IL TRATTAMENTO RADIOMETABOLICO DEL CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Prof. Michele Klain...

IL TRATTAMENTO RADIOMETABOLICO IL TRATTAMENTO RADIOMETABOLICO DEL CARCINOMA DIFERENZIATO DEL CARCINOMA DIFERENZIATO

DELLA TIROIDEDELLA TIROIDE

Prof. Michele Klain

Dipartimento di Scienze Biomorfologiche e FunzionaliArea Funzionale di Terapia con RadionuclidiUniversità degli Studi di Napoli Federico II

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDETIROIDE

Fattori di RischioFattori di Rischio

Fattori di PrognosiFattori di Prognosi

EpidemiologiaEpidemiologia

• IncidenzaIncidenza 1.2-2.6/100.000/anno 1.2-2.6/100.000/anno nell’uomonell’uomo

2.0-3.8/100.000/anno nella donna2.0-3.8/100.000/anno nella donna0.02-0.3/100.000/anno < 16 anni0.02-0.3/100.000/anno < 16 anniraro < 10 anniraro < 10 anni

• Età media alla diagnosiEtà media alla diagnosi 45-50 anni45-50 anni

• MortalitàMortalità 0.2-1.2/100.000 nell’uomo0.2-1.2/100.000 nell’uomo0.4-2.8/100.000 nella donna0.4-2.8/100.000 nella donna

Fattori di RischioFattori di Rischio

• Precedente storia di esposizione a radiazioniPrecedente storia di esposizione a radiazioni• FamiliaritàFamiliarità• Pre-esistenti malattie benigne (noduli, tiroiditi)Pre-esistenti malattie benigne (noduli, tiroiditi)• Fattori ormonaliFattori ormonali• Peso CorporeoPeso Corporeo•Assunzione di iodio nella dietaAssunzione di iodio nella dieta• Altri fattori ambientali e alimentariAltri fattori ambientali e alimentari

Fattori PrognosticiFattori Prognostici

• EtàEtà• SessoSesso• Fattori socio-economiciFattori socio-economici• Istologia ed istotipoIstologia ed istotipo• Caratteristiche biologicheCaratteristiche biologiche• Estensione della neoplasiaEstensione della neoplasia• Trattamenti eseguitiTrattamenti eseguiti

Fattori PrognosticiFattori PrognosticiEtàEtà

Più importantePiù importante

• intervallo libero da malattiaintervallo libero da malattia• sopravvivenza libera da progressionesopravvivenza libera da progressione• sopravvivenzasopravvivenza

Rischio lineare sopra 40-50 anniRischio lineare sopra 40-50 anni

Fattori PrognosticiFattori PrognosticiEtàEtà

Sopravvivenza a 10 anni (14.442 pts)Sopravvivenza a 10 anni (14.442 pts)(Gilliland, Cancer, 1997)(Gilliland, Cancer, 1997)

EtàEtà PapillarePapillare FollicolareFollicolare

< 20< 20 99% 99% 99% 99%20-2920-29 99% 99% 97% 97%30-3930-39 99% 99% 98% 98%40-4940-49 98% 98% 97% 97%50-5950-59 99% 99% 91% 91%60-6960-69 96% 96% 78% 78%>70>70 86% 86% 70% 70%

Fattori PrognosticiFattori PrognosticiIstotipoIstotipo

Carcinoma FollicolareCarcinoma Follicolare• forme ampiamente angioinvasiveforme ampiamente angioinvasive• carcinoma insularecarcinoma insulare• carcinoma a cellule ossifilecarcinoma a cellule ossifile

Carcinoma PapillareCarcinoma Papillare• forme sclerosante diffusaforme sclerosante diffusa• variante a cellule altevariante a cellule alte• variante a cellule colonnarivariante a cellule colonnari• carcinoma a cellule ossifilecarcinoma a cellule ossifile

Fattori PrognosticiFattori PrognosticiEstensioneEstensione

• Dimensioni del primitivoDimensioni del primitivo

• MultifocalitàMultifocalità

• Invasione extra tiroideaInvasione extra tiroidea

• Metastasi linfonodaliMetastasi linfonodali

• Metastasi a distanzaMetastasi a distanza

Fattori PrognosticiFattori PrognosticiTerapiaTerapia

• Estensione della chirurgia sul primitivoEstensione della chirurgia sul primitivo

• Estensione della chirurgia sulle linfoadenopatieEstensione della chirurgia sulle linfoadenopatie

• Ablazione del residuo con Ablazione del residuo con 131131II

• Soppressione stimolo tireotropinicoSoppressione stimolo tireotropinico

Sistemi di stadiazione e prognosiSistemi di stadiazione e prognosi

Diversi sistemi propostiDiversi sistemi proposti

• Institute Gustave-Roussy (IGR)Institute Gustave-Roussy (IGR)

• TNMTNM

Sistemi di stadiazione e prognosiSistemi di stadiazione e prognosiInstitute Gustave-Roussy (IGR)Institute Gustave-Roussy (IGR)

Buona Prognosi (85% dei pts)Buona Prognosi (85% dei pts)

• < 45 anni< 45 anni• ben differenziatoben differenziato• mortalità a 25 anni : mortalità a 25 anni : 2%2%

Cattiva Prognosi (15% dei pts)Cattiva Prognosi (15% dei pts)

• > 45 anni> 45 anni• poco differenziato, angioinvasivopoco differenziato, angioinvasivo• mortalità a 25 anni: mortalità a 25 anni: 30%30%

Sistemi di stadiazione e prognosiSistemi di stadiazione e prognosiSistema TNMSistema TNM

StadioStadio Mortalita a 11 anniMortalita a 11 anni

II 1.7 % 1.7 %

IIII 15.8 % 15.8 %

IIIIII 30.0 % 30.0 %

IVIV 60.9 % 60.9 %

Sistemi di stadiazione e prognosiSistemi di stadiazione e prognosiConclusioniConclusioni

• Età, istotipo, estensione sono fattori Età, istotipo, estensione sono fattori prognostici accertatiprognostici accertati

• Hanno tra loro relazioni complesse non sempre Hanno tra loro relazioni complesse non sempre prevedibiliprevedibili

• I sistemi di stadiazione hanno un margine di I sistemi di stadiazione hanno un margine di incertezzaincertezza


Terapia radiometabolicaTerapia radiometabolica


Terapia radiometabolicaTerapia radiometabolica

• Neoplasia endocrina più comuneNeoplasia endocrina più comune

• Prognosi favorevolePrognosi favorevole

• Stadiazione TNMStadiazione TNM


Terapia radiometabolica: VantaggiTerapia radiometabolica: Vantaggi

• Semplice - Sistemica - ElettivaSemplice - Sistemica - Elettiva• Breve ospedalizzazioneBreve ospedalizzazione• Costi/beneficiCosti/benefici• Efficacia in rapporto alla iodofissazioneEfficacia in rapporto alla iodofissazione• Dose > a quella erogabile da esternoDose > a quella erogabile da esterno• Ablazione: facilita il follow-up (Tg)Ablazione: facilita il follow-up (Tg)• Ablazione: riduce recidiveAblazione: riduce recidive


Terapia radiometabolica: SvantaggiTerapia radiometabolica: Svantaggi

• Tiroidecomia preventivaTiroidecomia preventiva• Ospedalizzazione ProtettaOspedalizzazione Protetta• Calcolo dosimetricoCalcolo dosimetrico• Dose al corpo interoDose al corpo intero• Danni da radiazioniDanni da radiazioni


Terapia radiometabolica: Terapia radiometabolica: MetodologiaMetodologia

• dose rilasciata da dose rilasciata da (media 190 keV, max 606 (media 190 keV, max 606

keV)keV)

• 90% dell’energia è a 0.8 mm dalla sorgente90% dell’energia è a 0.8 mm dalla sorgente

• solo il 10% della dose, la maggior parte solo il 10% della dose, la maggior parte

fuoriescefuoriesce



La dose rilasciata dipende da:La dose rilasciata dipende da:

• Concentrazione (rapporto captazione/volume)Concentrazione (rapporto captazione/volume)

• Emivita effettivaEmivita effettivalegata alla emivita fisica (8.02 giorni) e a legata alla emivita fisica (8.02 giorni) e a

quella biologicaquella biologica

1/T1/T1/2E 1/2E = 1/T= 1/T1/2F 1/2F + 1/T+ 1/T1/2B1/2B



Nel tessuto tiroideo normaleNel tessuto tiroideo normale

a 24 ore 1% della attività per grammoa 24 ore 1% della attività per grammo

emivita effettiva 8 giorniemivita effettiva 8 giorni

Somministrando 3.7 GBq la dose è 500 GySomministrando 3.7 GBq la dose è 500 Gy



Nel tessuto tiroideo neoplasticoNel tessuto tiroideo neoplastico

a 24 ore < 0.5% della attività per grammoa 24 ore < 0.5% della attività per grammo

emivita effettiva 3 giorniemivita effettiva 3 giorni

La dose è inferioreLa dose è inferiore



Dosi raccomandateDosi raccomandate

AblazioneAblazione 300 Gy300 Gy

MetastasiMetastasi 100 Gy100 Gy

Esiste una correlazione positiva tra la dose e la Esiste una correlazione positiva tra la dose e la

prognosiprognosi


Terapia radiometabolica:Terapia radiometabolica:AblazioneAblazione

Distruzione del tessuto tiroideo residuo, Distruzione del tessuto tiroideo residuo,

macroscopicamente normale, dopo macroscopicamente normale, dopo

tiroidectomia chirurgicatiroidectomia chirurgica


Terapia radiometabolicaTerapia radiometabolicaAblazione: MetodoAblazione: Metodo

• 4-6 settimane dopo chirurgia (no terapia 4-6 settimane dopo chirurgia (no terapia

ormonale)ormonale)

• TSH > 25-30 mU/ml (rhTSH, 0.9 mg i.m. per 2 TSH > 25-30 mU/ml (rhTSH, 0.9 mg i.m. per 2

giorni)giorni)

• Attività standard 1.1 GBq (30 mCi) - 3.7 GBq (100 Attività standard 1.1 GBq (30 mCi) - 3.7 GBq (100

mCi)mCi)

• Total body scan post-terapiaTotal body scan post-terapia

• Terapia con L-tiroxina Terapia con L-tiroxina



• Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq)Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq)

• Dopo chirurgia radicale la captazione tiroide < Dopo chirurgia radicale la captazione tiroide <

2%2%

• TBS diagnostico solo se captazione > 5%TBS diagnostico solo se captazione > 5%


Terapia radiometabolicaTerapia radiometabolica Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq)Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq)

131 131 I pre-terapia I pre-terapia 131 131 I post-terapia I post-terapia

Lees et al. Eur J Nucl Med 29:1421, 2002Lees et al. Eur J Nucl Med 29:1421, 2002

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDECARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDETerapia radiometabolicaTerapia radiometabolica

Ablazione: MetodoAblazione: Metodo Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq)Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq)

123 123 I pre-terapia I pre-terapia 131 131 I post-terapiaI post-terapia



Ablazione: MetodoAblazione: Metodo Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq)Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq)




Assenza di captazione extratiroidea sul TBS Assenza di captazione extratiroidea sul TBS

post-terapiapost-terapia

• TBS (75-185 MBq) a 6-12 mesiTBS (75-185 MBq) a 6-12 mesi

• se lieve (non quantizzabile) captazione se lieve (non quantizzabile) captazione

tiroideatiroidea

Successo dell’ablazioneSuccesso dell’ablazione


Terapia radiometabolicaTerapia radiometabolicaAblazione: IndicazioniAblazione: Indicazioni

• riduzione recidiveriduzione recidive

• TBS post terapiaTBS post terapia

• elimina sorgenti di Tgelimina sorgenti di Tg



• Tumori intratiroidei < 1.5 cmTumori intratiroidei < 1.5 cm

NONO

• Tumori intratiroidei < 1.5 cm, multifocali, Tumori intratiroidei < 1.5 cm, multifocali, extracapsulari, linfonodiextracapsulari, linfonodi

SISI



Mai deve essere usata per ovviare alla Mai deve essere usata per ovviare alla

necessità di una tiroidectomia totale o necessità di una tiroidectomia totale o

quasi-totalequasi-totale


Terapia radiometabolicaTerapia radiometabolicaRecidive LocaliRecidive Locali

• foci < 1 cm captazione dopo terapia in 24%foci < 1 cm captazione dopo terapia in 24%

• foci > 1 cm captazione dopo terapia in 80%foci > 1 cm captazione dopo terapia in 80%

Ogni volta che è possibile le recidive locali Ogni volta che è possibile le recidive locali

(linfonodi) vanno trattate chirurgicamente(linfonodi) vanno trattate chirurgicamente


Terapia radiometabolicaTerapia radiometabolicaRecidive Locali: Protocollo IGRRecidive Locali: Protocollo IGR

• 3.7 GBq dopo stimolo del TSH (sospensione 3.7 GBq dopo stimolo del TSH (sospensione

terapia)terapia)

• TBS a 3 giorniTBS a 3 giorni

• Chirurgia radioguidata 3 giorni dopo TBS Chirurgia radioguidata 3 giorni dopo TBS (50 (50 Sv al chirurgo)Sv al chirurgo)

• TBS 3 giorni dopo chirurgiaTBS 3 giorni dopo chirurgia

Successo in > 90%Successo in > 90%


Terapia radiometabolicaTerapia radiometabolicaMetastasi a distanzaMetastasi a distanza

• TSH > 25-30 mU/mlTSH > 25-30 mU/ml

• 3.7 - 5.5 GBq (37MBq/kg in bambini e 3.7 - 5.5 GBq (37MBq/kg in bambini e

adolescenti)adolescenti)

• TBS postTBS post• eventuali successivi trattamenti a 3-6 mesi eventuali successivi trattamenti a 3-6 mesi per 1-2 anniper 1-2 anni

• TBS diagnostico inutile (dannoso per TBS diagnostico inutile (dannoso per

stunning)stunning)



• Risposta favorevoleRisposta favorevole

riduzione della captazione, della Tg e del riduzione della captazione, della Tg e del

volumevolume

• Risposta sfavorevoleRisposta sfavorevole

Remissione completa in 33%-50% se c’è Remissione completa in 33%-50% se c’è

captazionecaptazione



• 131131I non indicato in assenza di captazioneI non indicato in assenza di captazione• rischio di inefficacia in metastasi di grandi rischio di inefficacia in metastasi di grandi

dimensionidimensioni• rischio di inefficacia in metastasi osseerischio di inefficacia in metastasi ossee

• potenziale uso dell’ac. retinoico per ridurre la potenziale uso dell’ac. retinoico per ridurre la crescita e indure re-differenziazionecrescita e indure re-differenziazione• ruolo del symporterruolo del symporter


Ac. retinoicoAc. retinoico(Redifferenziazione)(Redifferenziazione)

PrePre PostPost

Boerner et al Eur J Nucl Med 29: 321, 2002Boerner et al Eur J Nucl Med 29: 321, 2002


Terapia radiometabolicaTerapia radiometabolicaEffetti collateraliEffetti collaterali

ACUTI (minimi e transitori)ACUTI (minimi e transitori)

• Nausea e dolore gastricoNausea e dolore gastrico• Scialoadeniti (liquidi e caramelle)Scialoadeniti (liquidi e caramelle)• Perdita del gustoPerdita del gusto• Non si osservano sequele polmonariNon si osservano sequele polmonari• In caso di metastasi vertebrali o cerebrali:In caso di metastasi vertebrali o cerebrali:

corticosteroidicorticosteroidi



Infertilità e effetti geneticiInfertilità e effetti genetici

• Controindicata in gravidanza ed allattamentoControindicata in gravidanza ed allattamento• Nel maschio riduzione della spermatogenesiNel maschio riduzione della spermatogenesi• Nella donna talora menopausa precoceNella donna talora menopausa precoce• Eventuali successive gravidanze a > 1 annoEventuali successive gravidanze a > 1 anno



CancerogenesiCancerogenesi

Incremento significativo di tumori solidi e Incremento significativo di tumori solidi e

leucemie con alte dosi cumulativeleucemie con alte dosi cumulative


Follow-UpFollow-Up

•In genere buona prognosiIn genere buona prognosi

• Una piccola percentuale di pazienti è a rischio di Una piccola percentuale di pazienti è a rischio di recidive e/o metastasirecidive e/o metastasi

•Il follow-up è rivolto alla identificazione precoceIl follow-up è rivolto alla identificazione precoce


Follow-UpFollow-Up

• Chirurgia conservativaChirurgia conservativa

US, CT, MRIUS, CT, MRI

• Chirurgia radicale + ablazioneChirurgia radicale + ablazione

Tg, TBSTg, TBS


Follow-Up all’ablazioneFollow-Up all’ablazione

• TBS post indispensabileTBS post indispensabile• US collo (eventuale FNAC) e Tg in ipotiroidismo US collo (eventuale FNAC) e Tg in ipotiroidismo

(sospetto solo se livelli molto alti)(sospetto solo se livelli molto alti)• AbTg elevati falsano il risultato di Tg (falsamente AbTg elevati falsano il risultato di Tg (falsamente

basso)basso)

Queste procedure definiscono accuratamente lo Queste procedure definiscono accuratamente lo

stato del pazientestato del paziente


Follow-Up dopo ablazioneFollow-Up dopo ablazione

• A 3-4 mesi controllo clinico e verifica terapia con A 3-4 mesi controllo clinico e verifica terapia con

L-tiroxina (TSH < 0.1 mU/ml) con FT3 e FT4 normaliL-tiroxina (TSH < 0.1 mU/ml) con FT3 e FT4 normali

• In pochi pazienti Tg rilevabile o elevata: In pochi pazienti Tg rilevabile o elevata: sospettosospetto

e quindi e quindi trattamentotrattamento (solo il 15% ha TBS diagnostico (solo il 15% ha TBS diagnostico

positivo)positivo)

• Negli altri si programma a 6-8 mesi un controllo Negli altri si programma a 6-8 mesi un controllo

(TBS diagnostico e Tg in ipotiroidismo)(TBS diagnostico e Tg in ipotiroidismo)



La Tg in ipotiroidsmo (con AbTg negativi) è La Tg in ipotiroidsmo (con AbTg negativi) è

il più sensibile predittoreil più sensibile predittore

Solo 0.6% - 0.9% dei pazienti con Tg negativa Solo 0.6% - 0.9% dei pazienti con Tg negativa

hanno metastasi linfonodalihanno metastasi linfonodali

Con Tg negativa il paziente può essere Con Tg negativa il paziente può essere

considerato in considerato in remissione stabileremissione stabile, se AbTg e , se AbTg e

US collo negativiUS collo negativi



• Pazienti con Tg elevataPazienti con Tg elevata

• Trattati con Trattati con dose ciecadose cieca: 3.7 GBq : 3.7 GBq 131131II

• TBS post postivo in 59%TBS post postivo in 59%

• Riduzione a 1 anno della Tg in 88%Riduzione a 1 anno della Tg in 88%

De Keirer et al Eur J Nucl Med 28: 198, 2001De Keirer et al Eur J Nucl Med 28: 198, 2001



Con Tg elevata (sia in eu che in ipotiroidismo) Con Tg elevata (sia in eu che in ipotiroidismo)

il paziente ha recidiva e/o metastasi: il paziente ha recidiva e/o metastasi:

IMAGING ?IMAGING ?

60% - 80% dei casi permane la capacità di 60% - 80% dei casi permane la capacità di

captare lo iodio: captare lo iodio: DOSE TERAPEUTICADOSE TERAPEUTICA (3.7 - 7,4 (3.7 - 7,4

GBq)GBq)

TBS postTBS post

Se TBS post negativo: Se TBS post negativo: IMAGING (PET)IMAGING (PET)


Follow-UpFollow-UpAltre ModalitàAltre Modalità

• CTCT

• MRIMRI

• PETPET

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