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““Farmacia ClinicaFarmacia Clinica””‘‘FarmacoEpidemiologiaFarmacoEpidemiologia’’

Lettura e comprensione di uno studio clinicoLettura e comprensione di uno studio clinico

UniversitUniversitàà degli Studi di Firenzedegli Studi di Firenze

Dipartimento di Farmacologia Dipartimento di Farmacologia PreclinicaPreclinica e Clinicae Clinica

Servizio di Servizio di FarmacoVigilanzaFarmacoVigilanza della Regione Toscanadella Regione ToscanaArea Vasta Centro (Firenze)Area Vasta Centro (Firenze)

Francesco Lapi, Alfredo Vannacci, Martina Francesco Lapi, Alfredo Vannacci, Martina MoschiniMoschini, Enrica Cecchi, Marina Di Pirro, , Enrica Cecchi, Marina Di Pirro, Grazia Banchelli, Alessandro MugelliGrazia Banchelli, Alessandro Mugelli

francesco.lapi@unifi.it

055-4271255

Il ragionamento epidemiologico (1)Concetti di base e definizioni

Farmaco-Epidemiologia

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Alcune caratteristiche della scienza clinicascienza clinica

1] Nella maggior parte delle situazioni cliniche la diagnosi, la prognosi ed i risultati di un trattamento sono incerti per il singolo paziente e devono quindi essere espresse come probabilità.

2] La probabilità per il singolo paziente può essere stimata riferendosi alla passata esperienza con gruppi di pazienti simili.

3] Poiché le osservazioni cliniche riguardano persone che sono libere di fare ciò che vogliono condotte da clinici con differenti professionalitdifferenti professionalitàà e “pre-giudizi”, queste possono essere affette da errori sistematici (bias).

4] Tutte le osservazioni, incluse quelle cliniche, sono anche influenzate dal caso.

Ad evitare erronee conclusioni chi opera in ambito sanitario deve affidarsi ad osservazioni basate su principi scientifici solidi inclusi metodi per ridurre le distorsioni (bias) e stimare il ruolo giocato dal caso.

EpidemiologiaTerminologia

• Epidemiologia: lo studio dell’ ‘occorrenza’ e dei ‘determinanti’ delle malattie.

• ‘Occorrenza’: ricorrenza del manifestarsi di eventi, fenomeni.

• La scienza di fare predizioni relative a singoli pazienti quantificando gli eventi clinici in pazienti simili usando metodi scientifici solidi nello studiare gruppi di pazienti per assicurare che le predizioni siano accurate.

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FarmacoFarmaco--epidemiologiaepidemiologiaLo studio delle modalitLo studio delle modalitàà di impiego dei farmaci in di impiego dei farmaci in una popolazione e degli effetti che ne una popolazione e degli effetti che ne conseguono.conseguono.

EpidemiologiaEpidemiologia

studi di popolazionestudi di popolazionelegame fra eventilegame fra eventisanitari ed esposizionesanitari ed esposizione

a farmacia farmaci

FarmacoFarmaco

obiettiviobiettivi

EpidemiologiaEpidemiologiaLo studio della Lo studio della distribuzionedistribuzione e dei e dei determinantideterminantidelle malattie nella popolazione.delle malattie nella popolazione.

metodimetodi

Beneficio/RischioBeneficio/Rischio

Studiare la relazione tra efficacia terapeutica e tollerabilità e promuovere la razionalità di impiego dei farmaci nella popolazione.

Nella pratica clinica il profilo Nella pratica clinica il profilo beneficio/rischio beneficio/rischio èè ancora ancora

favorevole?favorevole?

Epidemiologia pre-marketing Epidemiologia post-marketing

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STUDIEPIDEMIOLOGICI

Eziologici Descrittivi (Non eziologici)

Osservazionali Sperimentali (TrialsClinici Pre-marketing)

Coorte Caso controllo

DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003IN VIGORE DAL 1o GENNAIO 2004

ARTICOLO 2

a) SPERIMENTAZIONE CLINICA (TRIALS)

“Qualsiasi studio sull’uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamicidi uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa […] con l’obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l’efficacia […] in Italia o anche in altri Stati membri dell’Unione europea”

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DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003

ARTICOLO 2

h) PROTOCOLLO

“Il documento in cui vengono descritti l’obiettivo o gli obiettivi, la progettazione, la metodologia, gli aspetti statistici e l’organizzazione della sperimentazione […]”

DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003

ARTICOLO 3

f) RESPONSABILITA’

“Il promotore della sperimentazione provvede alla copertura assicurativa relativa al risarcimento dei danni cagionati ai soggetti dall’attività di sperimentazione, a copertura della responsabilità civile dello sperimentatore e dei promotori della sperimentazione”

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DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003

ARTICOLO 2m) COMITATO ETICO

Organismo indipendente, composto da personale sanitario e non, che ha la responsabilità di fornire pubblica garanzia di tutela, esprimendo, ad esempio*, un parere sul protocollo di sperimentazione, sull’idoneità degli sperimentatori, sulla adeguatezza delle strutture e sui metodi e documenti che verranno

impiegati per informare i soggetti e ottenerne il “consenso informato”;

*Art. 7, comma 1 – “La sperimentazione non può avere inizio in

nessun sito prima dell’espressione del parere del Comitato etico”

(giudizio motivato e vincolante).

DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003

ARTICOLO 4 ARTICOLO 4 –– Sperimentazione clinica sui minoriSperimentazione clinica sui minori

La sperimentazione clinica può essere intrapresa a condizione che:

a) sia stato ottenuto il consenso “informato” dei genitori o del rappresentante legale.

d) Il protocollo sia stato approvato da un Comitato etico con competenza anche pediatrica (o che si sia preventivamente avvalso di una consulenza).

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DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003

Articolo 16 Articolo 16 –– Notifica di eventi avversiNotifica di eventi avversi

Articolo 17 Articolo 17 -- Notifica delle reazioni avverse serieNotifica delle reazioni avverse serie

• Lo sperimentatore notifica immediatamente al promotore qualsiasi evento avverso serio. I casi di decesso sono notificati anche al Comitato etico (Art. 16).

• Tutte le reazioni avverse serie inattese sono notificate dal promotore della sperimentazione al Ministero della Salute e ai Comitati etici interessati (Art. 17).

• Al Comitato etico sono notificati gli eventi avversi seri inattesi ma non quelli attesi.

• Sembra opportuno che il Comitato etico sia costantemente a conoscenza della qualità e quantità degli eventi avversi registrati negli studi internazionali, anziché avere un elenco una volta l’anno.

STUDI OSSERVAZIONALI

- Il Decreto Legislativo n. 211/2003 riguarda esclusivamente la sperimentazione clinica dei farmaci, pertanto non si applica alla sperimentazione non interventistica (studi epidemiologici e osservazionali) per la quale restano in vigore le procedure previste dall’attuale normativa (Circolare ministeriale n. 6 del 2 settembre 2002).

- La Regione Toscana ha emanato, recentemente, una “direttiva in materia di autorizzazione e procedure di valutazione degli studiosservazionali”, allo scopo di frenare la proliferazione di studi osservazionali “mascherati”.

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Cosa hanno in comune?Cosa hanno in comune?

Epidemiologia pre-marketing Epidemiologia post-marketing

Aspetti Etici: presentazione del protocollo al CE con richiesta del consenso informato

STUDI ESPLICATIVISTUDI ESPLICATIVI STUDISTUDI DESCRITTIVIDESCRITTIVI

Studi sperimentali Studi osservazionali

Valutano l’efficacia di interventi terapeutici, educativi, ammini-strativi

Ricercano cause, eziologie, predittori, diagnosi migliori

Esempi: Sperimentazioni Cliniche ControllateRandomizzate

Esempi:Studi caso-controlloStudi di coorteStudi trasversali

Esaminano l’eziologia, le cause, l’efficacia,

utilizzando la strategia dei confronti

Documentano e comunicanoesperienze: idee, programmi,trattamenti, eventi inusuali,

osservazioni,danno il via alla ricerca esplicativa

Esempi:Case report (singoli Casi clinici)Case series (Serie di Casi Clinici)

Studi su popolazioni (di prevalenza)

STUDI CLINICI

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Il significato del protocolloUno STUDIO CLINICO dovrebbe essere attivato solamente se sussiste:

Razionale: background, introduzione preciso e definito che giustifichi la conduzione dello studio.

Fattibilità: una ragionevole probabilità di poter portare a termine l’esperimento secondo le condizioni prefissate.

Obiettivi e Metodi: obiettivi chiari che indichino un utilità effettiva nell’utilizzo di un farmaco; metodologie adeguate (disegno dello studio e statistica).

Relazione con l’esposizione

Giustificarne la plausibilità: perché può sussistere la relazione tra esposizione ed esito?

Consentire un’adeguata stima delle dimensioni del campione: ho un numero di casi sufficienti per mettere in luce una relazione tra esito ed esposizione?

Valutare in modo non ambiguo i risultati dello studio: i risultati hanno una relazione chiara?

Trarre adeguate conclusioni sulla loro rilevanza clinica: c’èun senso clinico?

Definizione chiara degli Definizione chiara degli endend--pointpoint(esiti)(esiti)

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End points End points surrogatisurrogati

“Un Un endend--pointpoint surrogatosurrogato èè una misura di laboratorio o una misura di laboratorio o un segno obiettivo usato come sostituto di un un segno obiettivo usato come sostituto di un endend--pointpointclinicamente significativo, che misura direttamente le clinicamente significativo, che misura direttamente le misure soggettive, le funzioni, o la sopravvivenza di un misure soggettive, le funzioni, o la sopravvivenza di un pazientepaziente””

Food and Drug Administration (FDA)

Un effetto su un end point surrogatopoint surrogato non è di per sé di nessun valore per il paziente. Lo diventa solo se esso causa o predice un miglioramento nei risultati (es.:minori infarti, ictus, o decessi).

cambiamento dei valori della creatinina

mezzi di contrasto

movimento delle transaminasi

FANS e/o farmaci antiepilettici

riduzione del colesterolo ematico

statine

End points End points surrogatisurrogati (esempi)(esempi)

MORTALITA’? OSPEDALIZZAZIONE?

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End Points

DEBOLI=SURROGATI FORTI=DI RILEVANZA CLINICA

Esito binario:SI vs. NO

Efficacia di un farmaco (nei Trial)

Esito binario:SI vs. NO

Verificarsi di una ADR (negli studi osservazionali)

Esito binario:SI vs. NO

MORTALITA’(negli studi osservazionali)

End Points dicotomici o binari (molto frequenti)

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Esposizione binaria:Farmaco A vs. Farmaco B

ASSUNZIONE DI UN FARMACO (negli studi osservazionali)

Esposizione binaria:SI vs. NO (placebo)

ASSUNZIONE DI UN FARMACO (nei Trial Clinici)

Esposizioni dicotomiche o binarie (molto frequenti)

Trials Clinici (studi preregistrativi)

Sperimentazioni RandomizzateControllate

Prima della commercializzazione…

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LO STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO (TRIAL PREMARKETING) COME MODELLO IDEALE

Controllato comparabilità degli effetti (criteri di inclusione ed esclusione)

Randomizzato

Singolo o doppio Cieco

comparabilità delle popolazioni

Comparabilità delle osservazionicomparabilità delle popolazioni

Studio caso-controllo ‘retrospettivo’

Studiodi coorte

‘prospettico’

parte

da

Fattore in studio

si parte da

Evento

dcAssente(non esposti)

baPresente(esposti)

Assente(controlli)

Presente(casi)

ATTENZIONE: la terminologia non definisce sempre in modo univoco il DISEGNO dello studio.

STUDI OSSERVAZIONALI

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Studi Trasversali (cross-sectional)

‘Studiano una possibile associazione senza informazioni sulla componente temporale esposizione-evento’

Validità limitata: in genere solo esplorativi

Efficacy in RCTs

Usefulness in clinical pratice

Clinical problemdefinition

Off-LabelUse Treatment

modalities

Promotionalcampaigns

Poornumerosity

Concomitant pathologiestreatments

Observational Epidemiological Studies

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Quali fonti e/o metodi di raccolta dati?

• Raccolta con questionari studiati ad hoc;

• database di prescrizioni farmaceutiche (amministrativi);

• schede di dimissione ospedaliera (SDO);

• database anagrafici.

Misure in Farmacoepidemiologia

Applicazione statistica agli studi epidemiologici

Ogni tipo di studio deve affrontato con un’analisi statistica adeguata

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Inferenza statistica

Metodi basati sulla teoria della probabilità che permettono di generalizzare i risultati ottenuti nel campione alla popolazione di base da cui proviene il campione.

SI CALCOLANO DEGLI STIMATORI (statistica) DELLE MISURE REALI (parametri)

Tenendo conto che il CASO ha fatto condurre lo studio su un campione invece che su un altro.

Classificazione delle variabili (1)

Qualitativa: se varia qualitativamente, cioè se si manifesta con un attributo.

Nominale: carattere qualitativo con modalità non ordinate (sesso, reparto, residenza ecc…).

Ordinale: carattere qualitativo con modalità ordinabili (es: grado di istruzione, di soddisfazione ecc…).

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Classificazione delle variabili (2)

Quantitativa: se varia quantitativamente, cioè se si manifesta con una grandezza espressa da un numero.

Discreto: carattere quantitativo che può assumere un numero limitato di valori (es.: giorni di degenza, numero di posti letto, numero di parti ecc…).

Continuo: carattere quantitativo che può assumere un numero illimitato di valori (es: pressione arteriosa, età ecc…).

L’Intervallo di Confidenza : IC (1)

Come per tutte le misure anche nel caso delle misure di rischio (ad esempio il Rischio Relativo) è necessario quantificare la precisione della stima.

Questo si attua attraverso il calcolo dell’IC:

(ICinf ; ICsup)

L’IC rappresenta l’intervallo di una distribuzione campionaria all’interno del quale, con una probabilità P , si colloca il valore reale del fenomeno che si sta studiando.

Un IC al 95% ad esempio è un range di valori costruiti per tener conto delle variazioni dovute al caso in modo tale che la probabilità che esso contenga il valore “vero” è 95%.

I due valori ICinf ; ICsup sono detti “limiti fiduciari”.

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Misure di tendenza centrale (1)

Somma dei valori osservati diviso il numero di osservazioni

- Può essere calcolata solo per caratteri (variabili) quantitativi

- Indica l’ammontare globale corrispondente ad ogni unità statistica nell’ipotesi di equidistribuzione del carattere

Media aritmetica

Misure di variabilità

Varianza: media del quadrato delle distanze delle singole osservazioni dalla media.

Formula: [Σ(valore1,2…n-media)2]/n-1DOMANDA: perché su usa il quadrato della

distanza?!?Deviazione Standard (DS): radice quadrata della

varianza.

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Misure di tendenza centrale (2)

Graduatoria: distribuzione per unità ordinata in senso, ad esempio, crescente.

Esempio: 5 1 2 4 9 10 2 11Graduatoria: 1 1 2 2 4 5 9 10 11

- La mediana (o cinquantesimo percentile) è il termine che bipartisce la graduatoria in modo da lasciare alla sua sinistra lo stesso numero di termini che lascia alla sua destra

- E’ più robusta della media.

Mediana

N dispari: termine della graduatoria che soddisfa la definizione di mediana è quella che occupa il posto (N+1)/2

N pari: viene implicitamente definito un intervallo mediano quello compreso tra i termini che nella graduatoria occupano rispettivamente i posti N/2 e N/2+1

N=numero di fattori presenti nella graduatoria

Può essere calcolata per dati quantitativi e qualitativi ordinali

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Misure di tendenza centrale (3)

Modalità che presenta la massima frequenza

- Una distribuzione può avere più di una moda;può essere calcolata per caratteri di qualunque tipo di variabile;essendo definita come modalità prevalente, la moda individua la caratteristica tipica del collettivo;è l’unica misura che può essere calcolata per i caratteri qualitativi nominali.

Moda

CASUALITA’, INCERTEZZA, PROBABILITA’

Nel confronto tra gruppi quale è la probabilità che la differenza osservata tra due gruppi sia dovuta al CASO?

- I Test di significatività aiutano a rispondere a questa domanda

Si vuole studiare l’associazione tra esposizione ed esito

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Il significato di ‘P value’Formuliamo l’ipotesi nulla:H0: i trattamenti sono equivalenti.

Un test di significatività ci dice qual è la probabilità di ottenere una differenza simile a quella osservata se èvera H0 (ovvero se i trattamenti sono equivalenti).

Se questa probabilità è sufficientemente bassa si respinge H0, si ammette, cioè, che i trattamenti sono diversi.

Per la probabilità bassa si intende con valori < 5% o dello 1% (p<0.05 o p<0.01).

La differenza osservata viene definita come statisticamente significativa.

Test di significatività (determinazione di P-value) più opportuno a seconda del tipo di dato

ottenuto- Chi-quadro o Test esatto di Fisher: per dati

qualitativi o quantitativi categorizzati.

- T di Student, analisi della varianza (ANOVA),proporzionale di Cox (sopravvivenza): per dati quantitativi.

Questi test utilizzano delle specifiche distribuzioni statistiche con cui è possibile stabilire il livello di probabilità per cui l’associazione tra due osservazioni possa essere o meno dovuta al caso.

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Metodi parametrici e non parametrici

Metodi parametrici: necessitano di assunzioni sulle popolazioni originarie da cui vengono “selezionati”i dati. La forma della distribuzione deve essere normale o approssimativamente tale.

Metodi non parametrici: si basano su un minor numero di assunzioni sulla natura delle distribuzioni originarie. “Alternativa” ai metodi parametrici.

Potenza del Test

- Si possono commettere errori di I (alfa) o di II tipo (beta)- ALFA: probabilità di non rifiutare H0 quando questa è

falsa o di affermare che non c’è differenza quando in realtà c’è.

- BETA: probabilità di rifutare H0 quando in realtà è vera, ossia sostenere che esiste una differenza quando in relatà non c’è.

- POTENZA (1-BETA) è la probabilità di mettere in evidenza una differenza quando in realtà c’è.

I due errori sono legati tra loro; se si riduce alfa ossia si aumenta beta si riduce la potenza 1-beta.

L’unico modo per diminuire beta (aumentare la potenza) senza aumentare alfa è quello di incrementare le dimensioni dello campione.

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Uso della DDD negli studi difarmacoutilizzazione

Studi Descrittivi (prevalenza d’uso di un farmaco)

i dati di consumo ospedalieri si esprimono in

i dati di prescrizione della medicina generale (territorio) siesprimono in

DDD/1000 abitanti/die

DDD/100 giornate di degenza

UNITÀ DI MISURA DEL CONSUMO DI FARMACI

Defined Daily Dose(dose definita giornaliera)

WHO International Working Group on Drug Statistics Methodology.

Utile a: confronti tra gruppi terapeutici, tra realtà territoriali diversi, traintervalli temporali.

Definizione: ‘dose di mantenimento per giorno di terapia, in soggetti adulti, relativamente all’indicazione terapeutica principale delle sostanza; non rappresenta la dose raccomandata per il singolo paziente’

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Esempio di calcolo (stima) delle DDD/1000 ab./die

In una popolazione di 200.000 abitanti sono state prescritte, in un anno, 52.000 compresse da 0,5 mg del farmaco X. La dose giornaliera (DDD) è 2 mg die.

DDD totali prescritte=(52.000x0.5)/2=13.000

DDD/1000 ab./anno=(13.000/200.000)x1000=65

DDD/1000 ab./die=65/365=0,18

Su 100.000 abitanti 18 persone mediamente potrebbero aver ricevuto una dose del farmaco in un giorno.

Numero complessivo delle giornate

di terapia

Le Misure di frequenza dell’evento

Fenomeno o EventoPrevalenza Incidenza CumulativaDensità di IncidenzaDurataOdds

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Prevalenza (P)La PREVALENZA di una caratteristica in una popolazione è la frazione di

individui nella popolazione che possiede la caratteristica in un certo istante od in un certo intervallo di tempo.

La prevalenza misura la frequenza di uno “stato” ed ogni riferimento ad essa deve essere accompagnata da una specificazione di tempo.

N soggetti con la caratteristicaP =

popolazione di riferimento

Prevalenza di periodo: per un determinato intervallo di tempo (t0 - t1)Prevalenza puntuale: riferita ad un determinato istante (t1)Prevalenza annuale: riferita ad un anno

E’ un numero puro compreso tra 0 ed 1

Si utilizza per DESCRIVERE la popolazione in studio.

Incidenza Cumulativa (IC)

L’ incidenza cumulativa rappresenta la probabilità di contrarre la malattia in un definito intervallo di tempo.

Si calcola come la proporzione di individui, inizialmente sani, che si ammalano durante il periodo di osservazione.

N di nuovi casi (t0, t1) IC(t0, t1) =

popolazione priva di casi al tempo t0

E’ un numero puro compreso tra 0 ed 1.

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Tempo PersonaLa definizione di incidenza cumulativa assume la possibilità di osservare un gruppo di persone dall’inizio alla fine di un intervallo di tempo. Più di frequente possiedono le caratteristiche in studio per periodi variabili di tempo.

Questi intervalli di tempo sono, nel loro insieme, chiamati “Tempo-Persona” di osservazione di una popolazione.

Il TEMPO-PERSONA è il tempo durante il quale un singolo individuo soddisfa tutte le definizioni per la inclusione in uno studio e durante il quale qualsiasi evento di malattia che occorre nell’individuo può essere conosciuto. Il tempo persona di osservazione in una popolazione è la somma dei tempi-persona forniti da tutti i membri della popolazione.

MAGGIORE ACCURATEZZA NEL CALCOLO DI UNO STIMATORE

Densità di incidenza (Tasso di Incidenza)

La DENSITA’ DI INCIDENZA di un evento è il numero di casi che si verificano nel corso del periodo di osservazione diviso il tempo-persona complessivo (la massa a rischio costituita dalla somma dei tempi di osservazione di ciascun individuo).Una Densità di Incidenza può essere pensata come la frazione di popolazione che si ammala aggiustata per la durata della osservazione (follow-up).

Le dimensioni sono : casi x t-1 (persone-anno, mese, giorno)

I valori variano tra 0 ed ∞

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Durata di malattia

La DURATA di una malattia è l’intervallo di tempo compreso tra la prima manifestazione di malattia e la sua completa risoluzione. Nel caso di patologie irreversibili la durata èl’intervallo di tempo compreso tra la prima manifestazione e il decesso.

Gli OddsOdds è un modo di rappresentare la probabilità familiare

nel mondo delle scommesse.

L’Odds è il rapporto tra la probabilità che l’evento di interesse avvenga e la probabilità che questo evento non avvenga:

p/(1-p)

Ad esempio l’ Odds che un singolo lancio di un dado produca un 6 è 1 a 5, o 1/5.

Nel caso in cui tra 10 pazienti vi siano 4 femmine e 6 maschi l’odds delle femmine è 4:6, cioè 4/6=0,67.

L’odds può assumere valori compresi tra 0 ed ∞.

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Misure di Associazione (di rischio)

Per misurare l’associazione tra un evento ed un presunto fattore di rischio si usano misure che confrontano (rapporti e differenze) le misure di frequenza dei diversi gruppi

Differenze: Differenze di incidenza, mortalità, dei tempi di sopravvivenza.

Rapporti: Rischio Relativo (RR); Odds Ratio (OR).

EspostiSi No

Evento

Si

No

a b

c d

a+c b+d

Organizzazione dei dati per il calcolo del RR

Anche esposti ad

un altro farmaco o ad un placebo

(Trial)

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Incidenza tra gli esposti IE+= a/(a+c)

Incidenza tra i non esposti IE-= b/(b+d)

Rischio Relativo (RR)= IE+/ IE-=

= [a/(a+c)] / [b/(b+d)]

RR=1 mancanza di associazione

RR>1 presenza di associazione positiva

RR<1 presenza di associazione negativa

Calcolo RR

Esposti

Intero Subunità

Eventi

Si

No

1.006 1.605

1.665 5.019

2.671 6.624

Un esempio lo studio SVEVA : vaccino anti-influenzale e reazioni avverse (Vaccine, 1997)

Iint = 1.006/2.671= 37,7% Isub = 1.605/6.624= 24,2%

RR = 37,7/24,2= 1,5

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EspostiSi No

Casi

Controlli

a b

c d

Organizzazione dei dati per il calcolo dell’OR

a+b

c+d

Esposti

Negli studi caso-controllo posso calcolare solo l’OR, non il RR: i

controlli non presentano l’evento (l’esito)

Odds tra i casi = a/b

Odds tra i controlli = c/d

Odds Ratio (OR)= (a/b) / (c/d)

OR=1 mancanza di associazione

OR>1 presenza di associazione positiva

OR<1 presenza di associazione negativa

Il confronto tra gli Odds : il rapporto (Odds Ratio)

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OROsservazionale di caso-controllo

RR, OR, HR*Osservazionale di coorte o trasversale

RR, OR, Hazard Ratio -HR- (in relazione alla frequenza dell’evento)

Trials Clinici(premarketing)

Tipo di studio Cosa posso calcolare?

Analogamente all’ “analisi dei segnale” per i database di ADRs, ROR equivale all’OR, l’RR equivale al PRR: sono calcolati e si leggono allo stesso modo.

*non nei TRASVERSALI perché manca la componente tempo.

NNT=1/ARRNumero di soggetti da trattare per evitare un evento

RRR=[(Ic-It)/It]x100Riduzione relativa del rischio

ARR=Ic-ItRiduzione assoluta del rischio

Altre misureIc=Incidenza tra i controlli; It=Incidenza tra i trattati

NNT: Number Needed to Treat; Ic: Incidenza tra i controlli; It: Incidenza tra i trattati

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Le misure di rischio possono tuttavia

essere viziate da biase/o fattori di

confondimento!

Fattori di confondimento

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Corretta interpretazione dei risultati

Corretti tramite il disegno o metodologie

statistiche

Fattori confondenti

Corretti con il disegno dello studio

Bias (errori sistematici)

Confondimento

- Quando si studia la relazione tra una esposizione ed una patologia una variabile può essere considerata “confondente” se è associata alla esposizione in studio ed è allo stesso tempo un fattore di rischio per la patologia.

Alcuni esempi: Uso di contraccetivi orali e patologie cardiovascolari.La relazione può essere confusa dall’età: all’aumentare dell’età aumenta la probabilità di patologie cardiovascolari mentre diminuisce l’uso di contraccettivi.

Esposizione lavorativa in una fabbrica e tumore del polmone studiata confrontando operai ed impiegati.La relazione può essere confusa dall’abitudine al fumo.

Esposizione

FC

Esito

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Studi osservazionalicosa controllare ?

Selection Bias (errore sistematico di selezione)- I soggetti dei diversi gruppi sono simili in tutti gli aspetti

importanti?

Information Bias (errore sistematico di informazione)- L’informazione sugli esiti è raccolta nello stesso modo nei

diversi gruppi?

Counfounding (confondimento)- I risultati possono essere spiegati dalla presenza di un fattore

associato alla esposizione e all’esito ma non coinvolto nel processo causale?

Se i risultati non sono spiegati da questi ed altri fattori, possono essere dovuti al caso?

Studi osservazionalicosa controllare ?

Studi caso-controllo‘retrospettivi’: selection, information bias and counfounders

Studi di coorte ‘prospettici’: response rate

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Trattamento dei confounders (come?)

“Neutralizzare” la distorsione presente, dovuta al confondente, con diverse procedure cosìda ricavare dallo studio una stima dell’effetto vero dell’esposizione sull’evento

Si può agire:In fase di disegno dello studio:- Randomizzazione (Trial Clinico)- Appaiamento- Restrizione

Appaiamento (matching):Selezione di soggetti esposti e non esposti (o con altra

esposizione) in modo tale da rendere sovrapponibile la loro distribuzione dei valori di una variabile confondente.

Esempio: appaiamento 1:1 per età

Restrizione (attenzione alla generalizzabilità dei risultati):Includere nello studio solo i soggetti che presentano, per una o

più variabili confondenti, valori che cadono entro un ambito relativamente ristretto.

Esempio: studio che recluta solo soggetti maschi

Trattamento dei confounders (come?)

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Analisi statistica dei confounders

Il problema generale di uno studio epidemiologico di tipo eziologico è studiare l’associazione tra un evento ed una esposizione “tenendo conto di” (o “controllato per”) altre variabili X1,X2…Xn

Esistono delle strategie per il controllo del confondimento

Analisi statistica dei confounders

Analisi Stratificata:Misurare la frequenza dell’evento nel gruppo degli

esposti e dei non esposti, suddivisi in STRATI(classi) in base ai diversi valori del confondente.Analisi di Mantel-Haenszel.

Analisi Multivariata:Costruzione di modelli matematici che

permettono di descrivere contemporaneamente l’effetto dell’esposizione e dei fattori confondenti (analisi logistica, proporzionale -di Cox-, ecc…).

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Aggiustamento per i potenziali confondenti:quali modelli multivariati? Esempi:

DicotomicaRegressione di Cox(analisi della sopravvivenza)

ContinuaAnalisi della Covarianza(ANCOVA)

DicotomicaRegressione Logistica

ContinuaRegressione Multipla

Tipologia EsitoTipologia Modello

Quali valori di rischio (RR, OR, HR si otterranno)? Esempi:

OR aggiustato o multivariato

OR crudo o univariato

log (odds) = β0 + β1x1 + β2x2 + βx1x2+βn-xCn-x

p/1-p OR

Interazione:variazione

dell’associazione esposizione (variabile)

- evento (esito) a livello di un’altra

variabile

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Quali variabili si inseriscono nel modello?Come si individuano i confondenti?

log (odds) = β0 + β1x1 + β2x2 + βx1x2+βn-xCn-x

Utilizzando algoritmi computazionaliBackword selectionForward elimination

Clinicamente significativeStatisticamente significative nell’analisi monovariata

COSTRUIRE IL MODELLO NON BASANDOSI SOLO SULLA STATISTICA

I modelli multivariati:Anche per definire la

multifattorialità di rischio.

I fattori di rischio che, indipendentemente, sono

associati ad un esito.

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Gli osservazionali non sono randomizzati

‘Propensity Score’

Propensione a trattareAnalisi statistica che “mima” la

randomizzazione

NON esiste solo la statistica.

Il risultato statistico NON basta.

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Associazione NON vuol dire CausalitàCriteri di B. Hill (1)

• Forza dell’associazione.

• Consistenza: associazione confermata in posti e luoghi diversi; attenzione alla possibilità di effettuare gli stessi errori.

• Specificità: relazione specidica tra esposizione ed esito.

• Relazione temporale: la causa precede l’effetto?

• Relazione dose-risposta: esiste una correlazione con la dose?

• Plausibilità: esiste un razionale biologico?

Associazione NON vuol dire CausalitàCriteri di B. Hill (2)

• Coerenza: non seriamente in conflitto con le conoscenze già presenti.

• Evidenza sperimentale: la rimozione di un fattore causale riduce l’incidenza della malattia.

• Analogia: congruità con condizioni di studio (esposizione ed esiti simili).

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Le Revisioni Sistematiche

&

Meta-analisi

Definizioni

“Una revisione sistematica è stata preparata utilizzando un approccio sistematico, al fine di minimizzare i bias e gli errori casuali, e la cui metodologia è documentata nella sezione dei metodi” (Chalmers & Altman, 1995)

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Definizioni:Meta-analisi

Metodo sistematico di selezione, valutazione e combinazione di informazioni relative ad un particolare argomento di ricerca che utilizza procedure statistiche per combinare dati che derivano da studi indipendenti in modo da ottenere una stima numerica dell’effetto complessivo di una particolare procedura/variabile rispetto ad un esito preciso.

Step fondamentali nella conduzione di una Revisione Sistematica

Definire lo scopo.Effettuare la ricerca bibliografica.Definire i criteri di inclusione ed esclusione.Raccogliere i dati.Effettuare le analisi statistiche. Interpretare i risultati e formulare le conclusioni.

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Le Revisioni Sistematiche nelle sperimentazioni cliniche

Il recupero di tutti gli studi condotti sull’argomento pubblicati e non.

• La definizione dei criteri di qualità degli studi:• - Randomizzazione;• - cecità/modalità accertamento esito;• - completezza follow up.

Revisioni Sistematiche degli studi non sperimentali

- A differenza degli studi sperimentali, il problema principale non è rappresentato dalla limitata precisione delle stime, ma dalla presenza di:BiasConfondimento residuo

- L’aumento di dimensione degli studi non è, in sé, sinonimo di qualità.

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Valutazione dell’omogeneità degli studi

Modello ad effetto fisso:Valutare il livello di probabilità per cui le differenze delle

stime sono dovute al caso.

Considerando k studi indipendenti che stimano lo stesso effetto θ.

Testando l’ipotesi nulla H0 θ=θ1=θ2….…=θkcontro H1 per cui almeno θi è diverso

Test di omogenità (inverse variance method)

Media pesata degli effetti θ=Σ wiθi/ ΣwiDove wi=1/SE(θi)2

La statistica Q=Σ wi(θi- θ)2

Considerando k studi indipendenti che stimano lo stesso effetto θ

Testando l’ipotesi nulla H0 θ=θ1= θ2….…=θkcontro H1 per cui almeno θi è diverso

- Q si distribuisce come Chi-quadro con k-1 g.l.

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Valutazione dell’omogeneità

Qualora il Test indica eterogeneità- Si individuano delle caratteristiche per stratificare gli

studi in popolazioni omogenee.

Viene applicato un modello ad effetto randomSi assume che gli effetti del trattamento misurati da

ciascuno studio variano attorno ad un effetto medio complessivo.

Rappresentazione grafica

I risultati di ogni trial sono graficamente raffigurati insieme in forma di “forest plot”:

- La linea verticale corrisponde alla mancanza di effetto del trattamento (RR o OR=1).

- Ogni studio è rappresentato da un quadrato di grandezza proporzionale alla sua dimensione e da una linea orizzontale che corrisponde all’intervallo di confidenza al 95%.

- Un rombo per la stima pesata (i vertici sono l’intervallo di confidenza).

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Quali BIAS?

- Bias da pubblicazione (publication bias).- Bias da pubblicazione rapida o ritardata (time lag).- Bias da pubblicazione multipla dei risultati.- Bias da citazione.- Bias dovuti alla lingua.- Bias da reporting selettivo dell’esito.

Funnel plot (teorici) e influenza del bias.

a. simmetrico:assenza di bias (cerchi bianchi: piccoli studi che non indicano effetti significativi);

b. asimmetrico per effetto di bias di pubblicazione(i piccoli studi senza effetto significativo non sono stati pubblicati);

c. asimmetrico per bias metodologico(i piccoli studi di bassa qualitàtendono a esagerare l'effetto atteso).

adattata da: Egger M et al. Systematic Reviews in Health Care 2001, p. 191.

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Delaney et al. BMC Medical Imaging 2006 6:2

Forest plot