IMMUNODEFICIENZE

Prof. Paolo Emilio Manconi 2007

Allergologia Immunologia clinica

IMMUNODEFICIENZE (ID) Definizione

Con il termine ID si indicano difetti di funzionamento del sistema immunitario che si traducono in una insufficiente risposta

IMMUNODEFICIENZE

Poiché ID e difetti dei meccanismi aspecifici di difesa (neutrofili, macrofagi, infiammazione, etc) hanno quadri clinici in comune, spesso i capitoli dei libri classificano insieme i primi e i secondi

IMMUNODEFICIENZE

In senso stretto, ID sono solo i difetti che riguardano i veri protagonisti del SI

…ricorda, specificità e memoriaricorda, specificità e memoria

Quindi:Linfociti T, B ed NKplasmacellule

IMMUNODEFICIENZEPRIMITIVE

RIGUARDANO PRIMITIVAMENTE I PROTAGONISTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO

SECONDARIEIL DIFETTO DEL SISTEMA IMMUNITARIO E’ DOVUTO A MECCANISMI ESTRINSECI AL SISTEMA STESSO: AD ESEMPIO IRRADIAZIONI, ETC, O A NEOPLASIE DELLO STESSO SISTEMA IMMUNITARIO

IMMUNODEFICIENZEPRIMITIVENon vuol dire differenziare tra congenito

ed acquisito: anche se di norma le manifestazioni cliniche delle primitive sono in età infantile, questa regola ha diverse eccezioni

SECONDARIE

LO STUDIO DELLE ID CI HA FATTO CAPIRE MOLTISSIMO

DELLA FISIOLOGIA DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Le prime conoscenze sono dei primi anni ’50:prima, semplicemente, morivano, ma poichéla mortalità infantile era altissima, non ci sichiedeva neppure il perchè

ID PRIMITIVEDifetti immunità cellulare

Cellule T e citochineSindrome di Di George Candidiasi muco-cutanea cronica

Difetti immunità umorale

Cellule B (e anticorpi)Agammaglobulinemia X-linkedIpogammaglobulinemia comune variabileDeficit selettivo IgMDeficit selettivo IgADeficit Ig con aumento IgMIpogammaglobulinemia transitoria

ComplementoDisordini associati con patologie LES-likeInfezioni batteriche e nefrite cronicaInfezioni ricorrenti da NeisseriaEmoglobinuria parossistica notturnaAngioedema ereditario

ID SECONDARIEAnormale produzione dei componenti del sistema immunitario

Gammopatie monoclonali

(Mieloma multiplomacroglobulinemia di Waldenstrom)

LINFOMI

Fattori estrinseciFarmaci

Chemioterapia immunosoppressivaPost-trapianto

Infezioni viraliHIVAltre: EBV, morbillo, etc

Malattie cronicheInvecchiamentoDiabete

Le ID primitive, in assenza di terapia genica, sono per definizione permanenti, mentre le ID secondarie possono essere transitorie o permanenti a seconda del fattore inducente l’immunodepressione.

Dati frequentemente presenti e altamente indicativi•Infezioni ricorrenti•Infezioni croniche•Agenti microbici inusuali (Miceti, CMV, pneumocystis, giardia, criptococco, criptosporidio, etc.)•Incompleta risoluzione tra gli episodi infettivi o scarsa risposta alla terapia

IMMUNODEFICIENZEQUADRI CLINICI

Dati frequentemente presenti e moderatamente indicativi•Lesioni cutanee (eczema, candidosi cutanea, rash, seborrea, alopecia, verruche)•Diarrea (cronica)•Ritardo di crescita•Epatosplenomegalia•Anomalie ematologiche•Ascessi ricorrenti•Osteomieliti ricorrenti•Autoimmunità•Difetti di sviluppo

IMMUNODEFICIENZEQUADRI CLINICI

Dati associati con quadri specifici di immunodeficienza•Atassia•Teleangectasia•Nanismo ad arti corti•Endocrinopatie idiopatiche•Eczema•Albinismo parziale•Tetania•Trombocitopenia•Periodontite

IMMUNODEFICIENZEQUADRI CLINICI

Le caratteristiche cliniche fanno intuire il tipo di

deficienzaAnticorpi

Esordio >6 mesiInfezioni ricorrenti microrg capsulati alta patogenicitàCronicizzazione infezioni via aereeScarso ritardo crescitaFrequenti enteropatie

T linfocitiEsordio <2 mesiMicrorg “opportunisti”Rallentata crescitaRischio vaccini viviRischio GvH trasfusioni

Valutazione del paziente con ID

• Anamnesi ed Es.obiettivo– esiste una ID?– è congenita o acquisita ?– Riguarda i B o i T linfociti ?

• Dati di laboratorio– ematologico completo– IgG-A-M-D-E-

• Linfociti T– CD3, 4, 8, – proliferazione mitogeni– produzione citokine– risposte in vivo (multitest) PPD, tetano,

candida)

Valutazione del pazientecon ID

• Linfociti B– Ab naturali o comunemente

acquisiti: isoagglutinine, rubella,rubeola, influenza, difterite,tetano

– risposta a vaccinazione a proteine(influenza) e carboidrati(pneumococco)

– sottoclassi Ig

– trasformazione in vitro in Pc esintesi di Ig (Staf.aureo)

Valutazione del pazientecon ID

• Complemento– CH50 (via classica ed alternata)

– C3, C4 ed altri componenti

– C1q inattivatore

• Funzione fagociti– riduzione Nitro Blu Tetrazolio

– Chemiotassi

– Fagocitosi

– Killing

ID diagnostica attuale

studio dei geni in biologia molecolare

ID primitiveConsiderate nel loro insieme, sono abbastanza frequenti: la più frequente, il deficit IgA, 1/600. la ID Comune Variabile è la seconda per frequenza. Le altre sono relativamente rare

Classificazione OMS Difetti combinati

Difetti prevalentemente Ig

Altre ID ben definite

• Difetti associati o secondari ad

altre malattie

ID PRIMITIVEreview sulle ID primitive su The New England Journal of Medicine 2000

Proposta una classificazione basata sui difetti molecolari

Buckley R.H. ADVANCES IN IMMUNOLOGY PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASES DUE TO DEFECTS IN LYMPHOCYTES. New Engl J Med 2000; 343: 1313-24

MALATTIA O SINDROME DIFETTO O FENOTIPO

GENI MUTANTI

Difetti dei recettori delle cellule T o B

Agammaglobulinemia autosomica recessiva

Assenza di cellule B Geni per le catene 14q32.3

Deficit selettivo di Ig Assenza degli isotipi delle Ig

Geni per le catene pesanti delle Ig 14q32.3

Difetto metabolico

SCID autosomica recessivaT-, B-, NK-

Deficit di adenosina deaminasi

Gene per adenosina deaminasi su 20q13.2-q13.11

Difetto di un membro di una coppia di ligandi

Sindrome da iper-IgM X-linked

Deficit di IgG e IgA con IgM normali o elevate

CD154 (CD40 ligand) suXq26.3-q27.1

Difetti delle catene dei recettori delle citochine

SCID X-linked Gene per la catena del recettore comune Xq13.1

Deficit linfoproliferativo celluleT con autoimmunità

Deficit di CD25 Gene per la catena del recettore per IL-2 su 10p14-15

MALATTIA O SINDROME DIFETTO O FENOTIPO

GENI MUTANTI

Difetti delle molecole di segnale

Agammaglobulinemia X-linked recessiva

Assenza di cellule B Gene per la Bruton tirosin chinasi Xq21.3

Wiskott-Aldrich ID, trombocitopenia, eczema

Gene su Xp11.22

Atassia-teleangectasia ID,atassia cerebellare, teleangectasie

Gene ATM su 11q22.3

Sindrome da iper-IgM non X-linked

Deficit di IgG e IgA con IgM normali o elevate

Gene di citidina deaminasi su12p13

SCID autosomica recessivaT+, B+, NK+T+, B+, NK-T-, B-, NK+

Deficit CD45Deficit proteine attivanti le ricombinasi

Gene p56lck

Gene per CD45 tirosin fosfatasiGene RAG1 o RAG2 su 6q21.3

Deficit MHC classe I GeneTAP1 o TAP2 su 6q21.3

Deficit MHC classe II Gene per RFXAP su 13q

MECCANISMI MOLECOLARI ID

MECCANISMI MOLECOLARI ID

MECCANISMI MOLECOLARI ID

LA CLASSIFICAZIONE BASATA SU QUESTI PARAMETRI E’ ANCORA POCO CONSOLIDATA,PER IL MOMENTO MEGLIO SEGUIRE, A SCOPODIDATTICO, QUELLA DELL’OMS

Non posso descrivere le singole sindromi permancanza di tempo. D’altro canto, verrannostudiate anche in altre discipline (Pediatria…)

Difetti combinati (SCID, Severe Combined Immune

Deficiencies)

blocco a livello dello sviluppo delle cellule staminali

interessati T e B linfociti, gravissime infezioni batteriche, virali e fungine

terapia: trapianto di midollo

Varietà:X-linked Autosomica recessiva (Swiss-type) ADA deficienza PNP deficienza MHC classe II deficitDisgenesia reticolare CD3 deficienza CD8 deficienza

Deficienze a carico delle Ig

• Agammaglobulinemia X-linked• Sindrome iper-IgE

– X-linked– altre

• Delezioni geni catene H• Delezione geni catene k• Deficit selettivi sottoclassi IgG• ID comune variabile CVID• Ipogammaglobulinemia

transitoria dell’infanzia

Agammaglobulinemialegata al sesso (Bruton)

• 1: 100.00 nati vivi

• arresto differenziamento preB- B immaturi o

• trasmissione XR

• gene BTK (tirosino-kinasi)

• Infezioni respiratorie e cutanee, artriti (Mycoplasmi)

• terapia cronica con Ig (200-500 mg/kg/m)

• Autosomica recessiva o dominante

• Patogenesi presunta: difetto B? Eccessiva attività T soppressori? Difetto differenziazione B (T dipendente?)

• Insorgenza 15-40 aa

• Associazione con allergie e malattie autoimmuni, linfomi, intolleranza a glutine

• Terapia: Ig IV (i preparati contenenti IgA possono causare gravi fenomeni di anafilassi)

ID Comune Variabile

ID Comune VariabileCVID e deficit di IgA rappresentano gli estremi di uno spettro derivante dallo stesso difetto genetico.

Deficienze T linfocitimodello sperimentale: topo nudo (ceppo di topi congenitamente privo di timo e pelame)

-Aplasia timica (sindrome di Di George)

-Alinfocitosi normogammaglobulinemica (sindrome di Nezelof). I bambini che ne sono affetti possono avere

infezioni polmonari o cutanee alterazioni della crescita candidosi del cavo orale

Altre ID ben definite

Deficit IgAGli individui affetti possono apparire sani o presentare infezioni respiratorie ricorrenti di variabile gravità, diarrea cronica, asma e altre malattie allergiche, malattie autoimmuni

Deficit IgA

Familiarità frequenteTerapia solo sintomatica

• Trasmissione: sporadica. Alterazioni cromosoma 22g11

• Interferenza timo 12a settimana (timo estroflessione III-IV tasca)

• assenza T sangue e organi linfoidi

• Facies caratteristica

• sopravvivenza molto scarsa

• Modello sperimentale topo nudo

Di George

Sindrome diDi George

IMMUNODEFICIENZE SECONDARIEFrequenza elevataDifficile inquadramento patogeneticoGrande importanza clinica e socialeI criteri che devono indurre a sospettare un’IDS sono sostanzialmente gli stessi elencati per le IDP, particolarmente infezioni croniche o recidivanti, a lenta risoluzione anche in presenza di adeguata terapia antibiotica, spesso dovute ad agenti microbici a bassa patogenicità.

IMMUNODEFICIENZE SECONDARIEGravità in genere inferiore a quelle primitive (eccezione per HIV)Potenziale reversibilità

IMMUNODEFICIENZE SECONDARIECAUSE:

conseguenze di processi morbosieffetto di particolari terapie, sia volutamente impiegate per indurre immunosoppressione, sia usate come mezzi anti-proliferativi. In quest’ultimo caso, le IDS vanno interpretate come effetti indesiderati dei mezzi terapeutici.

ID secondarieDa processi morbosi:

o       malnutrizione calorico-proteicao       sindromi protido-disperdenti enteriche e renalio       ustioni e traumio       situazioni di stresso       dismetabolismi: diabete, insufficienza renale, malattie endocrineo       neonato e prematuroo       senescenzao       Sindrome di Downo       infezioni virali e batteriche

o       malattie immunoproliferativemielomam. di WaldenstromLeucemia linfatica cronicalinfoma di Hodgkinlinfomi non-Hodgkinmalattie autoimmuni

ID secondarieo       iatrogene

corticosteroidi radiazioni ionizzanti anti-proliferativi ciclosporina ed analoghi anticorpi anti-linfocitari trapianto di midollo splenectomia

ID secondarieMalnutrizione (la ID più frequente….)Carenza di Zinco

I meccanismi sono analoghi: la carenza proteico-calorica e la carenza di Zn colpiscono soprattutto i T linfociti (gli Ab sono in qualche modo “privilegiati”)

ID secondariePerdite proteiche, ustioni, nefropatie, epatopatie

La carenza riguarda sia linfociti T ed NK che anticorpi

ID secondarieMalattie autoimmuni (LES)Farmaci: corticosteroidi, ormoni, alchilanti, inibitori della proliferazione cellulare, ciclosporina A, alcuni antibioticiSplenectomiaTrapianto di midolloRadiazioniMalattie immunoproliferative: linfomi, leucemia linfatica cronica, malattia di Hodgkin, plasmocitoma

La storia dell’HIV nel mondo occidentale ha

superato i 20 anni

Vent’anni di AIDS: una storia con luci ed

ombre

P Picasso P Picasso La danzaLa danza 1925 1925 P Picasso P Picasso La donna che piangeLa donna che piange 19371937

AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome)

I dettagli saranno forniti nell’attività didattica opzionale. In questa lezione solo alcune nozioni preliminari

AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome)

causato dall’infezione da virus HIV (Human Immunodeficiency Virus)

deplezione progressiva dei linfociti T CD4+risultato dell’interazione tra la risposta immune dell’ospite e i processi di replicazione virale

grave compromissione della risposta immunitaria cellulo-mediata

infezioni opportunistiche e neoplasie maligne

HIVisolato presso l’Istituto Pasteur di Parigi (Luc Montagneur, 1983)inizialmente denominato HTLV-III (Human T-Lymphotropic Virus), successivamente HIV (Human Immunodeficiency Virus)L’HIV si divide in due sierotipi: HIV-1 e HIV-2

Essi differiscono dal punto di vista genetico (50% di analogia)patogeno (l’HIV-1 è più virulento) epidemiologico (l’HIV-2 è più diffuso in Africa Occidentale)

envelope

gp120

gp41

nucleocaspside o core

p24

due copie uguali di RNA a singola elica

trascrittasi inversa

proteasi

integrasi

Genoma HIV

Patogenesi legame HIV-membrana cellulare

interazione gp120-CD4 La gp41 viene scoperta e si inserisce nella membrana cellulare, che si fonde con l’envelope

co-recettori (CCR5, CXCR4)

fisiologicamente interagiscono con chemochine RANTES, MIP1-, MIP1-

tali recettori sono presenti sia sui linfociti T che sui macrofagi, essi interagiscono con la regione V3 della gp120

Legame HIV-membrana

Formazione di sincizi

Apoptosi linfocitaria

Turnover virale e immunitario

riserva immunitaria(CD4 maturi + cellule proliferanti)

lisi di cellule CD4, proporzionalealla replicazione virale

infezioni opportunistiche

Equilibrio dinamico tra riserva immunitaria e distruzione di cellule CD4

Risposte immunitarie all’HIVNei confronti del virus il sistema immune elabora una risposta quantitativamente rilevante, che però è priva di un efficace ruolo difensivo

la risposta anticorpale potrebbe favorire l’ingresso del virus nel macrofago i virus contenuti nei macrofagi potrebbero rappresentare una "riserva intoccabile”il provirus non è suscettibile di risposta immunitaria circuito perverso: l’attivazione dei linfociti CD4+ comporta l’integrazione dell’HIV e la distruzione della cellula ospitevariabilità dei costituenti dei virus

effetto protettivo dei CD8 mediato da un fattore solubile denominato Caf (CD8 antiviral factor)prevale la risposta Th2, meno efficace nell’attività antiretrovirale

Modificata da Coffin J 1996

Lo sviluppo dell’Lo sviluppo dell’ AIDS AIDSViral Load = Viral Load = Velocità del Velocità del trtrenoeno

CD4+ CD4+ = Distan= Distanzaza dal baratrodal baratro

Diagnosi di infezione da HIVanamnesi

motivi di rischiotempo intercorso dall’esposizione al rischio

test indiretti (ricerca nel siero degli anticorpi specifici contro gli antigeni virali)

Screening: ELISA (enzyme linked immunosorbent assay)Conferma: Western blot

Se ELISA positivo e Western blot indeterminato ritestare il paziente dopo alcune settimane

possibili falsi negativi nel "periodo finestra"

test diretti (ricerca nel plasma del DNA provirale)PCR (polimerase chain reaction)Il test va eseguito non prima di 8-10 giorni dalla data della sospetta infezione

Clinica tre fasi principali:

Infezione primaria o acuta si sviluppa entro 3-6 settimane simile a sindrome influenzale e mononucleosi infettivaabbassamento del numero dei linfociti T CD4+ nel sangue periferico e alti livelli di HIV-RNA plasmaticinell’arco di circa nove settimane tali parametri rientrano nella norma risposta immunitaria umorale e cellulo-mediata in grado di ridurre drasticamente la replicazione virale, senza eradicarla"periodo finestra": i normali test di screening per la ricerca degli anticorpi specifici (ELISA) non sono in grado di rivelare l’infezione

Fase di latenza clinica o asintomaticadurata variabile (7-10 anni) assenza di sintomi correlabili all’infezioneequilibrio dinamico tra il virus (produzione 1010 nuovi virioni/die) e il sistema immunitario (1012 linfociti distrutti/die) progressivo deterioramento delle difese immunitarie che porta alla terza fase, sintomatica

AIDS conclamata alla diminuzione dei linfociti CD4+ segue il difetto funzionale dei linfociti CD8+, dei linfociti B e dei macrofagiinfezioni opportunistiche (CD4+ < 200/mmc)

Clinica

Classificazione dell'infezione

Centers for Disease Control (Atlanta, 1993)pazienti suddivisi in base a

condizioni cliniche associate con l'infezione da HIVA (infezione acuta, infezione asintomatica o linfoadenopatia generalizzata persistente)B (pazienti sintomatici non aventi patologie definenti lo stato di AIDS) C (patologie definenti lo stato di AIDS conclamata). numero dei CD4/mmc l'infezione si suddivide in

numero dei CD4/mmcgruppo 1 (CD4/mmc>500)gruppo 2 (200/499 CD4/mmc) gruppo 3 (<200 CD4/mmc).

lo stadio d'infezione viene quindi indicato dall'insieme della lettera con il numero AIDS: patologia del gruppo C, indipendentemente dal numero dei CD4

Dermatite seborroica

Leucoplachia oraleLeucoplachia orale

Candidosi orale

Candidosi esofagea

Herpes simplex

Herpes genitale

Herpes cavo orale

Herpes zoster (VZV)

Varicella in HIV+Varicella in HIV+

Condilomatosi

Retinite da citomegalovirus

Cryptosporidium muris

Criptococcus neoformans

Toxoplasmosi

ToxoplasmosiToxoplasmosi

Toxoplasmosi oculareToxoplasmosi oculare

Leucoencefalite multifocale progressiva

(PML)

Polmonite da Pneumocystis carinii (PCP)

Mycobacterium tuberculosisRobert Koch

Tuberculosi e HIVPuò essere osservata relativamente precocemente durante la malattia da HIV quando i CD4+ sono circa 300 mmc . Generalmente la presentazione è quella classicaE’ possibile osservare la tubercolosi anche nelle fasi tardive della malattia da HIV; in questo caso è più frequente l’interessamento di entrambi i polmoni e quello extra-polmonare. L’interessamento degli organi intraddominali è abbastanza comune. Le caratteristiche radiologiche della tubercolosi osservata durante le fasi avanzate della malattia da HIV sono generalmente atipiche (interessamento dei lobi inferiori, forme miliari)

Tubercolosi

polmonare

Infezioni Batteriche HIV determina deficit dell’ immunità cellulo mediata ed umorale

Riduzione “IgG subclass capsule-specific antibodies”Riduzione produzione locale IgA mucoseAlterazione funzione di chemiotassi e killing neutrofiliAlterazione acttivazione complemento

Questi deficit favoriscono infezioni causate S. aureus, S. pneumoniae e Pseudomonas

spp

I tumori

Neoplasie in HIVAIDS-Definenti Virus

Sarcoma di Kaposi KSHV Linfoma Non-Hodgkin EBV, KSHV, HIV?Carcinoma Cervice Invasivo HPV

AIDS-Associati Malattia di Hodgkin EBVLeiomiosarcoma (pediatrico) EBVCarcinoma Squamoso Congiuntivale HPVCarcinoma Squamoso Anale HPV

Sarcoma di Kaposi

Sarcoma di Kaposi

Sarcoma di Kaposi orale e polmonare

Linfoma

Neoplasia intraepiteliale della cervice

Wasting Syndrome

Slim Disease

Slim Disease

HIV e malnutrizione

Paulus Furst 1656: “illustration of protective clothing against plague”

Infezione da HIV. TerapiaSchemi di terapia anti-retrovirale molto efficaci hanno modificato in modo sostanziale la prognosi.Non annullano l’infezione ma ritardano la comparsa dell’immunodeficienzaSono costosi e quindi usati solo nei paesi economicamente evoluti

E. Munch 1893 L’urlo Oslo, Museo Nazionale

…ma, nonostante la situazione epidemiologica resti molto grave, e l’AIDS abbia rivelato gli eccessiinsopportabili delle differenze tra il MONDO RICCO e il mondo povero, qualche piccolo cambiamento in questiultimi anni si evidenzia: aumentano i fondi a disposizione, aumenta la percentuale di pazienti che possono usufruire di terapie efficaci…..

Lo dico sottovoce, timidamente. PE Manconi