L’immunità specifica:

I linfociti T

ESPRESSIONE DELLE IMMUNOGLOBULINE DURANTE LA MATURAZIONE DEI LINFOCITI B

I linfociti T

Le cellule T sono responsabili della risposta immunitaria acquisita cellulo mediata.

I linfociti T hanno un recettore specifico per l’antigene delle TCR il quale riconosce solo antigeni di natura proteica associate a determinate molecole (HLA).

I linfociti T esprimono molecole differenti che permettono di suddividerli in due grandi popolazioni:

•Linfociti Th (helper) CD4+

•Linfociti Tc (citotossici) CD8+

Il TIMO

•E’ un organo linfoide primario situato nel mediastino inferiore ed è formato da due lobi ciascuno dei quali si divide in lobuli.

•Nei lobuli si può riconoscere una parte midollare (centrale) e una corticale (esterna).

•Nella parte corticale si trovano i TIMOCITI strettamente addossati l’uno all’altro e delle CELLULE EPITELIO-RETICOLARI.

•Nella parte midollare si trovano i timociti più grandi, cellule epitelio reticolari e macrofagi.

MATURAZIONE DEI LINFOCITI T

•Acquisizione da parte dei linfociti T del recettore per l’antigene (TCR)

•Acquisizione della restrizione da MHC

•Diversificazione in sottopopolazioni specifiche per diverse funzioni: helper e citotossica.

In base alla comparsa sulla superficie dei linfociti T delle molecole CD4 o CD8, possiamo studiare le fasi di maturazione del linfocita T:

•Fase doppio negativa

•Fase doppio positiva

•Due fasi singolo positiva

MATURAZIONE DEI LINFOCITI T

Cellula staminale

Cellula pre-T

Doppio negativa CD4-

CD8-

Cellula T(immatura)

Doppio positiva CD4+CD8+ CD3+

Riarrangiamento TCR

Cellula T

Doppio positiva CD4+CD8+

Cellula T

Singolo positiva CD4+

Cellula T

singolo positiva CD8+

Linfociti T helper

Le risposte immunitarie sia umorali (linfociti B) che cellulo mediate (llinfociti T), dipendono dall’attivazione delle cellule Th (helper).

Possiamo ulteriormente dividere i linfociti Th in due grandi classi:

Le cellule Th1

Le cellule Th2

La risposta umorale è sotto il controllo delle cellule Th2, mentre la risposta cellulo mediata è sotto il controllo delle cellule Th1

Funzioni dei Linfociti T helper

Le cellule Th1 sono dette cellule

infiammatorie, quelle Th2 sono dette

adiuvanti.

I due tipi di cellule, anche se hanno lo

stesso marcatore sulla superficie (CD4),

hanno funzioni molto differenti ed agiscono

rilasciando distinti fattori solubili

(citochine).

Th1: producono IL2, IFN gamma, TNF beta e

mediano la tossicità e l’ipersensibilità di tipo

ritardata (risposta cellulo mediata).

Th2: producono altre citochine come IL4, IL5

(che sono in grado di favorire lo scambio di

classe delle immunoglobuline), IL-10 e

mediano la risposta umorale.

Linfociti T citotossici

La citotossicità cellulo mediata è un meccanismo di difesa essenziale contro i virus, le cellule neoplastiche e per il rigetto dei trapianti.

Le cellule effettrici sono i linfociti T citotossici CD8+ che per essere completamente efficienti hanno comunque bisogno dell’aiuto delle cellule Th di tipo infiammatorio.

Azione dei Linfociti T citotossici

L’uccisione della cellula bersaglio da parte dei linfociti T citotossici avviene attraverso l’induzione dell’apoptosi innescata da due differenti meccanismi:

1.Esocitosi di granuli contenenti perforina

2.Interazione con il Fas, molecola espressa sulla cellula bersaglio, e il suo ligando (FasL).

STRUTTURA E FUNZIONE STRUTTURA E FUNZIONE

DEL RECETTORE DEL LINFOCITA TDEL RECETTORE DEL LINFOCITA T

(TCR)(TCR)

STRUTTURA DEL TCR

STRUTTURA E FUNZIONE DEL STRUTTURA E FUNZIONE DEL COMPLESSO MAGGIORE DI COMPLESSO MAGGIORE DI

ISTOCOMPATIBILITA’ ISTOCOMPATIBILITA’ NELL’UOMONELL’UOMO

(HLA)(HLA)

Sulle cellule di tutti i tessuti è presente un

sistema di molecole che è coinvolto nella

discriminazione fra self e non self e nel

riconoscimento dell’antigene da parte

delle cellule T.

Esse sono codificate da un gruppo di geni

strettamente uniti e altamente polimorfi detti

complesso maggiore di istocompatibilità.

Nell’uomo il complesso maggiore di istocompatibilità è localizzato nel braccio corto del cromosoma 6.

È suddiviso in tre regioni che prendono il nome di classe I, Classe II e Classe III.

La regione I contiene loci A, B e C che codifica per antigeni o molecole di classe I, mentre la regione II contiene i loci DP, DQ e DR che codificano per quelli di classe II.

Fra queste due classi, c’è interposta la classe III che conteine i geni che codificano per il C2 e il C4 del complemento e il TNF

Il sistema HLA ha tre caratteristiche

fondamentali:

1.È poligenico: vi sono numerosi geni che

codificano per le proteine della classe I e II

con una diversa specificità per i peptidi.

2.È polimorfico: ossia esistono numerosi

allelei per ogni gene.

3.È codominante cioè in ogni individuo sono

espressi i prodotti di entrambi gli alleli (un

cromosoma dal padre e uno dalla madre.

Caratteristiche MHC classe I MHC classe II

Catene polipeptidiche

(44-47 kD)b2-microglobulina

(12 kD)

a (32-34 kD)b (29-32 kD)

Localizzazione dei residui polimorfici

Domini a1 e a2 Domini a1 e b1

Siti di legame per il co-

recettore cell T

Regione a3 lega CD8

Regione b2 lega CD4

Lunghezza della tasca che lega il peptide

Legano peptidi di 8-11 aa

Legano peptidi di 10-30 aa o più

Nomenclatura umana

HLA-A, HLA-B, HLA-C

HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP

CARATTERISTICHE DELLE MOLECOLE MHC DI CLASSE I E II

STRUTTURA DELLE MOLECOLE MHC DI CLASSE I

Le molecole di classe I sono composte da una catena a polimorfica attaccata in maniera non covalente alla catena b2-microglobulina (b2m) non polimorfica.

STRUTTURA DELLA MOLECOLA MHC DI CLASSE II

Le molecole di classe II sono composte da una catena a polimorfica attaccata in maniera non covalente ad una catena b polimorfica.

STRUTTURA DELLE MOLECOLE MHC DI CLASSE II

MAPPA DELL’ MHC UMANO

Caratteristiche Via MHC II Via MHC I

Composizione del complesso

MHC-peptide

Catene a e b polimorfiche + peptide

Catena a polimorfica + b2-microglobulina +

peptide

Tipi di APCs

Cell dendritiche, fagociti mononucleati, linfociti B; cellule endoteliali

epitelio del timo

Tutte le cellule nucleate

Cellule T responsive Cellule T CD4+ Cellule T CD8+

Fonte degli antigeni proteici

Proteine endosomiali/lisosomiali

(internalizzate dall’ambiente extracellulare)

Proteine citosoliche (maggior parte

sintetizzate nella cellula, possono entrare nel citosol dai fogosomi)

Enzimi responsabili della generazione dei peptidi

Proteasi endosomiche e lisosomiche (e.g.

catepsina)Proteosomi citosolici

Sito di caricamento del peptide sull’MHC

Compartimenti vescicolari specializzati

Reticolo endoplasmico

Molecole coinvolte nel trasporto del peptide e

dell’MHC

Calnexina nel RE, catene invarianti nel RE, Golgi

Calnexina, calreticulina, tapasina, TAP nel RE

PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE DA PARTE DELL’MHC DI CLASSE I

PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE DA PARTE DELL’MHC DI CLASSE II