. Gli Ac anti-MAG della classe IgM sono spesso associati con gammopatie IgM. Rapporto rischio/beneficio, quadro neurologico e presenza di emopatia proliferativa.

Considerare terapia con Rituximab.

Neuropatia multifocale motoria (MMN)

Criteri clinici principali: neuropatia cronica (1-6 mesi), asimmetrica, con jnteressamento solamente motorio nel territorio di almeno 2 nervi, con ipostenia prevalentemente distale; assenza di segni di sofferenza del primo motoneurone

Criteri clinici-laboratoristici di supporto: interessamento prevalente degli arti superiori, riduzione dei riflessi tendinei nell’arto affetto, assenza di neuropatie craniali, presenza di crampi e fascicolazioni nell’arto interessato; aumento delle proteine liquorali >1 g/l; elevati livelli di Ac IgM antiganglioside GM1

Criteri neurofisiologici: presenza di blocchi di conduzione al di fuori delle usuali sedi di compressione dei nervi (riduzione in ampiezza e/o nell’area del potenziale d’azione muscolare CMPA ottenuto dallastimolazione prossimo-distale dei nervi motori) in almeno 2 nervi; assenza di alterazione della velocità di conduzione sensitiva.

Neuropatia multifocale motoria (MMN): trattamento

1. IVIg 2 g/kg in 2-5 giorni: livello A2. I corticosteroidi non sono raccomandati3. Se un iniziale trattamento con IVIg è risultato

efficace, la ripetizione del trattamento dovrebbe essere considerato: livello C. La frequenza della terapia con IVIg di mantenimento dovrebbe essere in rapporto alla risposta terapeutica: 1 g/kg ogni 2-4 settimane o 2 g/kg ogni 30-60 giorni

4. Se la risposta terapeutica non è significativa un trattamento con immunosoppressori deve essere considerato (azatioprina, ciclofosfamide, ciclosporina, interferone beta 1 a o rituximab)

EFNS TASK FORCE 2006

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Miastenia gravis

Patologia autoimmune della giunzione neuromuscolare(anticorpi antirecettore acetilcolinici Ab-antiAChR nel 90% dei casi), associata ad una elevata incidenza di patologia timica e presenza nel timo di cellule “mioidi” esprimenti l’AChR.Accentuta affaticabilità muscolare, con fluttuazioni della sintomatologia.Crisi miasteniche

Terapie :ANTICOLINESTERASICIIMMUNOSOPPRESSORIIMMUNOMODULANTITIMECTOMIA

TERAPIA IMMUNOMODULANTE (PRX O IVIg)

Da considerare in pazienti in gravi condizioni, nel tentativo diottenere un rapido, seppur transitorio miglioramento :

Forme bulbari o generalizzate gravi, in rapido peggioramento

Crisi miastenicaInsufficiente risposta alla terapia immunosoppressivaDeterioramento clinico all’inizio di t. steroideaPreparazione alla timectomia (forme bulbari o generalizzate

gravi) o ad altri importanti interventi chirurgici in pazienti non stabilizzati

Sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton

Canalopatia autoimmune, con ipostenia prevalentemente prossimale, legata alla sintesi di Ac per i canali del calcio presinaptici (Ac antiVGCC). Deficit di rilascio di ACh a livello dello spazio presinaptico.

Dosaggio di Ac antiVGCC positivo nel 90% dei casiRisposta incrementale alla stimolazione ripetitiva ad alta

frequenzaScreening oncologico: in un terzo dei pazienti si associa a

neoplasie (microcitoma polmonare)

Terapia •rimozione della neoplasia•Prednisone, azatioprina•PEX•IVIg ad alte dosi ( miglioramento clinico per 4-8 settimane)

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Miopatie infiammatorie

Dermatomiosite (DM) e Polimiosite (PM)Steroidi (prednisone) farmaci di prima sceltaTerapia combinata (steroidi e immunosoppressori) utile nel diminuire la frequenza di ricadute e nel migliorare la prognosi a lungo termineIVIg da considerare come trattamento di seconda scelta: uno studio controllato ha dimostrato un marcato miglioramento clinico con risoluzione delle anomalie immunopatologiche nella DMNei casi di sospetta PM non responsivi agli steroidi considerare la possibilitadi una miosite a corpi inclusi: utilità della biopsia prima di intraprendere un trattamento

Miosite a corpi inclusi (IBM)La più comune miopatia infiammatoria, colpisce più frequentemente i maschi, con età media di esordio sui 47 anni. Ipotrofia-ipostenia, talora asimmetrica, specie distale, con iporeflessia ; può progredire sino all’insufficienza respiratoria; nel 60% è presente disfagia in fase avanzata; assenza di un significativo aumento di CPK.Nei pazienti con grave disfagia l’uso di IVIg è giustificato, sulla base di studi controllati

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Encefalomilite acuta disseminata (ADEM)

Malattia infiammatoria disseminata che nel 70% circa dei casi insorge dopo un’infezione virale o una vaccinazione. Reazione autoimmunitaria ( mimetismo molecolare o attivazione non specifica di cellule T autoreattive).

Comparsa acuta o subacuta con segni multifocali, ad andamento usualmente monofasico. Mortalità nel 10-30%.

D.D. Pimo episodio di SM: presenza di pleiocitosi,

raramente di bande oligoclonali, presa di gadolinio nella maggior parte delle lesioni sia a livello encefalico che midollare. Al follow-up assenza di nuove lesioni e riduzione di quelle precedenemente identificate.

Encefalite da HSVVasculite del SNCLinfoma intravascolareLeucoencefalopatia multifocale progressivaNeurosarcoidosiNeurolupus

Terapia di prima scelta steroidi ev ad alte dosi, in caso di scarsa risposta terapeutica si impiegano IVIg ad alte dosi o la PEX

D.G. donna di 55 aa.

Pregressa infezione da micoplasmaLuglio 1998 ricovero in ambiente internistico per algie al raghide e febbre: venivano evidenziati segni di pancreatite.

Durante il ricovero comparsa di turbe sfinteriche, grave sindrome psicorganica, segni cerebellari, ipostenia AAII, deficit a carico dei nervi oculomotori, nistagmo.Esame del liquor e RM Encefalica e Midollare suggestivi per ADEMTerapia con steroidi a basso dosaggio con dubbio beneficio.

?

Terapia successiva IVIg con regressione quasi completa dei disturbi per circa 2 anni

Ricomparsa quindi di lieve impaccio nella deambulazione con eccessiva affaticabilità e nicturia

Nell’estate 2001 diagnosi di tiroidite autoimmune e per un ulteriore peggioramento nella deambulazione (“sento le gambe pesanti già al mattino e devo femarmi dopo 500-700 metri”) e sensazione di costrizione agli AAII (iperreflessia profonda con riflessi achilleipolicinetici, paraparesi spastica, RM: aree gliotiche compatibili con esiti; Potenziali Evocati Visivi nella norma) veniva praticato bolo steroideo senza beneficio. Es. liquorale: 5GB/mm 3, proteine 0,57g/l, bande oligoclonali presenti su liquor e siero con b.o.addizionali su liquor

Sentito il parere dell’immunologo venivano praticati 2 cicli di IVIg con sicuro miglioramento pur persistendo lieve paraparesi e nicturia.Controllo neurologico 2006: quadro neurologico invariato. Per l’astenia veniva consigliata amantadina

Sclerosi multipla e IVIG

La SM, caratterizzata dalla disseminazione temporo-spaziale, è la più comune malattia neurologica su base autoimmune.

L’uso delle IVIg nella SM non risulta, in base agli studi praticati, raccomandabile tranne che in situazioni particolari:

Post-partumForme relapsing-remitting non responsive alle altre terapie

Vasculiti del SNC

In uno studio su 20 pazienti affetti da LES con interessamento del SNC l’uso di IVIg si è dimostrato efficace (Levy et al Lupus 1999)

Nella malattia di Kawasaki (m. acuta, febbrile dell’infanzia, caratterizzata da pancarddite, arterite coronarica e complicanze neurologiche: meningite asettica, stroke, paralisi faciale ed encefalopatia), è postulata una patogeneticaassociazione con ac antiendotelio. Le IVIg rappresentano il trattamento di prima scelta( livello 1 a e b) sin dagli anni ‘80 (Newburger et al N.Engl. J. Med 1986)

Dati non conclusivi vengono riportati nelle vasculiti dei piccoli vasiTaylor et al :Treatment of Wegener’ granulomatosis with Ig Ann. Pharmacotherapy 1999; Jayne et al: IVIg for ANCA associated systemic vasculitis with persistet disease activity Q.J Med 2000; Canhoo et al. IVIg in the treatmentof central nervous system vasculitis associated with Sjogren’s syndrome J. Rheumatol. 2000)

Malattie paraneoplastiche (PNS) con interessamento neurologico

EFSN reccomandation as good practice points (2006)

Ricerca di Ac onconeurali nel sospetto di PNSStudio con TC ad alta risoluzione ed eventualmente con PETPeriodici controlli ogni 6 mesi per almeno 4 anni in caso di sreening

negativo per neoplasiePrecoce trattamento del tumoreL’immunoterapia (steroidi, PEX, IVIg) generalmente è di modesto

beneficio in: encefalite limbica, neuropatia sensitiva subacuta, degenerazione cerebellare paraneoplastica

Nell’infanzia la sindrome opsoclono-mioclonica può rispondere all’immunoperapia

Pazienti con LEMS e con sindrome di Stiff-person o con ipereccitabilità dei nervi periferici (Neuromiotonia; s. di Isaacs) usualmente migliorano con l’immunoterapia)

Importanza della terapia sintomatica

Encefalopatie infantili con epilessia farmacoresistente

Molti casi di epilessia infantile farmacoresistente (sindrome di West, di Lennox-Gastaut, di Landau-Kleffner, epilessia mioclo-nica severa , encefalite di Rasmussen) possono presentare una discreta risposta alle IVIg, anche se le ricadute sono comuni.

Nell’ encefalite di Rasmussen il riscontro di Ac anti recettori del Glutammato GluR 3 nei modelli sperimentali animali ed in un certo numero di pazienti supportano una componente disimmune nella patogenesi di tale encefalite.

In ogni caso il transitorio miglioramento con IVIg (200-500 mg/kg per 2-5 giorni) può risultare utile per una messa a punto della terapia antiepilettica

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POSSIBILI NUOVE INDICAZIONI (da verificare)

Alzheimer disease (AD): pochi casi e dati discordanti. (In uno studio viene riportato un aumento nel liquor di ac anti Amyloid-beta peptide, in un altro una riduzione liquorale di tale peptide dopo IVIg 0,4 g/kg die per 3 giorni).Amyloid-beta peptide elemento fondamentale nella patogenesi delle placche, tipiche dell’AD. Dati sperimentali (topi transgenici) indicano che la clearance di amyloid-beta peptide su base immunomediata può avere un importante impatto nello sviluppo delle placche.

Sindrome post-polioNarcolessia

POSSIBILI NUOVE INDICAZIONI (da verificare)

Sinndrome post-polio (progressiva ipostenia muscolare ad esordio anche alcuni decenni dopo la poliomielite).

Narcolessia (la deficienza di ipocretina sembra essere su base immunomediata: 4 pazienti trattati con IVIg dimostravano una significativa riduzione della frequenza e dell’intensità delle crisi cataplettiche, per 2 aa. in 3 casi, senza ulteriori trattamenti ).Mancano tuttavia studi contrllati.

Complicanze Neurologiche della terapia con IVGg

CefaleaMialgieMeningite asetticaLeucoencefalopatia posteriore reversibileStroke trombo-embolici (fattori di rischio: età,

patologie cardiovascolari, ipertensione, problemi renali, elevati livelli serici di lipoproteine)

SOMMINISTRAZIONE PIU’ LENTA O SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO (1,1-4,5%)

Okuda et al 2003 riporta 4 case report di trombosi arteriosa in pazienti trattati con immunoglobuline per via endovenosa (IVIg).

Caso 1Una donna di 57 anni affetta da poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), dopo un’ora dall’inizio dell’infusione di IgH al 5% ha manifestato segni e sintomi di ischemia cerebrale (ptosi, afasia, diplopia, ipoestesia facciale). La sua viscosità ematica, misurata immediatamente era di 1,6 (v.n. 1,4-1,8). Segni clinici e radiologici deponevano per una trombosi dell’arteria basilare embolizzata con ischemia della regione medio-cerebrale. Il giorno dopo i sintomi si risolsero completamente.

Caso 4Un uomo di 63 anni con ipercolesterolemia e polimiosite, durante somministrazione domiciliare di IVIg al 10%, manifestò confusione e amnesia. Il giorno dopo i sintomi sparirono. Due giorni dopo l’esame obiettivo non rilevò anomalie cliniche. Esami radiografici successivi mostrarono un trombo nell’arteria media cerebrale anteriore con infarto acuto senza altre alterazioni cerebrovascolari di rilievo. La somministrazione di IVIg venne sospesa, ma il paziente ebbe una riacutizzazione della polimiosite, che non riuscì ad essere controllata da altri farmaci immunomodulatori. Venne reintrodotta una formulazione a più bassa viscosità di IVIg e nei tre mesi successivi il paziente non ebbe più complicazioni tromboemboliche e la sua funzionalità muscolare migliorò.

Caress et al (2003), in un periodo di 4 anni, hanno invece identificato 16 pazienti con stroke insorto durante od immediatamente dopo l’infusione di IVIg. Analizzando le prescrizioni di immunoglobuline totali (498), tali eventi si sono manifestati nello 0,6% dei trattati.I pazienti con stroke avevano le seguenti caratteristiche:

•età media 66,1 anni; •69% erano uomini; •15 su 16 avevano uno o più fattori di rischio per lo stroke (ipertensione, diabete mellito, precedenti episodi di stroke o patologie cerebrovasacolari silenti).

La metà dei pazienti ha manifestato l’evento alla prima infusione ed in nessuno dei pazienti si è superata la dose 2 g/kg. L’IVIg non è mai stato somministrato per l’infusione rapida. L’88% dei soggetti ha avuto lo stroke entro 24 ore dall’infusione, tutti i pazienti entro 4 giorni. Un paziente è morto

Dalakas (1999):gli eventi tromboembolici in pazienti con numerosi fattori di rischio per cardiovasculopatie: l’aumento della viscosità ematica susseguente all’infusione dei IgG risulta trascurabile nei soggetti sani.

Raccomanda particolare attenzione nei pazienti con:•ipergammaglobulinemia; •iperfibrinogenemia; •ipercolesterolemia; •ridotta frazione d’eiezione cardiaca; •trombosi carotidea; •stati di ipercoagulabilità; •patologie da immunocomplessi; •leucocitosi o trombocitosi.

. Altri due fattori di rischio, ancora però solo ipotetici, sono l’infusione passiva di anticorpi antifosfolipidi assieme alle IVIg e l’attivazione immunomediata dell’aggregazione piastrinica. Ruolo delle IVIg nell’indurre vasospasmo reversibile?

Non esiste ancora un trattamento specifico per il tromboembolismo da IVIg.

RMI dell’encefalo: in fase acuta presenza nelle sequenze T2 pesate di alterazioni a carico dell Sostanza Bianca, particularlmente a sede occipitale (A) e parietale (B).

Al follow up la RM dimostrava la scomparsa di alterazione del segnale

Possibili Condizioni associate alla RPLS

Encefalopatia ipertensiva

Insufficienza renale cronica

Eclampsia

Vasculiti e connettiviti

Trasfusioni ematiche

Post trapianto epatico

Fase acuta di patologie autoimmuni

Trattamento con cisplatino, ciclosporina A, tacrolimo, immunoglobuline.