IL RUOLO DEL MEDICO NUCLEARE NELL'IMAGING E NEL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIAE NEL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA POLMONARE LOCALMENTE AVANZATA E

METASTATICAMETASTATICA

Giuseppe De Vincentis

1818FDG PET iFDG PET i1818FDG PET: presuppostiFDG PET: presuppostiLaLa degenerazionedegenerazione cancerosacancerosa sisi associaassocia adad aumentoaumento delladella

glicolisiglicolisi anaerobicaanaerobica ((WarburgWarburg,, 19301930)) causatacausata dalladallagg (( gg,, ))progressivaprogressiva perditaperdita deldel ciclociclo deglidegli acidiacidi tricarbossilicitricarbossilici eedalladalla attivazioneattivazione dellodello shuntshunt deglidegli esosoesoso monofosfatimonofosfati cheche

i ii i ii AA AA iiaumentaaumenta lele sintesisintesi didi DNADNA eded RNARNA:: ililfluorodesossiglucosiofluorodesossiglucosio èè pertantopertanto unun indicatoreindicatore indirettoindirettodelladella proliferazioneproliferazione cellularecellularedelladella proliferazioneproliferazione cellularecellulare..

Ci l di K bCiclo di KrebsGlucosio gl-6-fosfato CO2 + H2O2-DG 2-DG-6-fosfato CO2 + H2O2 DG 2 DG 6 fosfato CO2 + H2O

Immagine dell’anno 1999

PETPET NELNEL NSCLCNSCLC LOCALMENTELOCALMENTE AVANZATOAVANZATOEE METASTATICOMETASTATICO

CARATTERIZZAZIONECARATTERIZZAZIONE CELLULARECELLULARE DELLEDELLE LESIONILESIONI::

LELE LESIONILESIONI METASTATICHEMETASTATICHE POSSONOPOSSONO AVEREAVERE UNAUNALELE LESIONILESIONI METASTATICHEMETASTATICHE POSSONOPOSSONO AVEREAVERE UNAUNABIOLOGIABIOLOGIA DIFFERENTEDIFFERENTE EE RISPONDERERISPONDEREDIFFERENTEMENTEDIFFERENTEMENTE ALLEALLE TERAPIETERAPIE RISPETTORISPETTODIFFERENTEMENTEDIFFERENTEMENTE ALLEALLE TERAPIETERAPIE RISPETTORISPETTOALLEALLE LESIONILESIONI PRIMITIVEPRIMITIVE

PETPET NELNEL NSCLCNSCLC LOCALMENTELOCALMENTEAVANZATOAVANZATO EE METASTATICOMETASTATICO

PREDITTIVITA’PREDITTIVITA’ DELLADELLA RISPOSTARISPOSTA ININ CORSOCORSO DIDITRATTAMENTOTRATTAMENTO

PETPET NELNEL NSCLCNSCLC LOCALMENTELOCALMENTEAVANZATOAVANZATO EE METASTATICOMETASTATICO

MECCANISMIMECCANISMI DIDI RESISTENZARESISTENZA ALLAALLA TERAPIATERAPIA

FATTORIFATTORI CELLULARICELLULARI••UPTAKE/EFFLUSSOUPTAKE/EFFLUSSO DELDEL FARMACOFARMACO••LEGAMELEGAME ALLEALLE PROTEINEPROTEINE CITOPLASMATICHECITOPLASMATICHE••LEGAMELEGAME ALLEALLE PROTEINEPROTEINE CITOPLASMATICHECITOPLASMATICHE••METABOLISMOMETABOLISMO••RIPARAZIONERIPARAZIONE DELDEL DNADNARISPOSTERISPOSTE APOPTOTICHEAPOPTOTICHE••RISPOSTERISPOSTE APOPTOTICHEAPOPTOTICHE

FATTORIFATTORI AMBIENTALIAMBIENTALI••PRESSIONEPRESSIONE DEIDEI FLUIDIFLUIDI INTERSTIZIALIINTERSTIZIALI••ACIDITA’ACIDITA’••IPOSSIAIPOSSIAIPOSSIAIPOSSIA••PERFUSIONEPERFUSIONE TISSUTALETISSUTALE

IMAGING MOLECOLAREIMAGING MOLECOLAREIMAGING MOLECOLAREIMAGING MOLECOLAREPROLIFERAZIONE CELLULAREPROLIFERAZIONE CELLULARE

ACCURATEZZA NELLO STAGING TNM PET FDG 85% PET FLT 67%

INTERIM FLT MOLTO PIU’ SENSIBILE DELL’ FDG

UPTAKE FLT = POTENZIALE PROLIFERATIVO

FDG FLT

IMAGING MOLECOLAREIMAGING MOLECOLAREIMAGING MOLECOLAREIMAGING MOLECOLAREPROLIFERAZIONE CELLULAREPROLIFERAZIONE CELLULARE

IMAGING MOLECOLAREIMAGING MOLECOLAREIMAGING MOLECOLAREIMAGING MOLECOLAREIPOSSIAIPOSSIA

La PET FDG svolge un ruolo di grande rilevanza nella stadiazione dellag gmalignità e la valutazione della risposta alla terapia antitumorale. L'uso della (18F-FDG) PET per valutare la risposta alla terapia anti-angiogenica o alla terapia radiante è stato descritto in una larga serie di tumore e siti di malattia

Questa metodica è complicata dal fatto che l'ipossia, teoricamente indotta Q p p ,da agenti anti-angiogenici, aumenta l'espressione del trasportatore del glucosio GLUT-1 e la captazione di FDG nelle cellule tumorali .

IMAGING MOLECOLAREIMAGING MOLECOLAREIPOSSIAIPOSSIA

IMAGING MOLECOLAREIMAGING MOLECOLAREMentre FDG PET gioca un ruolo importante in oncologia moderna lo sviluppo di

IPOSSIAIPOSSIAMentre FDG PET gioca un ruolo importante in oncologia moderna, lo sviluppo di nuovi traccianti per l'imaging PET promette di migliorare la comprensione dello stato fisiologico dei singoli tumori.

Variabili fisiologiche quali il flusso ematico a livello del tumore , il metabolismo, ed il g q , ,livello di ipossia possono essere misurati mediante la PET utilizzano specifici traccianti. Ad esempio, l'ipossia tumorale può essere studiata mediante i derivati del nitroimidazolo che sono assorbiti nei tessuti e intrappolati nel loro stato ridotto. Cher et al. ha dimostrato che 18F-FMISO PET ha fornito una valutazione non invasiva di ipossia nel glioma che si è rivelato fattore prognostico per i risultati della terapia nella maggioranza dei pazienti, e ipotizza che possa avere un futuro ruolo nel monitoraggio del trattamento con farmaci anti-angiogenici

Cher LM, et al. Correlation of hypoxic cell fraction and angiogenesis with glucose metabolic rate in gliomas using 18F-fluoromisonidazole, 18F-FDG PET, and Immunohistochemical Studies. Journal of Nuclear Medicine 2006;47(3):410–418.

IMAGING MOLECOLAREIMAGING MOLECOLAREIPOSSIAIPOSSIA

IPOSSIAIPOSSIA 1818FF--MISOMISOIPOSSIA IPOSSIA FF--MISOMISO

IPOSSIA IPOSSIA 1818FF-- HX4HX4

IPOSSIA IPOSSIA 1818FF-- FAZAFAZA

Neo-angiogenesi tumoraleNeo angiogenesi tumorale

Normal tissue Tumor tissue

Jain: Science; 307: 58-62, 2005

IMAGING dell’ ANGIOGENESIIMAGING dell’ ANGIOGENESI

IMAGING dell’ ANGIOGENESIIMAGING dell’ ANGIOGENESI• αvβ3 integrin. Glicoproteina

transmembrana eterodimerica che mediatransmembrana eterodimerica che media la migrazione di cellule endoteliali attivate attraverso la membrana basale durante angiogenesi. Specifica per cellule

d t li li tti t i tiendoteliali attivate e non quiescenti. Traccianti contengono la sequenza RGD (Arg, Gly, Asp) per legare integrina.

• MMP(Matrix Metalloproteinases):• MMP(Matrix Metalloproteinases): Facilitano invasione tessuti circostanti, metastasi, angiogenesi tumorale.

• ED-B: anticorpi anti fibronectina cheED B: anticorpi anti fibronectina che svolge ruolo importante nella migrazione, nella riparazione delle ferite, proliferazione vascolare.

αvβ3αvβ5

• Ab anti VEGFrec• Endostatina marcata: è un forte inibitore

dell’angiogenesi che causa apoptosi nelle cellule endoteliali È stata marcata anchecellule endoteliali. È stata marcata anche con sonde per NIR imaging.

IMAGING dell’ ANGIOGENESIIMAGING dell’ ANGIOGENESIIntegrine, una famiglia di molecole di adesione cellulare, sono coinvolte in unavasta gamma di interazioni cellula-matrice extracellulare (ECM) e la cellula-cellula.Le integrine sono glicoproteine transmembrana eterodimeriche, composte da diverse

b ità β h i l i t t ll i t i i ll l ll l ll lsubunità α e β-che giocano un ruolo importante nelle interazioni cellula-cellula e cellula-matrice.Nei mammiferi, si conoscono 18 subunità α e 8 β assemblate in almeno 24 diversi recettori Le integrine espresse sulle cellule endoteliali modulano la migrazione e larecettori. Le integrine espresse sulle cellule endoteliali modulano la migrazione e la sopravvivenza cellulare durante l'angiogenesi, mentre le integrine espresse sullacellule di carcinoma potenziano capacità metastatica, facilitando l'invasione e il movimento attraverso il sanguemovimento attraverso il sangueL'integrina αvβ3, si lega ai siti contenenti il gruppo aminoacidico arginina-glicina-aspartico (RGD) componenti della matrice interstiziale, come vitronectina, fibronectina e trombospondinatrombospondina.Si trova espressa in numerose neoplasie quali il melanoma,il glioblastoma in fase avanzata, il Ca dell'ovaio, della mammella e della prostata.

Il ruolo critico dell’integrina αvβ3 nell’ invasione tumorale e nella produzione di metastasi deriva dalla sua capacità di reclutare e attivare MMP-2 e plasmina, che può degradare i componenti della membrana basale e della matrice interstiziale . Tra tutte le g p24 integrine scoperte fino ad oggi, L’integrina αvβ3 è la più intensamente studiata.

IMAGING dell’ ANGIOGENESIIMAGING dell’ ANGIOGENESI

Targeted TherapiesTargeted Therapies

IMAGING dell’ ANGIOGENESIIMAGING dell’ ANGIOGENESITARGETS – Espressione di integrine e studio della matrice extracellularestudio della matrice extracellulare

Copyright ©2007 American Association for Cancer Research Wester, H.‐J. Clin Cancer Res 2007;13:3470‐3481

ANGIOGENESI

Copyright ©2007 American Association for Cancer Research

Wester, H.‐J. Clin Cancer Res 2007;13:3470‐3481

IMAGING dell’ ANGIOGENESIIMAGING dell’ ANGIOGENESI

IMAGING dell’ ANGIOGENESIIMAGING dell’ ANGIOGENESIPET misura diretta di perfusione:  H2O15

PET NELLA DEFINIZIONE PET NELLA DEFINIZIONE DEL GROSS TUMOR DEL GROSS TUMOR

VOLUMEVOLUMEFDG PET RIDUZIONE DELLA VARIABILITA’ DELLA

DEFINIZIONE DEL GTV INTRA ED INTER-OSSERVATORE

GRANDE EFFICACIA NELL’PLANNINGGRANDE EFFICACIA NELL’PLANNING DELL’IRRADIAZIONE DEI LINFONODI MEDIASTINICIMEDIASTINICI

PET G T VPET G T V

RECIDIVE POST RADIOTERAPIA PIU’ PROBABILI NELLE REGIONI A PIU’ ALTORECIDIVE POST RADIOTERAPIA PIU’ PROBABILI NELLE REGIONI A PIU’ ALTO UPTAKE DI FDG BASELINE

PET G T VPET G T V

PET G T VPET G T VRT ADATTATIVART ADATTATIVA

PET G T VPET G T VRT ADATTATIVART ADATTATIVA

PET G T VPET G T VRT ADATTATIVART ADATTATIVA

PET G T VPET G T VRT ADATTATIVART ADATTATIVA

RISPOSTA AL TRATTAMENTORISPOSTA AL TRATTAMENTO

TOTALLESION GLYCOLYSIS