Imaging funzionale nelle disautonomie

1Anno 9 • Numero 3 • Settembre - Dicembre 2009

NEUROVEGETATIVO

NewsQuadrimestrale - Anno 9 • Numero 3 • Settembre - Dicembre 2009

Editoriale

NEUROVEGETATIVONewsPeriodico quadrimestrale

Direttore responsabilePietro Cortelli

Comitato Editoriale

PresidenteGiuseppe Vita

SegretarioPietro Guaraldi

Revisore dei contiGiuseppe Micieli

ConsiglieriGiovanni BarbaraLuciano BernardiPietro CortelliFrancesca Del SorboRita Di LeoSimona MauleGiuseppe PelliccioniMarcello Romano

Ufficio redazionale,pubbicitario e amministrativo:c/o MCCvia S. Stefano 57 - 40125 Bolognatel. 051263703 - fax 051238564e-mail: [email protected]

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FOTOCOMPOSIZIONE E IMPIANTI:LASER - Granarolo E. (BO)

STAMPA: Tipografia Negri - Bologna

Aut. n. 7106-05/04/2001 ww

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vità e spunti per la nostra pra-tica clinica.Nel mese di settembre si è svol-to a Sydney il Congresso con-giunto EFAS-ISAN (Internatio-nal Society for Autonomic Neu-roscience). Inviato d’eccezioneil nostro Segretario Pietro Gua-raldi che ci ha inviato un pun-tuale report del congresso.

In questo numero in Alla Ri-balta … vi presentiamo un ar-ticolo del Dott. Ugo Paolo Guer-ra sul contributo delle metodi-che di Medicina Nucleare nelladiagnostica delle disautonomie:basi neurofisiologiche, tecni-che, limiti ed applicazioni cli-niche dell’imaging funzionalenello studio delle patologie concoinvolgimento del SistemaNervoso Vegetativo.Vi ricordiamo che, nel prossimocongresso della Società Italianadi Neurologia che si svolgerà aPadova nel novembre 2009,l’annuale riunione dell’Associa-zione tratterà un argomentoche pensiamo susciterà notevo-

le interesse come “I disturbidella termoregolazione e malat-tie neurologiche”. Sempre nelcorso della riunione verrà asse-gnata la Valsalva Lecture allaProf.ssa Vincenza Spallone cheha dedicato la sua attività clini-ca e di ricerca allo studio dellaNeuropatia autonomica diabeti-ca ed alle sue implicazioni intermini di morbilità e morta-lità.Vi informiamo, inoltre, che al-l’indirizzo www.efas2010.orgtroverete le informazionirelative al prossimo congressodell’EFAS che si terrà a Giardi-ni Naxos nei giorni 12-15 mag-gio 2010.Per adesso buona lettura, perqualsiasi informazione vi racco-mandiamo di consultare il no-stro sito www.ainv.it, da dovepotete scaricare la scheda per ilrinnovo della quota associativaper il 2009.

Simona MauleRita Di Leo

Cari Soci,ecco il nuovo numero di Neu-rovegetativo News ricco di no-

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Alla ribalta …L’imaging funzionale nelle disautonomieUGO PAOLO GUERRA, LAURA EVANGELISTA, MARCO POLONI

Ospedali Riuniti di [email protected]

IntroduzioneL’acetilcolina é il neurotrasmetti-tore dei neuroni pregangliari e diquelli postgangliari del sistemaparasimpatico mentre la noradre-nalina è presente nei neuroni po-stgangliari del sistema simpatico,con l’eccezione di quelli destinatialle ghiandole sudoripare che sonoanch’essi colinergici. Numerosialtri mediatori sono poi presenti alivello del SNA come gli aminoaci-di, i neuropeptidi, le purine, l’os-sido nitrico, oltre alla 5-idrossi-triptamina, al GABA, al glutamatoe alla dopamina, così come sonopresenti svariati tipi di recettori.Sono presenti, inoltre, singolarimeccanismi che sono insoliti airestanti livelli del sistema nervosocome:1) La possibile risposta dei recet-

tori alle sostanze circolanti2) La liberazione diffusa e non

solo sinaptica del neurotra-smettitore

3) La neuromodulazione pre- opost- giunzionale

4) La colocalizzazione, in cui aduna stessa terminazione sonopresenti più neurotrasmettitori

5) La cotrasmissione, in cui l’azio-ne a livello post-sinaptico av-viene attraverso recettori spe-cifici

6) La neuromodulazione intesacome capacità di modificarel’azione di altri tramettitori(autoinibizione, cross-talk, si-nergismo, antagonismo, pro-lungamento dell’azione, effettotrofico)

7) La presenza di estesa conduzio-ne antidromica e di riflessi as-sonali

8) La presenza di riflessi intrinse-ci ai singoli apparati

9) La grande plasticità dell’interosistema.

Questa ridondanza di meccanismifunzionali conferisce al SNA unasolidità e allo stesso tempo unavariabilità della risposta in termi-ni di intensità e di persistenza neltempo, che sono sconosciuti aglialtri livelli di integrazione nervosa.Sul piano clinico si possono averedisturbi del SNA principalmenteper interessamento delle struttu-re a diversi livelli: centrale (ence-falo e midollo spinale), perifericopregangliare o postgangliare. Avre-mo quindi, limitandoci ai capitoliprincipali, le sindromi generaliz-zate di insufficienza autonomicasu base degenerativa come l’atro-fia multisistemica (MSA) nelle suevarianti parkinsoniana (MSA-P) ocerebellare (MSA-C), la demenza acorpi di Lewy (LBD), e l’insuffi-cienza autonomica pura (pure au-tonomic failure, PAF). Sembra im-portante sottolineare come le al-terazioni del sistema nervoso au-tonomo possano essere presentianche in patologie che entrano indiagnosi differenziale con quelleappena ricordate come la malattiadi Parkinson (MP) nei confrontidella MSA e la demenza di Alzhei-mer (AD) nei confronti della LBD.

Razionale all’utilizzo diradiofarmaci: il ruolo dellaMedicina NucleareIl cuore, per la sua ricca innerva-zione autonomica, le sue dimen-sione e la posizione anatomica oc-cupata, rappresenta un organo ide-ale per lo studio delle alterazionidel sistema nervoso simpatico. Talesituazione ottimale, non presentein altri organi come il polmone ol’intestino, giustifica l’esclusiva

applicazione di queste metodicheallo studio del miocardio ed in par-ticolare del ventricolo sinistrodove la densità delle terminazionisimpatiche cardiache è massima,mentre le fibre nervose parasim-patiche sono localizzate prevalen-temente a livello degli atri. Il si-stema nervoso simpatico gioca unruolo importante nel controllo del-la frequenza cardiaca, della pres-sione arteriosa, ha la capacità diprovocare una contrazione/dilata-zione miocardica e di modificareil tono coronarico in base a stimo-li di varia natura.Mentre l’acetilcolina è il principa-le neurotrasmettitore impiegatodal sistema parasimpatico, che in-teragisce con i recettori muscari-nici (prevalentemente M2), la no-repinefrina (NE) rappresenta il piùimportante neurotrasmettitore delsistema simpatico che agisce me-diante il legame ai recettori adre-nergici del tessuto bersaglio. L’in-nervazione simpatica miocardica èfornita da fibre adrenergiche cheoriginano dai gangli autonomicicervicali paravertebrali (gangliostellato) localizzati al di fuori delSNC, guidate dall’input colinergi-co pre-gangliare (midollo toracicoo lombare) del SNC. La NE è sin-tetizzata a livello del corpo dellecellule neuronali gangliari a par-tire dalla tirosina, mediante diver-se tappe enzimatiche, trasportataattraverso i microtubuli assonalialle varicosità neuronali distali, èpoi immagazzinata in vescicole dipiccole e grandi dimensioni. Latrasformazione della tirosina inDOPA, ad opera dell’enzima tiro-sina iIdrossilasi (TH) è lo step li-mitante della biosintesi delle cate-colamine. Dopo la conversione del-


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la DOPA in dopamina mediantel’enzima DOPA decarbossilasi(ADDD), la dopamina viene o dea-minata o escreta come acido 3,4-diidrossifenilacetico (DOPAC) otrasportata dal trasportatore vesci-colare di monoamine (VMAT2) nel-le vescicole di immagazzinamen-to mediante un meccanismo cherichiede energia. La idrossilazionedella dopamina, ad opera dell’en-zima dopamina-!-Idrossilasi, pre-sente nelle vescicole presinaptiche,porta alla formazione della NE. Laconcentrazione citoplasmatica diNE è determinata da un equilibriodinamico tra perdita dalle vescico-le di deposito, ricaptazione reser-pino-sensibile, estrusione ad ope-ra di agenti simpaticomimetici in-diretti (tiramina ed anfetamina),ricattura dallo spazio extracellula-re e dalla eliminazione, dopo me-tabolizzazione, da parte delle mo-noammino ossidasi (MAO) mito-condriali. La liberazione della NE,evocata da una intensa stimolazio-ne simpatica, si verifica per fusio-ne delle vescicole di deposito si-naptiche con la membrana cellu-lare (meccanismo di esocitosi) in-dotta dall’invasione della termina-zione nervosa da parte dei poten-ziali d’azione propagati (inibiti daguantidina e bretilio) ed il conse-guente aumento del Ca+cito-plasmatico. Gran parte della NE ri-lasciata nello spazio inter-sinapti-co è sottoposta ad un re-uptake nelcitoplasma neuronale mediante untrasportatore neuronale della NE(NET, una proteina di trasporto Na/Cl-dipendente), un meccanismo diriassorbimento denominato up-take di tipo 1, saturabile, energia-dipendente, temperatura-dipen-dente e sodio-dipendente, inibitoda cocaina e desipramina ed essen-ziale per terminare l’azione dellaNE; con la stessa modalità sonotrasportate sostanze analoghecome la guanetidina, l’epinefrinaed il metaraminolo. L’uptake ditipo 2, inibito da steroidi e cloni-dina, è meno specifico e coinvolgela semplice diffusione della NE (Fi-gura 1). Una volta nello spazio si-naptico la NE agisce legandosi ai

recettori post-sinaptici (recettori "e !-adrenergici) e pre-sinaptici("2). Nel miocardio sano sono pre-dominati i recettori adrenergici !1mentre la densità dei recettori "2-presinaptici, "1-postsinaptici e !2aumenta nella insufficienza mio-cardica.L’imaging medico-nucleare, perindagare il sistema simpatico car-diaco a livello pre- e post-sinapti-co, si avvale di numerosi traccian-ti sia beta+ emittenti, che sono uti-lizzati per gli studi di tomografiaa emissione di positroni (PET), siagamma emittenti, che sono utiliz-zati per gli studi scintigrafici ese-guiti con tecnica o planare o to-mografica (tomografia ad emissio-ne di singolo fotone, SPECT).Pur essendo ampia la possibilità discelta tra i traccianti PET, comevedremo, tuttavia il loro utilizzopratico è fortemente limitato daproblemi tecnici (si tratta di trac-cianti marcati con 11C il che nelimita l’impiego ai soli centri do-tati di ciclotrone e laboratori diradiochimica)m metodologici (ne-cessità di prelievi arteriosi) e nor-mativi (nessuno di questi prodottiè presente in farmacopea). Ciò det-to, deve essere sottolineata l’im-portanza che i radiofarmaci han-no avuto ed hanno tutt’ora per laricerca e la validazione di traccian-

ti gamma emittenti di più agevoleimpiego, come la 123I-MIBG.

Traccianti positroni emittentiLo studio in vivo del sistema auto-nomico cardiaco è stato inizial-mente e più estesamente valutatocon la PET attraverso l’impiego dinumerosi traccianti sia pre- chepost-sinaptici. La PET offre diffe-renti vantaggi rispetto alla SPECTsia perché consente una quantifi-cazione della captazione del trac-ciante a livello regionale con l’usodi una accurata correzione per l’at-tenuazione sia per la più alta riso-luzione spaziale e temporale.

a) Traccianti pre-sinapticiI traccianti attualmente disponibilipossono essere suddivisi in duegruppi principali:1 - Catecolamine radio marcate2 - Analoghi delle catecolamine ra-

dio marcati.I primi sono identici ai neurotra-smettitori endogeni e quindi sonometabolicamente attivi e il lorocatabolismo rende più complicatal’analisi cinetica, mentre i secondi(“falsi neurotrasmettitori adrener-gici”) hanno in comune con quellifisiologici lo stesso meccanismo diricaptazione e di immagazzina-mento endogeno, ma non sonometabolizzati né interagiscono con

Figura. 1 - Terminazione nervosa adrenergica


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i recettori post-sinaptici (1).• 11C-Idrossiefedrina (11C-HED,

11C-Hydroxy EpheDrine) è iltracciante di maggiore succes-so per l’imaging della funzionepresinaptica in PET. Tale radio-farmaco ha evidenziato una ele-vata affinità per i trasportatoripresinaptici delle catecolamine(NET o uptake di tipo 1) ed èresistente all’azione di degrada-zione delle MAO e/o COMT (Ca-tecol-O-MetilTransferasi). Laritenzione del tracciante è disolito quantificata calcolandol’indice di ritenzione o frazio-ne di ritenzione (che rispecchial’attività miocardica a 40 minu-ti) normalizzata dall’integraledella funzione di input arterio-so (2).

• 11C-Epinefrina, sviluppato co-me tracciante alternativo, vie-ne prodotto per via enzimatica,si accumula come la NE nellevescicole presinaptiche, evitan-do così la degradazione, presen-tando, pertanto, una clearancemolto lenta. Il 11C-Epinefrinariflette l’intero ciclo metaboli-co della neurotrasmissione ilche lo rende un tracciante ide-ale, ma i suoi metaboliti pla-smatici devono essere valutatiper l’analisi quantitativa.

• 11C-Fenilefrina (PHEN), la cuistruttura chimica poco differi-sce dalla 11C-HED viene catabo-lizzata dalle MAO con formazio-ne di 11C-metilamina che dif-fonde rapidamente dalle ter-minazioni nervose. La 11C-PHENconsente la valutazione dell’inte-grità enzimatica e vescicolare

delle terminazioni adrenergiche.· 18F-Fluorodopamina, analogo

della dopamina, consente la va-lutazione dell’innervazionesimpatica attraverso un uptakedi tipo 1 nelle terminazioni ner-vose; viene internalizzata nellevescicole citoplasmatiche ebeta-idrossilata a NE; il suouptake può essere inibito dalladesipramina. Per la complessi-tà di produzione e per il desti-no della dopamina a livello car-diaco e nel plasma, la 18F-Fluo-rodopamina non è impiegatocome tracciante di scelta per lavalutazione della funzione neu-ronale cardiaca.

• Il 18F-Metaraminolo, per la suamarcatura con il Fluoro 18 eper lo specifico meccanismod’azione potrebbe aver avutouno sviluppo interessante maper le sue caratteristiche chi-mico-fisiche (bassa attività spe-cifica ed effetti farmacologicipotenziali) il suo uso è limita-to nelle applicazioni cliniche.

• Ulteriori traccianti per la valu-tazione della funzione del siste-ma simpatico, come la Benzil-Guanidina marcata con 76Bro-mo o con 18Fluoro, analogo del-la MIBG, sono stati proposti manon hanno raggiunto una ap-plicazione clinica.

b) Traccianti post-sinapticiLa neurotrasmissione simpaticacardiaca coinvolge principalmen-te adrenorecettori di tipo !1 e !2localizzati sulle cellule miocardi-che e recettori "-adrenergici ubi-cati prevalentemente a livello del-

le strutture vascolari.I più comuni traccianti per lo stu-dio degli adrenorecettori sono:• 11C-CGP12177 [S-(3'-t-butyla-

mino-2'-hydroxypropoxy)-ben-zimidazol] è un’antagonista deirecettori !#adrenergici, idrofi-lo, non selettivo, in grado difornire ottime immagini PET,scarsamente utilizzato in quan-to di difficile sintesi. Si lega airecettori localizzati sulla super-ficie delle cellule e quindi è untracciante funzionale che con-sente una misura quantitativadella densità dei !-recettori mio-cardici mediante la tecnica delladoppia iniezione eseguita som-ministrando differenti attivitàdel tracciante ed applicando unmetodo di analisi grafica (3).

• 11C-CGP12388 [S-4-(3-(2'-iso-propylamino)-2-hydroxypropo-xy)-2H-benzimidazol] è statosviluppato in alternativa persuperare le difficoltà di produ-zione del 11C-CGP12177, e pos-siede caratteristiche analoghe.Studi condotti su animali e stu-di clinici hanno dato risultatipromettenti ma sono richiesteulteriori valutazioni (4-6).

• 11C-GB67 è un analogo struttu-rale e farmacologico della pra-zosina (farmaco antagonistadegli "1-adrenorecettori) ed èl’unico tracciante utilizzato perla valutazione dei recettori "-adrenergici. Il 11C-GB67 pre-senta una rapida clearance pla-smatica, non forma metabolitiinerti ed ha una alta ritenzionemiocardica che consente di ave-re delle immagini di alta qualità.

Tab.1 Comportamento dei diversi traccianti nelle diverse patologie

Patologia Traccianti Traccianti Dopaminergici Traccianti DopaminergiciNoradrenergici presinaptici postsinaptici

MP ridotta ridotta normale

PAF ridotta normale normale

MSA normale ridotta ridotta

DLB ridotta ridotta normale

AD normale normale normale


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Traccianti gamma emittentiLa MetaIodoBenzilGuanidina(MIBG), analogo della NE, fu svi-luppata, negli anni 80’ da Wielandet al. (7) come agente per l’imagingdel sistema nervoso simpatico car-diaco e impiegato nella routine cli-nica, marcato mediante 123I o 131I(il primo isotopo è preferibile alsecondo per la breve emivita e perla bassa energia di emissione -159Kev, ottimale per la rilevazione daicristalli montati sulle comunigamma-camere), come traccianteper l’identificazione del feocromo-citoma e del neuroblastoma.La MIBG viene captata, a livello del-le terminazioni nervose mediante ilmeccanismo dell’uptake di tipo 1(NET-mediato), viene immagazzina-ta nelle vescicole di deposito e rila-sciata per esocitosi come la NE. Inaltre parole, la MIBG e la NE hannolo stesso meccanismo di captazione,di deposito (competono per lo stes-so trasportatore di internalizzazionenelle vescicole secretorie) e di rila-scio. Al contrario la MIBG non si

lega ai recettori delle cellule mio-cardiche e non viene catabolizzataper via enzimatica da COMT e MAO(Figura 2). Per queste caratteristichela MIBG si concentra e permane nelleterminazioni nervose, consentendo-ne una agevole rilevazione e quindiuna valutazione in vivo dell’integri-tà e della funzionalità dell’innerva-zione simpatica post-gangliare car-diaca (8).Lo studio scintigrafico con 123IMIBG prevede la somministrazio-ne per via e.v. di una dose di 111MBq del tracciante e l’acquisizio-ne di immagini precoci e tardive,rispettivamente dopo 15 min e 3-4h, con tecnica o planare o SPECT(Figura 3). Le misure semi-quan-titative, ottenute mediante le im-magini planari in proiezione ante-riore, sono il rapporto cuore/me-diastino (H/M ratio) e il tasso diwashout (washout rate). L’H/M ra-

tio (range di normalità = v.n. deicontrolli ± 2DS) è dato dal rappor-to tra la media dei conteggi otte-nuti da una ROI disegnata lungo ilprofilo del miocardio (H) e la me-dia dei conteggi ottenuti da unaROI disegnata a livello mediastini-co (M). Il rapporto H/M può essereottenuto sia dalle immagini preco-ci che dalle immagini tardive (9),ed in particolare quello calcolatodalle immagini tardive indica l’in-capacità della terminazione adre-nergica di trattenere il tracciante,indicando che la denervazione sim-patica cardiaca precede la perditaneuronale dei gangli simpatici. (10)Il washout rate, invece, è un indi-ce che valuta il tasso con il qualela MIBG è eliminata tra le imma-gini precoci e le immagini tardive,confrontato con i conteggi cardia-ci delle immagini precoci secondol’equazione:

immagine precoce (H/M) – immagine tardiva (H/M)washout rate = x 100 (%)

immagine precoce (H/M)

Figura. 2 - Dinamiche della Norepinefrina e MIBG (da Yamashina S., Yamazaki J. Neuronal imaging using SPECT. Eur J NuclMed Mol Imaging 2007;34:62–73)

Figura. 3 - Protocollo di imaging con 123I MIBG. (da Yamashina S., Yamazaki J. Neuronal imaging using SPECT. Eur J NuclMed Mol Imaging 2007;34:62–73)


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I parametri semi-quantitativi dan-no informazioni circa l’innervazio-ne e la denervazione globale delcuore, con le immagini SPECT èpossibile avere anche informazio-ni sulla innervazione/denervazio-ne regionale cardiaca.Le dinamiche della MIBG radio-marcata riflettono le attività delsistema simpatico e così è possibi-le valutare lo stato locale di dener-vazione simpatica in base ai difettidi accumulo del tracciante e il gra-do di simpaticotonia in base alwashout del radiocomposto dalmiocardio (11).Diverse situazioni possono interfe-rire sulla captazione cardiaca del-la MIBG: la presenza di ischemiamiocardica, la cardiomiopatia di-latativa, la neuropatia diabetica, loscompenso cardiaco e le aritmiecardiache (12-15), oltre a numero-si farmaci come alcuni calcioanta-gonisti, antiipertensivi, antide-pressivi, alfa-beta bloccanti e sim-paticomimetici.Pertanto, per fare un uso ottimaledella metodica è necessario cono-scere lo stato clinico e la presenzadi comorbidità del paziente primache venga sottoposto a esame scin-tigrafico.

Applicazioni clinicheIn campo neurologico appare par-ticolarmente interessante lo studiodel sistema nervoso autonomo car-diaco in quelle patologie che coin-volgono la funzione autonomica alivello sistemico. Molti lavori sonodisponibili riguardo l’utilizzo del-le tecniche di imaging medico-nu-cleare nella valutazione della MP,della MSA, della PAF e nella diagno-stica differenziale tra AD e LBD.In queste malattie neurodegenera-tive il sistema autonomico è coin-volto sia a livello cardiaco sia a li-vello extracardiaco (es. apparatogenito-urinario, gastro-intestina-le) ma a diversi livelli della catenasimpatica.Nella MP, oltre ad una degenera-zione del sistema dopaminergiconigro-striatale, sia nei soggetti conevidenza clinica di disautonomiache nei soggetti senza evidenza cli-

nica di disautonomia (16-17), èpresente una denervazione simpa-tica a livello cardiaco ed extracar-diaco (18) post-gangliare, ove sonopresenti i caratteristici corpi diLewy (LB) (19).Nei pazienti con PAF vi è una dif-fusa perdita dell’innervazione sim-patica noradrenergica come nellaMP e LBD (20), mentre i neuronidopaminergici centrali sono pre-servati.Nella MSA vi è una associazione didanno dopaminergico nigro-stria-tale e disautonomia ma in questocaso il danno disautonomico è do-vuto ad una degenerazione pre-gangliare e centrale, pertanto l’in-nervazione simpatica periferica, edin particolare cardiaca, appare in-tatta (21).Nella LBD, a livello cardiaco, sonopresenti fenomeni degenerativicaratterizzati dalla presenza di LB,e quindi perdita della capacità deineuroni noradrenergici di accumu-lare traccianti come la MIBG (19).Tale schematica rappresentazionenon trova tuttavia una completaconcordanza nei lavori pubblicatiin questi anni.Inequivocabili evidenze accumula-te da diversi gruppi con più di 100pazienti hanno riportato che lacaptazione cardiaca della 123I-MIBGè ampiamente ridotta nei pazienticon MP indipendentemente dai far-maci somministrati, dalla durata dimalattia e dalla evidenza clinica didisautonomia (9, 22-26).I primi studi eseguiti sui pazienticon MP avevano dimostrato unariduzione della captazione dellaMIBG già nelle fasi iniziali dellamalattia (stadio I e II di Hoehn andYahr) (27) ma più marcata e pro-gressivamente ridotta negli stadipiù avanzati della malattia (stadioIII e IV di Hoehn and Yahr) (28, 29).Riguardo la presenza di sintomidisautonomici, Yoshita et al. han-no riportato una captazione della123I-MIBG nei pazienti con MP cono senza ipotensione ortostatica(OH) sostanzialmente ridotta ri-spetto ai controlli (24), mentreGolstein et al. hanno ottenuti ri-sultati differenti, dimostrando che

la stessa alta prevalenza di ridottacaptazione della MIGB era presen-te nei pazienti con MP con e senzaOH, ma una maggiore riduzionedella captazione di 18F-Fluorodo-pamina si aveva nei pazienti conMP e OH, rispetto a quelli senzaOH (30).In altri studi è stato riportato cheil 10% dei pazienti con MP sem-brano mostrare una normale cap-tazione di MIBG (31-33). Questopuò in parte essere spiegato dal-l’incertezza nella diagnosi di MPnelle fasi più precoci della malat-tia e da una gradualità del danno.Sebbene in metà dei pazienti allostadio I di Hoehn and Yahr, ilrapporto H/M sia già ridotto, essotende a ridursi ulteriormentecon il progredire della malattia(31).Va peraltro ricordato come sia sta-ta dimostrata una normale capta-zione della MIBG in una relativa-mente elevata percentuale (8/14)di soggetti affetti da MP genetica-mente determinato (34).Al contrario, una normale capta-zione della MIBG è stata ritrovatanei pazienti con MSA e PSP.Reinhardt et al. hanno riportatoche nessuno dei pazienti studiaticon MP aveva una captazione car-diaca di 123I-MIBG, mentre tutti ipazienti con MSA mostravano unacaptazione non inferiore ai con-trolli (16), Yoshita et al. hanno di-mostrato che il H/M ratio della 123I-MIBG era significativamente piùbassa nei pazienti con MP rispettoai pazienti con MSA-P (sottotiponigro-striatale) (35). Così è statoassunto che la degenerazione deineuroni centrali e pre-gangliari delsistema nervoso autonomo, com-promessi nella MSA, non inevita-bilmente induceva una degenera-zione anterograda post-gangliare,come invece avevano suggeritoCohen J et al. (36).Sulla scia di questi primi risultatimolti sono stati i lavori pubblicatisull’utilità della scintigrafia con123I-MIBG per differenziare MP eMSA (22, 23, 26).Uno studio di meta analisi su untotale di 246 casi di malattia di


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Parkinson e 45 casi di MSA ha ri-portato che la sensibilità nell’iden-tif icare pazienti con MP eradell’89,7% e la specificità nel di-scriminare quelli con MP da quellicon MSA era del 94%, dimostran-do che la quantificazione della cap-tazione cardiaca della MIBG è unostrumento utile per identificarepazienti con MP e per differenziarlida quelli con altri disordini neu-rodegenerativi già nelle prime fasidella malattia (37).Tuttavia altri studi hanno dimo-strato una riduzione dell’accumu-lo della MIBG a livello cardiacoanche in pazienti con MSA, in par-ticolare in pazienti con MSA-P conOH o con la sindrome di Shy-Dra-ger (entità che possono essere cli-nicamente simili alla MP e quindidifficili da differenziare soprattut-to nelle fasi precoci) (38, 39).In particolare, alcuni pazienti conMSA con OH avevano un ridottoaccumulo cardiaco di MIBG, spe-cialmente nella fase tardiva (3-4hdopo l’iniezione della MIBG), sen-za alcuna correlazione tra H/M ra-tio e la durata della malattia (40).Dello stesso parere sono stati Raf-fel et al. (41), che valutando la di-stribuzione dei neuroni simpaticicardiaci nei pazienti con MP, MSAe PSP mediante PET e 11C-HED,hanno riportato una sostanzialedenervazione cardiaca anche in al-cuni pazienti con MSA e PSP.Inoltre in accordo a Raffel, Berdinget al. (42) avevano già riportato chealcuni pazienti con MSA mostra-vano una denervazione completadel ventricolo sinistro, altri, inve-ce, avevano solo una denervazionefocale regionale come nei pazienticon PSP e che gli studi PET eranopiù accurati nella valutazione del-l’innervazione simpatica cardiacarispetto alla MIBG.Una possibile spiegazione alla con-traddizione tra normale e anorma-le innervazione simpatica cardia-ca nei pazienti con MSA è stata for-nita dal lavoro di Orimo et al. chehanno riportato che nei pazienticon MSA vi è una deplezione delleterminazioni nervose simpatiche alivello cardiaco dovuto sia alla pre-

senza dei LB, che al ridotto nume-ro di fibre TH-immunoreattive manon NF-immunoreattive (altera-zioni, invece entrambe presentinella MP e LBD). Questo potrebbedare una spiegazione al ridottouptake della MIBG in alcuni pa-zienti con MSA, soprattutto nellefasi più avanzate della malattia(43).Un impiego apparentemente colla-terale, ma che potrebbe presenta-re sviluppi particolarmente inte-ressanti, è l’utilizzo della scintigra-fia con 123I-MIBG per la diagnosidifferenziale tra AD e LBD, patolo-gie non sempre facilmente distin-guibili clinicamente, ma che han-no una prognosi e una gestionediagnostico-terapeutica differente.Numerosi lavori, soprattutto discuola giapponese, hanno ben pun-tualizzato questo campo di appli-cazione. Yoshita et al. hanno ripor-tato che la MIBG potrebbe essereconsiderata un potente strumentodiagnostico specialmente nei pa-zienti con DLB che non mostranoi segni e i sintomi tipici della ma-lattia (44) ed inoltre, che il rappor-to tardivo H/M, per un cut-off di1,68, ha una sensibilità del 100%,una specificità del 100% ed un va-lore predittivo positivo del 100%,indicando che nella LBD si verifi-ca una denervazione cardiaca e chepertanto, la scintigrafia miocardi-ca con 123I MIBG è uno strumen-to sensibile nel discriminare laLBD dalla AD, anche in pazientisenza sintomi parkinsoniani (45).Hanyu et al. hanno concluso chela scintigrafia cardiaca con MIBGpuò aumentare la sensibilità nellaricerca di LBD. e metodica utilenella diagnostica differenziale traLBD e AD soprattutto nei pazienticon SPECT cerebrale di perfusio-ne non in grado di distinguere idue quadri patologici (46).Inoltre, Schmith et al. hanno ri-portato che l’associazione dellaPET cerebrale con 18F-FDG e lascintigrafia cardiaca con 123I-MIBGpotrebbe essere usata come poten-ziale strumento diagnostico in pa-zienti con demenza misdiagnosti-cata come AD (47).

ConclusioniDa circa 5 anni l’imaging della in-nervazione simpatica cardiaca èstato proposto nella diagnosi dif-ferenziale tra MP e parkinsonismiatipici (tipo MSA) e tra LBD e AD.La MIBG, potendo essere marcatacon isotopi gamma emittenti, è fa-cilmente disponibile per tutti icentri di Medicina Nucleare, per-tanto impiegabile nella routine cli-nica, a differenza delle sostanzemarcate con agenti positroni emit-tenti (in particolare il 11C) che, in-vece, richiedono la presenza di unciclotrone e di una radiochimica dielevato livello, in sede.I pareri presenti in letteratura, sep-pur siano prevalentemente a favo-re della metodica MIBG, non sonotuttavia unanimi. Quale è quindila reale utilità clinica della scinti-grafia con MIBG per la valutazio-ne della denervazione simpaticacardiaca e quindi per la diagnosidifferenziale tra queste patolo-gie? A nostro avviso la scintigra-fia cardiaca con MIBG può esse-re estremamente utile nella pra-tica clinica ma il suo utilizzodeve rientrare in un preciso per-corso diagnostico e, soprattutto,l’interpretazione del dato deveessere posta tenendo conto di di-verse variabili quali la durata del-la malattia, la presenza di patolo-gie associate e di eventuali terapiein atto potenzialmente interferen-ti, ma soprattutto dell’entità dellaeventuale compromissione. E’evidente il diverso significato cheriveste un quadro di scintigrafiacardiaca nettamente patologicoin una malattia all’esordio e inun paziente privo di potenzialiinterferenze rispetto a un quadrodi scintigrafia cardiaca borderlinein un quadro clinico presente daqualche anno e in cui coesistanofattori potenzialmente interfe-renti.Seppure il maggior impiego dellametodica sia stato finora rivoltoalla diagnostica differenziale deiparkinsonismi primitivi, altrettan-to interessanti appaiono le poten-ziali applicazioni nel campo delledemenze degenerative.


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Alla ribalta …EFAS: Notizie da SydneyDOTT. PIETRO GUARALDISegretario AINV

Dall’1 al 4 settembre si è tenuto aSydney (Australia) l’11° congres-so dell’European Federation ofAutonomic Societies (EFAS) du-rante e in collaborazione col 6°meeting dell’International Societyfor Autonomic Neuroscience(ISAN). Grazie all’operato del pre-cedente presidente dell’EFAS, MaxHilz, per la prima volta nella sto-ria dell’EFAS il congresso annualesi è tenuto fuori dai confini Euro-pei e in collaborazione con l’ISAN,ente storicamente più associatoalle scienze di base e all’area ocea-nica e dell’estremo oriente.Questo “connubio” è stato il pre-supposto per un incontro partico-larmente articolato e interessante,dove clinici e ricercatori hannopotuto aggiornarsi e scambiarsicontributi e idee su una grandevarietà di temi.Il convegno si è aperto con un tri-buto dedicato alla memoria dellepopolazioni Aborigene dell’Austra-lia, una terra dove le più antichetradizioni convivono coi più recen-ti progressi scientifici. Si è poi en-trati nel vivo della questione conla relazione di Darwin Berg sulruolo dei dei recettori nicotinicidurante le fasi dello sviluppo nel-l’accelerare la formazione di sinap-si glutamatergiche e nel determi-nare il sito di formazione dellemedesime. Nella seconda giornata

di particolare interesse è stata laapprofondita e aggiornata reviewsulla patogenesi (Steve Vernino),clinica (Philip Low) e terapia (RoyFreeman) delle ganglionopatie au-toimmuni. In tale contesto è stataribadita l’importanza di ricercaregli anticorpi anti-AChR gangliona-re non solo nelle forme di pan-di-sautonomia ad esordio subacuto,ma anche nella postural tachycar-dia syndrome (PoTS), nell’anidro-si idiopaticacronica, nelle sindro-mi da alterazione della motilitàgastro-intestinale, e nelle neuropa-tie distali a piccole fibre. Accantoalle sofisticate ricerche degli scien-ziati di base sull’animale, le rela-zioni di Max Hilz, Isabel Rocha eWalter Struhal hanno ribaditol’importanza di tecniche relativa-mente “semplici”, come la valuta-zione dei riflessi cardiovascolari,nello studio de sistema nervosove-getativo (SNV) nell’uomo; sottoli-neando come il contributo di talitecniche non sianosostituibili mada integrare con le nuove metodi-che di indagine. In un simposiodedicato ai disturbi autonomicinella malattia di Parkinson, Gold-stein ha presentato risultati sulledifferenze tra malattia di Parkin-son idiopatica, malattia di Parkin-son con ipotensione ortostatica,suggerendo un distinguo tra que-ste entità e la necessità di ulterio-

ri studi per delineare meglio que-ste forme cliniche. Particolarmen-te innovativi e interessanti sonostati gli interventi di Italo Biaggio-ni e Michael Joyner sul ruolo delSNV nel controllo a lungo termi-ne della PA, da sempre ritenutoappannaggio del solo sistema en-docrino. Notevoli i contributi ap-portati dal gruppo Italiano come larelazione di Pietro Cortelli sullafunzione barorecettoriale nei pa-zienti con sindrome delle apneeostruttive, e le presentazioni diLuciano Bernardi sulle interazio-ni dinamiche tra musica e ritmicardiovascolari o sulle interazionitra chemo- e baro-cettore. Anche igiovani dell’AINV si sono fatti va-lere con la presentazione di Caro-lina Lombardi sui disturbi respira-tori del sonno e l’ipossia ad altaquota e la ricerca di Daniela Gri-maldi sull’analisi della variabilitàdella FC nei pazienti narcolettici.La partecipazione al convegno,nonostante la lontananza è statamassiccia, con partecipanti da tut-to il mondo e circa una ventina dimembri dell’EFAS che hanno ade-rito all’iniziativa. La partecipazio-ne di giovani ricercatori come ilsottoscritto e Carolina Lombardi èstata possibile grazie al “travelgrant” messo a disposizione dallanostra associazione (AINV).Encomiabile l’organizzazione con-


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gressuale che ha saputo concede-re pari spazio a clinici e scienziatidi base e ha organizzato le giorna-te in modo che ognuno potessesempre trovare qualcosa di perti-nente alla propria attività da segui-re. L’organizzazione ha saputo va-lorizzare i contributi dei giovaniricercatori dedicando ben due oreal giorno (al di fuori dei pasti!) alle

sezioni dei poster.A coronare il tutto è stato lo splendi-do setting: l’atmosfera rilassata diManly Beach e l’oceano letteralmentea due passi con la possibilità di splen-dide passeggiate e, per i più arditi, diun bagno nell’acqua ghiacciata!In conclusione tale meeting ha ri-badito l’importanza della multidi-sciplinarietà nello studio del siste-

ma nervoso vegetativo, l’esigenzadi saper approfondire senza perde-re mai di vista il quadro generale ela necessità costante di condivide-re risultati e idee. Per continuaresu questa strada vi do appunta-mento al prossimo joint meetingAINV-EFAS, che si terrà nellasplendida Taormina dal 12 al 15Maggio 2010. Non mancate!


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itCONGRESSI IN AGENDA

XL Congresso della Società Italiana di Neurologia21 - 25 Novembre 2009, Padova

Segreteria OrganizzativaStudio Conventur SienaVia del Cavallerizzo, 1 - 53100 - SienaTel: 0577 270870 - 285040 - 45333E-mail [email protected]: G. VITA (Messina) - P. CORTELLI (Bologna)11.30 Fisiopatologia e tecniche di indagine della termoregolazione

M. Nolano, T. Telese

12.00 Clinica e terapia dei disturbi della termoregolazioneP. Guaraldi (Bologna)

12.30 ASSEGNAZIONE XI VALSALVA LECTURENeuropatia autonomica diabetica, pressione arteriosa e funzione renaleV. Spallone (Roma)

18th WFN World Congress on Parkinson’s Disease & Related Disorders - WFN 200913-16 Dicembre 2009, Miami

Segreteria organizzativaTel: +41-22-908-0488Fax: +41-22-732-2850Email: [email protected]

XII Congress of European Autonomic Societies12-15 Maggio 2010, Giardini Naxos - Taormina (ME)

Organizing SecretariatVia Camiciotti, 898123 MessinaTel: +39 0902982262Fax: +39 0902929890E-mail: [email protected]

Invitiamo i Signori Socia rinnovare l’iscrizione

per l’anno 2009utilizzando la scheda allegata


L’AINV nasce nel 1996 e riunisce i neurologi interessati allo studio del sistemaneurovegetativo.

È affiliata SIN - Società Italiana di Neurologia ed EFAS – European Federation of Autono-mic Nervous System.

Grazie alla continua e fruttuosa collaborazione tra neurologi, fisiologi, internisti, cardiolo-gi, gastroenterologi, la ricerca sul sistema neurovegetativo ha portato ed è destinata a por-tare ancora ad importantissime scoperte.

L’obiettivo principale dell’Associazione consiste nel favorire il dialogo e diffondere le cono-scenze. Ciò porterà allo sviluppo di nuove idee che, inevitabilmente in quest’ambito, avran-no valenza interdisciplinare.

Tra i vantaggi di essere socio dell’AINV:

• ricevere NEUROVEGETATIVO NEWS, il periodico dell’Associazione

• divenire automaticamente socio anche dell’EFAS, e avere di conseguenza agevolazioni per l’iscrizione al Con-gresso annuale EFAS

• abbonarsi al prezzo riservato ai soci di ! 110,00 al Clinical Autonomic Research (Official journal of the AmericanAutonomic Society, Clinical Autonomic Research Society and Eyropean Federation of Autonomic Societies),l'unico periodico indicizzato ricco di reviews, editoriali e lavori scientifici originali nel campo della ricerca clinicadel SNV. (Contattare direttamente la casa editrice Steinkopff Verlag ai seguenti indirizzi e-mail:[email protected], [email protected], specificando che si è soci AINV).

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