Il processo di conferma metrologica · 2018-04-20 · Nella norma UNI CEI EN ISO/IEC 17025 il...

Il processo di conferma metrologica

Dott. Giuseppe Orlando

Le attività connesse alla conferma metrologica e alla taratura delle apparecchiature rappresentano, nei laboratori di prova, dei processi critici sia per il peso economico che per la qualità dei risultati prodotti.

Spesso, negli audit di accreditamento, si verifica che i laboratori richiamino, correttamente, la UNI EN ISO 10012:2004 tra i propri documenti di riferimento.

Non sempre però vi è piena consapevolezza dei contenuti di tale norma e quale sia l’obiettivo della sua applicazione.


Caratteristiche di misurazione delle apparecchiatureLa UNI EN ISO 10012:2004

La UNI EN ISO 10012:2004 "Sistemi di gestione dellamisurazione: Requisiti per i processi e le apparecchiature dimisurazione” rappresenta un (il) documento di riferimento per lagestione delle apparecchiature.

L’applicazione di tale norma dovrebbe aiutare i laboratori agestire correttamente le apparecchiature in maniera efficace edefficiente.



La norma UNI EN ISO 10012:2004 è richiamata nel documento Accredia LS04(Elenco norme e documenti di riferimento per l'accreditamento dei Laboratori diProva, dei Laboratori Medici e degli Organizzatori di prove valutativeinterlaboratorio).

I principi fondamentali della norma sono recepiti dalla ISO 17025 (vedi par.5.2 per luogo di lavoro e condizioni ambientali, 5.5 per la gestione delleapparecchiatura, par. 5.6.3.3 per i controlli intermedi, ecc.)


Nella norma UNI CEI EN ISO/IEC 17025 il concetto di conferma metrologica è spesso sottointeso e non espresso in modo diretto:

Par. 5.5.2: Le apparecchiature ed il relativo software , utilizzati per le prove, le tarature ed il campionamento, devono consentire il raggiungimento dell’accuratezza richiesta e devono essere conformi alle specifiche relative alle prove e/o alle tarature. Devono essere stabiliti programmi di taratura per le grandezze o valori essenziali degli strumenti quando questi hanno un effetto significativo sui risultati.

Par. 5.5.9: Qualora, per qualunque ragione, l’apparecchiatura si trovi al di fuori dal diretto controllo del laboratorio, questi deve assicurare che il funzionamento e lo stato di taratura sia verificato e giudicato essere soddisfacente prima di essere rimessa in servizio

Par. 5.5.10: Quando sono necessarie delle verifiche intermedie per mantenere fiducia nello stato di taratura dell’apparecchiatura, queste verifiche devono essere eseguite secondo una procedura definita.


Dalla UNI EN ISO 10012:2004

6.3.2 Ambiente

Le condizioni ambientali richieste per il funzionamento efficace dei processi di misurazione coperti dal sistema di gestione della misurazione devono essere documentate.

Le condizioni ambientali che influenzano le misurazioni devono essere monitorate e registrate. Le correzioni basate sulle condizioni ambientali devono essere registrate e applicate ai risultati della misurazione.

Guida

Le condizioni ambientali che influenzano i risultati della misurazione possono comprendere la temperatura, la velocità di variazione della temperatura, l'umidità, le condizioni di illuminamento, la vibrazione, il controllo delle polveri, la pulizia, le interferenze elettromagnetiche e altri fattori. I costruttori delle apparecchiature forniscono, di regola, specifiche che definiscono i campi e i carichi massimi, nonché i limiti delle condizioni ambientali, per un'utilizzazione corretta delle apparecchiature.



Un’apparecchiatura è adeguata all’uso se da evidenza disoddisfare i requisiti metrologici richiesti.

Dal confronto tra le caratteristiche di misura individuate e irequisiti richiesti si potrà stabilire se l’apparecchiatura potràessere metrologicamente confermata.

È il “PROCESSO DI CONFERMA METROLOGICA”



CMA del costruttore

Procedure GLP del

costruttore

Installazione/Manutenzione

Apparecchiatura confermata

metrologicamente dal costruttore

Utilizzo

CMAdell’apparecchiatura

Esigenze di misura del metodo

Apparecchiatura confermata in relazione alle esigenze del

metodo

Taratura Verifica di taratura

Conferma metrologica: Insieme di operazioni richieste per garantire che un'apparecchiatura per misurazione sia conforme ai requisiti per l'utilizzazione prevista.

1. La conferma metrologica generalmente comprende: la taratura e la verifica; ogni aggiustamento o riparazione necessari e la conseguente nuova taratura; il confronto con i requisiti metrologici per l'utilizzo previsto dell'apparecchiatura; ogni sigillatura ed etichettatura richiesta.

2. La conferma metrologica non è considerata completata fintanto che non sia dimostrata e documentata l'idoneità̀ per l'utilizzazione prevista dell'apparecchiatura per misurazione.

3. I requisiti per l'utilizzazione prevista comprendono considerazioni quali il campo di misura, la risoluzione, gli errori massimi ammessi.


Come riportato nella norma UNI EN ISO 10012:2004 nella premessa, i processi di misurazione dovrebbero essere considerati come processi specifici aventi il fine di supportare la qualità dei prodotti fabbricati dall'organizzazione.

L'applicazione del modello del sistema di gestione della misurazione applicabile alla presente norma internazionale è mostrato nella figura successiva.


Il processo di conferma metrologica è parte del sistema di gestione della misurazione

Il capitolo 7 della UNI EN ISO 10012 è dedicato alla «CONFERMA METROLOGICA E REALIZZAZIONE DEI PROCESSI DI MISURAZIONE»

Ad esempio il par. 7.3 è dedicato all’incertezza di misura e si legge quanto segue:

Per ciascun processo di misurazione coperto dal sistema di gestione della misurazione (vedere 5.1) deve essere stimata l'incertezza di misura.

Le stime dell'incertezza devono essere registrate. L'analisi delle incertezze di misura deve essere completata prima della conferma metrologica delle apparecchiature per misurazione e prima della validazione del processo di misurazione. Devono essere documentate tutte le sorgenti note della variabilità̀ della misurazione.


Conferma metrologica: insieme di operazioni richieste per garantire che un’apparecchiatura per misurazione sia conforme ai requisiti per l’utilizzazione prevista.

Caratteristica metrologica: Caratteristica distintiva che può̀ influenzare i risultati della misurazione.

Un'apparecchiatura per misurazione ha generalmente diverse caratteristiche metrologiche.

Le caratteristiche metrologiche possono essere oggetto di taratura.


Vi sono due tipi di caratteristiche di misura delle apparecchiature:

a) Caratteristiche costruttive proprie dell’apparecchiatura che le consentono di erogare una prestazione (ad esempio, la risoluzione, la sensibilità, etc.);

b) Caratteristiche derivate dalle precedenti e che consentono di utilizzare l’apparecchiatura per effettuare le misurazioni di alcune caratteristiche presenti in un oggetto non facente parte dell’apparecchiatura stessa (oggetto da provare o campione).


Requisiti Metrologici: sono legati alle esigenze di misura da soddisfare nel processo di misurazione.

Nella norma si parla di «Requisiti Metrologici del Cliente» (RMC)

La conoscenza delle capacità metrologiche prestazionali della apparecchiatura e dei requisiti di misurazione legati alle nostre esigenze, è necessaria per considerare affidabile il processo di misurazione e, di conseguenza, i dati da esso generati.



Occorrerà quindi, per raggiungere i nostri scopi, agire in due modi:

a) Attivare un processo di misura che garantisca l’adeguatezza all’uso previsto dell’apparecchiatura (con definizione dell’intervallo di conferma metrologica);

b) Riesame del processo di misurazione per garantire nel tempo un costante livello prestazionale delle apparecchiature di misurazione a fronte di una (possibile) riduzione di risorse impiegate (efficienza del processo di misurazione).



La conferma metrologica corrisponde a un insieme di attività che va dall’individuazione dei requisiti metrologici e delle caratteristiche delle apparecchiature fino alla fase finale di conferma positiva o negativa dell’adeguatezza all’uso dell’apparecchiatura.



Normalmente consiste in:

a) verifica delle caratteristiche metrologiche dell’apparecchiatura

b) taratura dell’apparecchiatura di misurazione

c) verifica dei risultati ottenuti dalla taratura con i requisiti metrologici necessari

d) decisione finale sullo stato di conferma (positivo/negativo)



Per taratura delle apparecchiature si intende “l’insieme delle operazioni che stabiliscono, sotto condizioni specificate, la relazione tra i valori indicati da uno strumento o da un sistema per misurazione o i valori rappresentati da un campione materiale, ed i corrispondenti valori noti di un misurando” (VIM).

Per ogni apparecchiatura, semplice o complessa che sia, occorrerà identificarne le caratteristiche metrologiche principali e valutarne l’impatto sui risultati in termini di criticità.


Quando si parla di taratura, se parliamo di bilance o termometri la cosa è relativamente semplice; se parliamo di apparecchiature complesse la cosa cambia.

Ad esempio, un GCMS ha tra i suoi componenti la pompa per il vuoto, il sistema di iniezione, ecc., cioè tutte parti cui il termine “taratura” è difficile da associare e che non hanno impatto diretto sul risultato analitico.

Probabilmente occorrerà individuare una serie di operazioni che garantiscono la la taratura nel suo complesso.


I requisiti metrologici definiti da un metodo normato o stabiliti dal laboratorio per i metodi interni possono risultare significativamente diversi in funzione della matrice del campione.

I criteri di accettabilità della taratura, tipicamente rappresentati dal valore dell’incertezza di taratura, per le prove chimiche sono “matrice dipendenti”.


Ne deriva automaticamente che i requisiti metrologici non possono essere univoci per una determinata apparecchiatura ma devono essere strettamente correlati al metodo e al campo di applicazione del metodo stesso.

La strumentazione dovrà essere adeguata per una determinata applicazione.

7 e 8 novembre

2016Dott. Giuseppe Orlando


Per un ICP-MS ad esempio le caratteristiche importanti potranno essere l’accuratezza e la stabilità del numero di massa, la percentuale di ossidi e doppie cariche, l’intensità del segnale, ecc.

Per un GC-MS invece ripetibilità del sistema di iniezione, autotune e accuratezza della calibrazione dei frammenti (ad es. rapporti percentuali frammenti 131/69 ; 219/69; 502/69), sensibilità del rivelatore E+, CI+, CI-, ecc.


Le caratteristiche metrologiche delle apparecchiature sono definite dai costruttori nelle procedure di qualifica o di verifica iniziale delle prestazioni, mentre i requisiti metrologici di conferma devono essere riportati nei singoli metodi analitici.


Intervallo di conferma metrologica

Rappresenta il tempo intercorrente tra due conferme successive e va stabilito tenendo in considerazione i seguenti aspetti:

1 - deve garantire che le apparecchiature in questione forniscano, nel tempo, prestazioni adeguate alle esigenze di misurazione;

2 - il rischio associato a risultati metrologicamente non adeguati deve essere mantenuto a livelli accettabili (analisi dei rischi);3 - è un’attività che va periodicamente riesaminata da personale competente in ambiti di misurazione;

4 - i costi complessivi di gestione devono essere sostenibili.



La definizione dell’intervallo di conferma metrologica (il tempo che intercorre tra due conferme) dipenderà essenzialmente dalle caratteristiche intrinseche della strumentazione e dalla tipologia / frequenza di taratura.

Per le apparecchiature con taratura periodica (ad es. semestrale o annuale) e che vengono utilizzate previa una verifica intermedia di taratura, si potrà decidere di effettuare la conferma metrologica sulla base della variabilità dei parametri strumentali monitorati attraverso l’impiego di carte di controllo.



Dal monitoraggio iniziale di alcuni parametri strumentali individuati si potrà anche stabilire quale sia il parametro critico (o parametri critici) da tenere poi effettivamente sotto controllo.

Sarà cura dell’utilizzatore fissare dei limiti di accettabilità da monitorare nel tempo che siano rappresentativi del buon funzionamento strumentale e che siano nello stesso tempo operativamente sostenibili.

In alcune circostanze potrebbe ad esempio succedere che un’apparecchiatura non risponda più alle caratteristiche richieste definite dal costruttore, e quindi essere declassata, ma venire comunque utilizzata in modo adeguato alla messa in opera di metodi con criteri metrologici non particolarmente spinti.


Alcune norme (es. la UNI EN ISO 6974 per la determinazione percentuale del gas naturale) definiscono le caratteristiche del sistema di misurazione e il trattamento statistico dei dati al fine di ottenere la “funzione di risposta strumentale ottimale”.

Prima di effettuare la taratura sono previste una serie di verifiche di buon funzionamento strumentale.

Ad esempio:

• Stabilità della portata del gas di trasporto;

• Controllo della temperatura nei diversi comparti strumentali

• Temperatura forno a due valori (ad es. 40°C e 200°C)

• Prestazioni dei rivelatori FID e TCD

• Requisiti di colonna ed efficienza di risoluzione delle colonne

• ecc.


I possibili rischi a cui si va incontro per un mancato o non corretto controllo delle apparecchiature possono essere:

a) instabilità della risposta strumentale e conseguente inaccettabile variabilità dei risultati analitici (in questo caso lo scarto tipo di letture ripetute è eccessivamente elevato e la dispersione dei risultati inaccettabile);

b) sostanziale stabilità della risposta strumentale ma inaccuratezza dei risultati ottenuti per la presenza di errori sistematici non direttamente proporzionali alla concentrazione e quindi che si manifestano solo in specifiche condizioni operative. Possono essere indicativi di una non corretta attribuzione del misurando nelle soluzioni di taratura o alla presenza di effetti matrice che non sono stati risolti in modo ottimale nelle scelta delle condizioni operative.


La guida ILAC G24 («Guidelines for the determination of calibration intervals of measuring instruments») dà generiche indicazione sulla definizione dell’intervallo di conferma metrologica che dovrebbe essere definito prendendo in considerazione:

• le raccomandazioni fornite dal costruttore;

• l’estensione, la frequenza e la severità di utilizzo dell’apparecchiatura;

• l’influenza delle condizioni ambientali

• l’incertezza di misura richiesta;

• gli errori massimi possibili (paragonati ad esempio con i requisiti cogenti)

• i possibili aggiustamenti dell’apparecchiatura;

• le influenze esterne sulla misura;

• la disponibilità di dati relativi ad apparecchiature similari.


Più in generale, per poter prendere decisioni sulle caratteristiche da tenere sotto controllo e sulle frequenze da utilizzare, occorrerebbe preventivamente valutare la criticità di tali caratteristiche e il relativo impatto sui risultati analitici finali.

Tale attività se condotta sistematicamente con un approccio metodologico si configura come un'analisi di valutazione del rischio.



VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES: METHODOLOGYICH Armonised Tripartite Guideline

TEST DI IDONEITÀ DEL SISTEMA (System Suitability Testing-SST)

Definizione (sito FDA):

«Il test di idoneità del sistema è parte integrante di molte procedure analitiche. I test si basano sul concetto che l'apparecchiatura, l'elettronica, le operazioni analitiche e i campioni da analizzare costituiscono un sistema integrale che può essere valutato come tale. I parametri del test di idoneità del sistema da stabilire per una particolare procedura dipendono dal tipo di procedura da validare».



Il System Suitability Testing (SST) è un test atto a verificare l’adeguatezza o affidabilità del sistema per l’esecuzione di una determinata procedura. In particolare, si verifica se il sistema utilizzato sia adeguato agli standard richiesti dal metodo. Solo se il sistema risponderà̀ positivamente al test, l’operatore potrà procedere con l’uso di quel sistema analitico.



Tale procedura si differenzia dal processo di validazione, in quanto quest’ultimo è eseguito una sola volta in sede di sviluppo del metodo per dimostrare che il metodo è “adatto allo scopo”. Al contrario, il test di adeguatezza del sistema controlla le prestazioni del sistema periodicamente per essere certi che esso sia adeguato all’esecuzione del metodo.

Un sistema ed un metodo analitico opportunamente validati non garantiscono infatti che “in routine” vengano generati risultati validi.

Per “sistema” va inteso l’insieme di tutte le componenti che intervengono nell’esecuzione di una procedura analitica (apparecchiature, reagenti, ecc., detto anche “black box approach”).


I parametri per il System Suitability Testing (SST-limits) sono generalmente stabiliti sulla base di risultati sperimentali ottenuti durante l’ottimizzazione e la validazione di un metodo, oltre che sulla base dell’esperienza dell’operatore.

D’altra parte, secondo le linee guida ICH una conseguenza della valutazione della robustezza di un metodo dovrebbe essere che sia stabilita una serie di parametri di System Suitability (es. fattore di risoluzione) allo scopo di assicurare il mantenimento della validità̀ della procedura analitica ogni qualvolta sia utilizzata.

Un modo per definire i valori limite per SST è quello di utilizzare i risultati delle situazioni del caso peggiore (“worst-case situations”) derivanti da studi di robustezza di un metodo.


Nel caso di metodi HPLC la worst-case situation è quella combinazione di fattori (livelli) che porta ai seguenti risultati:

- la più̀ bassa risoluzione- il più̀ basso fattore di capacità

- il più elevato fattore di asimmetria.


METODI CROMATOGRAFICI

Per i sistemi HPLC ad esempio vi è il System Suitability Testing definito nelle USP (FARMACOPEA degli STATI UNITI).

L’adeguatezza del sistema è stabilita misurando la precisione in termini di deviazione standard relativa (RSD) tra risultati di 5 o più misure ripetute di una opportuna soluzione standard.

Nella maggior parte dei casi l’RSD dovrebbe essere pari a 1% o inferiore. La misura della precisione consiste nella misura della ripetibilità del sistema preso in modo indipendente dalla ripetibilità della preparazione dei campioni o da altri fattori.

Devono anche essere determinati criteri di performance quali il fattore di risoluzione (Rs), il fattore di asimmetria (T), il fattore di capacità (k’) ed il numero di piatti teorici (N).


Riferimenti

UNI EN ISO 10012:2004: Sistemi di gestione della misurazione: Requisiti per i processi e le apparecchiature di misurazione

ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE

VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES: TEXT AND METHODOLOGY

Q2(R1)

Current Step 4 versionParent Guideline dated 27 October 1994 (Complementary Guideline on Methodology dated 6 November 1996 incorporated in November 2005)


GRAZIE A TUTTI E L ARRIVEDERCI !


Il processo di conferma metrologica · 2018-04-20 · Nella norma UNI CEI EN ISO/IEC 17025 il...

Documents

Transcript of Il processo di conferma metrologica · 2018-04-20 · Nella norma UNI CEI EN ISO/IEC 17025 il...