Il management in sanità. Riflessioni per la governance nell'epatite c

INTRODUZIONE

La modalità di gestione dei pazienti è sottoposta a continui

cambiamenti volti a migliorare l’approccio organizzativo, a limi-

tare il disagio per i pazienti e a perfezionare l’efficacia del per-

corso diagnostico e terapeutico. La gestione dei pazienti affetti

da Epatite C è di sicuro un ambito in cui nei prossimi anni sono

attese importanti modifiche.

L’evoluzione dei modelli organizzativi correnti, necessaria per af-

frontare l’arrivo di nuove tipologie di farmaci, dovrà, infatti, essere

favorita da tutti gli attori coinvolti nella gestione di tale patologia.

Le esperienze pregresse, che le differenti strutture presenti sul

territorio si sono costruite nella gestione dei pazienti affetti

dall’Epatite B, sono destinate a rappresentare un utile punto di

partenza su cui fondare i modelli per il management futuro

dei pazienti affetti da Epatite C. Sono molto eterogenei gli ap-

procci organizzativi possibili. La finalità ultima di un modello

organizzativo è quella di garantire la migliore cura per i pazien-

ti e il più efficace utilizzo delle risorse attraverso la diffusione

delle informazioni necessarie ad applicare i metodi di gover-

nance condivisi dagli stakeholder coinvolti nel processo deci-

sionale.

La diversa organizzazione interna delle strutture ospedaliere, in

previsione del’implementazione dei nuovi modelli organizzativi,

vede la condivisione di protocolli diagnostici, la raccolta di dati-

paziente mediante l’ausilio di software informatici, l’applicazione

di schemi terapeutici comuni e la collaborazione tra i diversi la-

boratori per la gestione delle resistenze, come cardini chiave del

funzionamento del modello.

In particolare, riguardo al management delle resistenze, la colla-

borazione tra gli attori coinvolti, centri clinici, laboratori di viro-

logia clinica ed il laboratorio specializzato, sarà fondamentale

per rispondere in maniera rapida all’evoluzione della storia cli-

nica del paziente.

Per quanto riguarda i cambiamenti all’interno delle strutture

ospedaliere, una maggiore attenzione è da prestare all’aderen-

za alla terapia attraverso strategie volte al miglioramento della

stessa. Ciò dovrà avvenire sia sul piano del management degli

effetti collaterali, che attraverso l’impiego di strumenti pensati

ad-hoc.

Nelle prossime pagine verranno sviluppate ed approfondite le

tematiche appena descritte, affrontando i singoli argomenti da

punti di vista differenti, in modo da fornire una rappresenta-

zione il più possibile esaustiva e multidimensionale sul futuro

della gestione dell’Epatite C dalla prospettiva dei centri spe-

cialistici.

Interno Janssen N2 xstampa 20-12-2011 14:00 Pagina 1

Editore:AboutPharma S.r.l. a socio unicoVia Cherubini, 6 - 20145 MilanoTel. 02 78623650Fax. 02 78623669REA 1685941

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Hanno collaborato:Alessio Aghemo - U.O Gastroenterologia 1, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano,Università degli Studi di MilanoMassimo Colombo - U.O Gastroenterologia 1, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano,Università degli Studi di MilanoCarlo Ferrari - U.O. di Malattie Infettive ed Epatologia,Azienda Ospedaliero-Universitaria di ParmaAlessandra Orlandini - U.O. di Malattie Infettive ed Epatologia,Azienda Ospedaliero-Universitaria di ParmaEvangelista Sagnelli - Professore Ordinario di Malattie Infettive II Università di Napoli, Direttore Universitario U.O.C.di Malattie Infettive A.O.R.N. di CasertaTiziana Giuberti - U.O. di Malattie Infettive ed Epatologia,Azienda Ospedaliero-Universitaria di ParmaMassimo Levrero - Dipartimento di Medicina Interna Specialità Mediche e Laboratorio LifeNanosciences Sapienza Università di RomaGiovanni Raimondo - Dipartimento di Medicina Interna, Policlinico Universitario, MessinaGiampiero Carosi - Ordinario di Malattie Infettive Università degli studi di BresciaMario Rizzetto - Direttore della divisione di Gastroepatologia, Ospedale Molinette, Università degli Studi di TorinoAlessia Ciancio - Direttore della divisione di Gastroepatologia, Ospedale Molinette, Università degli Studi di TorinoAngelo Andriulli - Scuola di Specializzazione in Gastroenterologia Università Cattolica di Roma (Policlinico Gemelli) Dirigente della Struttura Complessa di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva dell’Ospedale Casa Sollievo della SofferenzaPaolo Cadrobbi - Consulente Infettivologo Istituto Oncologico Veneto I.R.C.C.S, già Primario Divisione Malattie Infettive,Azienda Ospedaliera, Padova

Impaginazione grafica:Serra &Associati - Milano

Stampa:Promografica - Paderno Dugnano

Autorizzazione:Tribunale di Milano n. 451 del 20/09/2002I contenuti della presente pubblicazione nascono dal Progetto Janssen-Cilag/IMS Consulting Group e sono di proprietà di Janssen-Cilag.Immagine di copertina: copyright Vertex


NETWORK

MODELLI DI NETWORK PER L'HBV: SPUNTI E RIFLESSIONI PER L'HCV IN CHIAVE PROSPETTICA – LOMBARDIA 7Alessio AghemoMassimo Colombo

MODELLI DI NETWORK PER L'HBV: SPUNTI E RIFLESSIONI PER L'HCV IN CHIAVE PROSPETTICA - EMILIA ROMAGNA 9Carlo FerrariAlessandra Orlandini

RETE REGIONALE PER L’EPATITE CRONICA C:VANTAGGI PER I PAZIENTI E CONTENIMENTO DELLA SPESA 4Evangelista Sagnelli

GESTIONE DELLE RESISTENZE

UN PROTOCOLLO PER LA GESTIONE DELLE RESISTENZE NELLA TERAPIA ANTI-HCV 11Massimo Levrero

GESTIONE DELLE RESISTENZE: È UTILE L’ESPERIENZA DI DIAGNOSTICA MATURATA NEL CAMPO DELLE RESISTENZE AI FARMACI ANTI-HBV? 16Giovanni Raimondo

ADERENZA ALLA TERAPIA

PROPOSTA DI ISTITUZIONE DI UN REGISTRO PER LA VERIFICA DELL’ADERENZA E PER L’INDIVIDUAZIONE DELLE CAUSE DI NON ADERENZA ALLA TERAPIA 18Giampiero Carosi

STRUMENTI PER MIGLIORARE L’ADERENZA ALLA TERAPIA: UN CASE HISTORY 21Mario RizzettoAlessia Ciancio

MANAGEMENT DEGLI EFFETTI COLLATERALI: COME PREPARARE I PAZIENTI A PREVENIRE ED AFFRONTARE GLI EFFETTI COLLATERALI 25Angelo Andriulli

MANAGEMENT DEGLI EFFETTI COLLATERALI: LA COLLABORAZIONE CON I CENTRI PERIFERICI 28Paolo Cadrobbi

SOMMARIO


IL MANAGEMENT IN SANITÀ – RIFLESSIONI PER LA GOVERNANCE NELL’EPATITE C4

La commercializzazione di farmaci ad azione antivirale diretta

(DAAs) contro il virus dell’epatite C, attesa in Italia per il 2012, di

fatto rappresenterà una rivoluzione nel trattamento dei pazienti

con epatite cronica C. Infatti, a fronte di un incremento significa-

tivo dei tassi di guarigione ottenibili con l’aggiunta degli inibitori

delle proteasi di HCV all’attuale standard terapeutico, ossia Inter-

ferone peghilato e Ribavirina, nuove sfide attenderanno i medici

specialisti impegnati nella gestione di questa patologia.Tra queste,

la corretta applicazione dei complessi algoritmi di selezione del

paziente da avviare al trattamento con DAAs e la gestione degli

effetti collaterali correlati alla terapia stessa, saranno la chiave per

massimizzare l’efficacia di queste nuove molecole, minimizzando-

ne i rischi per il paziente e contemporaneamente contenendo un

ingiustificato aumento della spesa economico-sanitaria. Per questi

motivi, e per confermare nella pratica clinica gli elevati tassi di ef-

ficacia terapeutica riportati negli studi di registrazione, è fonda-

mentale che i percorsi diagnostico-terapeutici dei nuovi DAAs

per i pazienti con epatite cronica C siano condivisi e gestiti in ma-

niera uniforme in tutti i centri epatologici sparsi sul territorio. In

quest’ottica si inserisce il concetto di rete epatologica regionale

per il trattamento dell’epatite C, che si propone infatti lo scopo

di offrire al paziente uniformità di cure su tutto il territorio regio-

nale. Nelle reti loco-regionali, gli specialisti condividono protocol-

li di cura standardizzati e ottimizzati sulla base delle più recenti ac-

quisizioni. Grazie alla “rete”, snodo tra specialista ospedaliero e

specialista del centro di riferimento terziario, anche il paziente più

complicato gode di gestione e supporto tecnologico adeguati, in

ogni area della regione. Nel centro di riferimento le tecniche di

biologia molecolare, che permettono una affidabile valutazione

della risposta virologica ai farmaci e la consulenza di esperti di li-

vello internazionale, garantiscono qualità ed efficacia nella risposta

alle esigenze del paziente. La rete consente di istituire registri di

patologia epatica per rafforzare sia la centralità del paziente che

il bisogno di salute dello stesso, senza costringerlo ad afferire ai

centri di riferimento distanti dalla sede abitativa.

In assenza di una rete epatologica di questo tipo, il rischio è quel-

lo di forzare il paziente a spostarsi dal centro locale a quello di ri-

ferimento con conseguente disagio per il paziente, perdita di ore

o giornate lavorative e inoltre allungamento dei tempi di accesso

alle cure nei centri di riferimento. In campo epatologico è già at-

tiva dal 2007 a livello lombardo una rete per il trattamento del-

l’epatite B, in cui la Unità Operativa di Gastroenterologia 1 della

Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di

Milano, è centro di riferimento terziario per una ventina di ospe-

dali lombardi che utilizzano antivirali ad azione diretta nel tratta-

mento dei pazienti con epatite cronica B.

La rete afferente alla Fondazione Ca’ Granda Policlinicoper il trattamento dell’epatite B:Un modello da replicare per l’epatite C?I progressi raggiunti in campo terapeutico per l’epatite cronica B

negli ultimi 8-10 anni, sono di fatto simili a quelli prevedibili per

l’epatite C nel 2012. Infatti, l’introduzione di analoghi nucleosidici

attivi contro il virus dell’epatite B ha di fatto soppiantato il prece-

dente standard terapeutico basato sull’Interferone, determinando

elevati tassi di soppressione della replicazione virale a fronte di un

eccellente profilo di sicurezza. Purtroppo però il rischio di svilup-

pare resistenze virali, legato all’utilizzo di questi analoghi, ha pro-

gressivamente incrementato l’afflusso di pazienti con epatite B

verso i centri specializzati, determinando aggravi gestionali ed

economici, legati all’elevato costo dei farmaci anti HBV, ed inter-

ferendo con la qualità della vita dei pazienti costretti a migrare in

centri distanti dalla sede di abitazione/lavoro.

Nel 2007 pertanto, abbiamo dato vita a una rete di 20 ospedali

lombardi che sono collegati funzionalmente con il Centro di Epa-

tologia, 1° Divisione di Gastroenterologia Fondazione Ca’ Gran-

da – Policlinico di Milano per il trattamento del paziente con epa-

tite cronica B.

I pazienti con epatite cronica B rimangono affidati alle sedi peri-

feriche ospedaliere di origine, che prescrivono il trattamento anti-

MODELLI DI NETWORK PER L'HBV:SPUNTI E RIFLESSIONI PER L'HCV IN CHIAVE PROSPETTICA - LOMBARDIA

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Massimo ColomboU.O Gastroenterologia 1,

Fondazione IRCCS Ca’ Granda OspedaleMaggiore Policlinico di Milano,

Università degli Studi di Milano

Alessio AghemoU.O Gastroenterologia 1,Fondazione IRCCS Ca’ Granda OspedaleMaggiore Policlinico di Milano,Università degli Studi di Milano


HBV. La sede periferica, in caso di risposta virologica parziale o

breakthrough virologico, invia al Centro della Fondazione Ca’

Granda ogni 3 mesi un campione di sangue per la definizione del

profilo di farmaco-resistenza, ottenendo in pochi giorni una rispo-

sta on-line e conseguente consulto clinico. La rete permette quin-

di una sicura ed efficiente gestione di pazienti a rischio di svilup-

pare resistenza al trattamento antivirale, spalmando sul territorio

i costi gestionali ed alimentando una catena virtuosa di perfor-

mance professionale. La rete permette la costituzione di una co-

orte di pazienti con campionatura sufficiente non solo per la ra-

pida valutazione della efficienza terapeutica e sicurezza del farma-

co, ma anche per la misura del ruolo delle co-morbidità e tolle-

rabilità multi organo (scheletro, rene) dei farmaci antivirali in uso

(Entecavir e Tenofovir).Attualmente la rete della Fondazione Ca’

Granda per epatite B assiste oltre 400 pazienti in trattamento

con Entecavir e 200 pazienti in trattamento con Tenofovir. I costi

di gestione della rete epatologica per l’epatite B sono minimi in

quanto i costi aggiuntivi sono limitati all’arruolamento di un bio-

logo, che nel laboratorio della sede centrale esegua le ricerche vi-

rologiche per genotipo e resistenza virale, e alle spese per i ne-

cessari reagenti. Con una spesa globale di circa 30 mila euro l’an-

no, la rete allo stato attuale assiste in 20 centri in Lombardia ol-

tre 600 pazienti. Al momento questi costi sono coperti da un

contributo di ricerca per la Fondazione Ca’ Granda, elargito da

aziende farmaceutiche e gestito dalla Direzione Scientifica dell’Isti-

tuzione.

Il modello di rete della regione Lombardia per il trattamento del-

l’epatite B è pertanto un modello virtuoso da replicare anche

per il trattamento dell’epatite C, sebbene siano necessarie alcu-

ne sostanziali modifiche. Poiché è probabile che i nuovi regimi te-

rapeutici aumenteranno la spesa sanitaria rispetto all’attuale te-

rapia anti-epatite C, sarà fondamentale identificare correttamen-

te i pazienti da avviare a questi regimi, eventualmente identifican-

do coloro che possono essere trattati con l’attuale standard te-

rapeutico senza l’aggiunta dei DAAs. In questo sono di aiuto i

test per la ricerca di polimorfismi genetici associati alla risposta al

trattamento basato su Interferone, che possono già essere ese-

guiti presso i laboratori dei centri di riferimento terziario. La rete

dovrà quindi offrire l’accesso a questi test ai centri sul territorio

oltre ad offrire, ai medici che lo chiedessero, una consulenza cli-

nica su quale regime terapeutico sia quello corretto per il singo-

lo paziente. Inoltre, sebbene i due farmaci ad azione antivirale di-

retta per il trattamento dell’epatite C che verranno commercia-

lizzati nel 2012,Telaprevir e Boceprevir, possiedano un profilo di

sicurezza testato su migliaia di pazienti, essi sono gravati da alcu-

ni effetti collaterali richiedenti specifiche competenze in campo

ematologico e dermatologico. I centri di riferimento della rete

dovranno pertanto offrire le consulenze cliniche specialistiche

anche in questi settori disciplinari, con lo scopo di ridurre i rischi

per i pazienti e limitare il tasso di interruzioni precoci dei farma-

ci antivirali. Con questo supporto scientifico-pratico è probabile

che l’efficacia dimostrata dai DAAs in pazienti altamente selezio-

nati arruolati negli studi di fase III, venga replicata in condizioni

meno favorevoli come quelle della quotidiana pratica clinica, di

fatto annullando la nota differenza tra “efficacy” (efficacia negli

studi randomizzati) ed “effectiveness” (efficacia nella pratica clini-

ca) di un farmaco.

Creare una rete epatologica regionale per il trattamento dell’epa-

tite cronica C con un anno di anticipo rispetto alla commercializ-

zazione delle due nuove molecole, avrebbe l’ulteriore vantaggio

di permettere un fase cosiddetta “di apprendimento” da parte

dei centri di piccole dimensioni. Molti tra i centri di riferimento,

infatti, hanno già partecipato alle sperimentazioni di fase II o III dei

DAAs, e pertanto oltre alle conoscenze scientifiche in merito al-

l’efficacia e alla sicurezza delle due nuove molecole, possiedono

anche l’esperienza clinica necessaria per gestire correttamente i

nuovi regimi terapeutici. Creare una rete che permetta, attraver-

so incontri clinici e teleconferenze per la discussione di casi epa-

tologici, un confronto tra centri di riferimento e centri sul territo-

rio, di fatto porterebbe ad un aumento dell’esperienza clinica dei

piccoli centri. Questo modello si è già dimostrato un successo

economico-sanitario negli Stati Uniti, dove nel Nuovo Messico la

creazione di una rete tra il centro universitario e i centri sul ter-

ritorio e i penitenziari, in cui il centro universitario offriva consu-

lenze cliniche sul web, ha portato ad ottenere tassi di efficacia del-

la terapia antivirale simili tra i vari tipi di centri. Nonostante repli-

care un modello organizzativo di questo tipo possa essere piut-

tosto oneroso in termini di costi e, specialmente, di impegno per

il centro/i di riferimento, è chiaro che esso debba essere una tap-

pa imprescindibile nella creazione di una rete virtuosa mirata a

garantire eguale accesso alle cure mediche epatologiche sul ter-

ritorio.

VANTAGGI DI UNA RETE EPATOLOGICA PER LA CURA DELL’EPATITE CRONICA C

• Uguaglianza di accesso e qualità delle cure mediche sul territorio

• Riduzione dei costi gestionali

• Ridotto disagio per i pazienti in termini di giornate o ore lavorative perse

• Superare la barriera tra efficacia di un farmaco all’interno di studi clinici (efficacy) e la sua efficacia nella pratica clinica (effectiveness)




Le infezioni da HCV e da HBV possono considerarsi accomu-

nate dal fatto che per entrambe si sta vivendo una nuova fase

di grande avanzamento delle potenzialità terapeutiche a dispo-

sizione del clinico dovuta all’introduzione nella pratica clinica

corrente di nuove molecole antivirali che hanno enormemente

aumentato la possibilità di controllo dei due virus. Ovviamente,

la disponibilità di un numero maggiore di analoghi nucleos(t)idi-

ci ad altissima efficacia antivirale per l’epatite B e la prossima di-

sponibilità di nuovi antivirali specifici ad effetto diretto sul ciclo

biologico di HCV, ha anche introdotto nella gestione delle epa-

titi un maggiore livello di complessità. Questo ha richiesto per

l’epatite B e richiederà per l’epatite C l’adozione di strategie che

permettano di razionalizzare e ottimizzare l’utilizzo pratico dei

nuovi farmaci nella gestione quotidiana dei pazienti infettati.

Nel campo delle terapie anti-HCV, in particolare, si è assistito

nel corso dell’ultimo ventennio ad un sensibile e progressivo

miglioramento della possibilità di controllo permanente dell’in-

fezione. Dalle più limitate possibilità di successo terapeutico del-

l’interferone alfa naturale e ricombinante, si è passati a livelli

progressivamente più elevati di efficacia garantiti prima dall’as-

sociazione con la ribavirina, fino all’utilizzo più recente di nuove

generazioni di interferoni peghilati, che, in associazione alla riba-

virina stessa, permettono di curare con successo una metà cir-

ca dei pazienti infettati, con efficacia terapeutica ancora più ele-

vata nel caso dei genotipi virali più favorevoli. Oggi, la commer-

cializzazione di nuove molecole antivirali specifiche, capaci di ini-

bire selettivamente l’azione di alcuni enzimi coinvolti nel ciclo

replicativo di HCV, prospetta un nuovo avanzamento nelle pos-

sibilità di cura dei pazienti con epatite cronica C.

Le nuove terapie ad azione anti-virale diretta (DAA) verranno

eseguite in associazione allo standard of care, per cui comporte-

ranno da una parte un sensibile aumento della spesa sanitaria e

dall’altra potranno anche determinare un incremento degli effet-

ti collaterali indotti dalle attuali terapie eseguite con interferone-

alfa peghilato e ribavirina. Questi problemi richiederanno quindi

un utilizzo oculato dei nuovi farmaci a livello dei centri specialisti-

ci che li gestiranno, innanzi tutto per selezionare correttamente i

pazienti che per la loro alta probabilità di risposta al trattamento

tradizionale non avranno bisogno di ricorrere ai nuovi farmaci,

contenendo in tal modo la spesa sanitaria. Inoltre, un monitorag-

gio corretto delle terapie permetterà di gestire adeguatamente

le problematiche legate ai possibili effetti collaterali, rendendo più

tollerabile la terapia stessa per i pazienti e facilitando la possibili-

tà di una sua somministrazione per tempi adeguati.

L’esperienza delle infezioni da HBV in Emilia Romagna.Problemi analoghi sono stati vissuti recentemente nel campo

delle epatiti B con la commercializzazione di nuovi analoghi nu-

cleos(t)idici anti-HBV, che hanno reso più complesse le scelte

terapeutiche e hanno resa necessaria l’adozione di tecniche

molecolari per il loro monitoraggio, tecniche complesse che

non tutti i laboratori utilizzano e la cui interpretazione richiede

competenze virologiche e molecolari che non tutti i Centri cli-

nici che gestiscono le terapie riescono a garantire. Il livello di

complessità è accresciuto in Emilia Romagna dall’elevato nume-

ro di Centri, non solo epatologici o infettivologici specialistici, ma

anche internistici periferici, in cui può essere eseguita la prescri-

zione dei farmaci anti-HBV.Tale situazione contribuisce ulterior-

mente a rendere disomogenee e variabili da centro a centro le

scelte prescrittive dei farmaci, oltre che l’utilizzo e l’interpreta-

zione dei test molecolari di monitoraggio, creando il rischio di

un utilizzo inappropriato dei farmaci disponibili, con possibilità di

selezione di resistenze crociate capaci di rendere il virus rapida-

mente resistente ai farmaci. Per potere ottimizzare e uniforma-

re i criteri di scelta delle terapie da adottare nei singoli pazien-

ti e la modalità di utilizzo e di interpretazione dei test moleco-

lari impiegati nel monitoraggio delle terapie, si è creato in Emi-

lia Romagna un network costituito dagli oltre 40 centri epato-

logici, infettivologici, gastroenterologici e internistici che gestisco-

no pazienti con infezione cronica da HBV in terapia (Figura 1).

MODELLI DI NETWORK PER L'HBV:SPUNTI E RIFLESSIONI PER L'HCV IN CHIAVE PROSPETTICA - EMILIA ROMAGNA

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Alessandra Orlandini Tiziana GiubertiU.O. di Malattie Infettive ed Epatologia,Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma

Carlo FerrariU.O. di Malattie Infettive ed Epatologia,Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma


Si è inizialmente creato un database informatico, gestito via

web, per raccogliere sia retrospettivamente che prospettica-

mente i dati relativi a tutti i pazienti con infezione da HBV ge-

stiti nei vari Centri della Regione. I dati retrospettivi relativi ai

pazienti sottoposti a terapia nel corso degli ultimi due anni sono

stati analizzati per documentare la modalità di gestione clinica

delle infezioni da HBV in Regione e precisare quindi in modo

più dettagliato le inappropriatezze di prescrizione e di monito-

raggio occorse nei vari Centri.

Si sono quindi elaborate delle raccomandazioni cliniche deriva-

te dalle linee guida correnti e dall’analisi della letteratura sull’ar-

gomento, ad opera di un gruppo di coordinamento costituito

dai referenti dei Centri con maggiore esperienza nel trattamen-

to delle epatiti B in Regione, per generare indicazioni su come

gestire e risolvere le principali criticità identificate. Il documento

è stato condiviso e discusso dal gruppo di coordinamento in

una serie di incontri con i referenti e i clinici dei Centri coinvol-

ti nella gestione delle epatiti. Sempre utilizzando i dati raccolti

nel database informatico, si è passati quindi alla fase successiva

di analisi della modalità di gestione dei pazienti con infezione

cronica da HBV dopo la condivisione delle raccomandazioni cli-

niche, per valutare fino a che punto la loro applicazione abbia

inciso sulla gestione clinica delle epatiti, contribuendo ad una ot-

timizzazione delle prescrizioni terapeutiche e del monitoraggio

dei singoli pazienti.

I risultati di questo percorso dovrebbero impatta-

re positivamente sulla spesa farmaceutica, come

conseguenza di un più oculato utilizzo dei farmaci

disponibili, ed ovviamente sulla gestione clinica dei

singoli pazienti, conducendo ad una più elevata

percentuale di risposte terapeutiche e ad una mi-

gliore gestione degli effetti collaterali in pazienti

destinati ad assumere la terapia cronicamente.

È possibile trasferire l’esperienza dell’epatite B alle infezioni da HCV?Lo stesso modello dell’epatite B potrebbe essere

applicato all’epatite C dato che gli obbiettivi clinici

da conseguire nelle due infezioni risultano molto

simili. La creazione di un network con le caratteri-

stiche di quello già esistente per le infezioni da

HBV potrebbe infatti garantire il raggiungimento di

alcuni importanti obbiettivi quali:

1. razionalizzare e uniformare l’utilizzo dei nuovi

farmaci, garantendo una gestione ottimale del-

le terapie anche in Centri che gestendo un nu-

mero limitato di pazienti potrebbero avere

esperienza più ridotta con possibilità di scelte

inappropriate, permettendo ai pazienti di con-

tinuare ad essere curati nel proprio centro di

riferimento con la stessa probabilità di succes-

so terapeutico dei grandi Centri;

2. evitare quindi sperperi di risorse economiche legati a scelte

inadeguate delle terapie da eseguire (in particolare utilizzan-

do in eccesso i nuovi farmaci antivirali in pazienti che potreb-

bero essere curati con successo con il solo ) o a modalità di

monitoraggio scorretto, con eventuale utilizzo in eccesso di

test molecolari costosi;

3. garantire inoltre in tutti i Centri una gestione ottimale degli

effetti collaterali;

4. sviluppare e centralizzare le competenze laboratoristiche in

sedi di riferimento regionali per potere gestire eventuali pro-

blemi di resistenza alla terapia, soprattutto se i nuovi farmaci

saranno in futuro utilizzati da soli senza lo standard of care at-

tuale;

5. creare un database che includa i dati dei pazienti HCV positivi

trattati nei vari Centri, la cui elaborazione possa far capire me-

glio l’efficacia reale dei nuovi farmaci in regime di pratica clini-

ca corrente e la loro tollerabilità nell’ambito della popolazione

generale, al di là delle indicazioni derivate da studi eseguiti su

popolazioni selezionate nel contesto dei trial clinici registrativi.

FIGURA 1: MODELLO DI NETWORK PER HBV

Analisi gestione clinica delle infezionida HBV in Regione pre-elaborazione

raccomandazioni cliniche

Analisi motivazioniorganizzative/operative

che spieghinola variabilità prescrittiva

Implementazioneraccomandazioni tramiteorganizzazione di incontri

clinici periodici.

Network per le infezioni da HBV in Emilia Romagma:ottimizzazione del governo clinico

2

1

Creazione databaseinformatico

3

Elaborazioneraccomandazioni

cliniche

3

Analisi gestione clinica delle infezionida HBV post elaborazione/implementazione

raccomandazioni cliniche




Ancor prima di ipotizzare una rete regionale per l’epatite cro-

nica C è necessario valutarne i possibili vantaggi rispetto alle or-

ganizzazioni vigenti nelle diverse regioni d’Italia, in termini di ef-

ficacia di gestione, buon uso di farmaci costosi e gravati da im-

portanti effetti collaterali, compliance dei pazienti e degli opera-

tori sanitari e contenimento della spesa globale.

Note storiche

Vi sono precedenti esempi in Italia di reti regionali o provincia-

li per altre malattie infettive, che utilizzando anche un forte aiu-

to dello stato, legislativo, organizzativo ed economico, hanno ri-

solto problemi assai complessi, diversamente non affrontabili

con la necessaria efficacia.Tra queste ricordo in primis alla ma-

laria, eradicata dal territorio nazionale già nella prima metà del

secolo scorso con un più facile accesso all’uso del chinino e con

interventi dello Stato, radicali, efficaci e coordinati da reti provin-

ciali operanti nelle zone malariche; non esistevano in quei tem-

pi autorità regionali. Mi riferisco in tempi recenti all’epidemia

HIV/AIDS, finalmente contenuta in Italia dall’introduzione di far-

maci efficaci e da un forte intervento statale, legislativo ed eco-

nomico, coordinato dai Centri di Riferimento Regionale AIDS,

ancora oggi operanti.

Epatite cronica C, considerazioni epidemiologiche e clinicheL’epidemia da virus dell’epatite C in Italia è stata più estesa di

quella malarica e di quella della infezione da HIV, avendo inte-

ressato più del 3% della popolazione dell’intero territorio nazio-

nale, caratterizzata dalla evoluzione in patologie severe nel 30%

circa dei casi, con decine di migliaia di morti per anno.Tuttavia,

sia per le sue caratteristiche di epidemia silente, poco appari-

scente perché i sintomi e la morte insorgono 20-30 anni dopo

l’acquisizione dell’infezione, sia per la tardiva identificazione di

HCV, l’Epatite Cronica C diviene nota al grande pubblico e

quindi ai politici senza la drammaticità che ha caratterizzato la

Malaria e l’AIDS e solo dagli anni 90 in poi, epoca di persisten-

te difficoltà economica per l’Italia. Ciò ha in qualche modo im-

pedito una risposta radicale ad un problema di enorme porta-

ta.Tuttavia, l’utilizzazione di farmaci sempre più efficaci ha pro-

babilmente contribuito in parte a rallentare la diffusione dell’in-

fezione, consentendo oggi il loro impiego l’eradicazione dell’in-

fezione nel 50% circa dei pazienti trattati.

Necessità di un network regionale per l’epatite cronica CÈ necessario analizzare ora su quali basi possano essere consi-

derate utili Reti Regionali per l’ Epatite Cronica C, in una fase

calante dell’epidemia, in parte spontanea ed in parte dovuta alle

attività per la prevenzione dell’AIDS, in un tempo in cui si ottie-

ne l’eradicazione di HCV nel 50% circa dei pazienti trattati e

sono in fase di iniziale applicazione nuovi e più attivi trattamen-

ti terapeutici.

La prima considerazione a tal proposito è che la riduzione del-

l’endemia, per le sopramenzionate caratteristiche di decorso

dell’epatite cronica C, non comporterà riduzione dei problemi

clinicamente, socialmente ed economicamente rilevanti prima

di 10-20 anni.

Esiste anche il grave problema dei pazienti già trattati e non re-

sponder (con i farmaci oggi in uso circa il 55% di quelli con

HCV genotipo 1, il 20% di quelli con HCV Genotipo 2 ed il

35% circa di quelli con HCV Genotipo 3), da rivalutare per i

nuovi schemi terapeutici. Si rammenta che i pazienti con infe-

zione da HCV genotipo 1, rappresentano circa il 65% dei pa-

zienti con Epatite Cronica C in Italia.

Si sottolinea anche che moltissimi pazienti con Epatite Cronica

C, forse più della metà, non conoscono il proprio stato di infe-

zione e di malattia, ma che in futuro il 30% circa di essi andrà

incontro a patologia severa e manifesta.

È necessario inoltre ricordare il fenomeno dell’immigrazione,

diffuso in tutto il mondo, ma con un progressivo considerevole

incremento in Italia.Vivono nella nostra nazione più di 5 milioni

di immigrati la cui presenza è regolarmente autorizzata ed un

numero simile di immigrati che vivono in regime di clandestini-

tà o semiclandestinità. Di questi, la grande maggioranza,pur pro-

venendo da nazioni ove l’infezione da HCV e quella da HBV

sono endemiche, non si è mai sottoposta ad analisi utili ad evi-

denziare patologie epatiche e/o infezioni da virus epatitici.

RETE REGIONALE PER L’EPATITE CRONICA C:VANTAGGI PER I PAZIENTI E CONTENIMENTODELLA SPESA

NE

TW

OR

K

Evangelista SagnelliProfessore Ordinario di Malattie Infettive

II Università di Napoli,Direttore Universitario U.O.C.

di Malattie Infettive A.O.R.N. di Caserta



Sarà necessaria una corretta gestione delle prossime innovazio-

ni terapeutiche per il trattamento dell’Epatite Cronica C. Alla

combinazione di farmaci oggi utilizzata sarà infatti possibile tra

breve aggiungere alcuni inibitori delle proteasi (ciò è già possi-

bile con modalità compassionevole o in sperimentazioni clini-

che) e nel prossimo futuro altri inibitori delle proteasi ed ana-

loghi nucleosidici e nucleotidici, con la conseguente necessità di

un più vasto sussidio specialistico, sia per la maggiore numero-

sità degli effetti collaterali, sia per la necessità di monitorare le

resistenze virali ai farmaci. Una Rete di Coordinamento Regio-

nale potrà favorire una gestione saggia ed equilibrata delle ac-

cresciute necessità e della prevedibile lievitazione del costo del-

la spesa farmaceutica.

Punti nodaliIn un momento di seria difficoltà economica globale, per evita-

re possibili futuri tagli che non considerino le necessità dei pa-

zienti, deve essere presa già oggi in considerazione l’esigenza di

un forte, razionale contenimento della spesa per i farmaci e per

la gestione dei trattamenti. Ciò potrà ottenersi attraverso una

serie di misure come la definizione e l’utilizzazione di algoritmi

diagnostici nell’ambito regionale, la corretta identificazione dei

pazienti che possono trarre beneficio dai farmaci e la scelta di

terapie che possano nei singoli casi offrire le maggiori possibili-

tà di successo, la riduzione ove possibile del numero dei centri

prescrittori operanti secondo normativa regionale ed il control-

lo degli stessi. Quest’ultimo è un punto centrale per il conteni-

mento della spesa perché potrà assicurare maggiore esperien-

za, coinvolgimento e responsabilizzazione dei centri prescelti e

semplificazione dei rapporti Regione-Centri.

Altro punto nodale per il buon funzionamento di una Rete Re-

gionale per l’epatite cronica C è l’efficienza della Rete stessa che

dovrebbe prevedere un solido NUCLEO OPERATIVO RE-

GIONALE, costituito da funzionari regionali esperti nei diversi

settori della sanità pubblica, farmaceutico, fasce deboli, legislati-

vo/amministrativo, organizzativo delle attività delle Aziende

Ospedaliere, Universitarie e Sanitarie Locali, operante in con-

giunzione con un GRUPPO DEI CLINICI costituito da Opinion

Leader riconosciuti del settore (curriculum e pubblicazioni

scientifiche) e Direttori di Unità Operative Complesse (almeno

uno per ogni Capoluogo di Provincia per una opportuna distri-

buzione territoriale) ed in collegamento con tutti i Centri Pre-

scrittori identificati sul territorio regionale; questi ultimi, per l’im-

portante ruolo svolto in periferia dovrebbero essere conside-

rati come parte integrante della Rete Regionale e forse in futu-

ro diversamente denominati (ad esempio, CENTRI REGIONA-

LI DI ASSISTENZA E TERAPIA DELLE EPATITI CRONICHE)

(Tabella 1).

TABELLA 1: POSSIBILE ARTICOLAZIONE DI UNA RETE REGIONALE PER L’EPATITE CRONICA C

RETE PER IL COORDINAMENTO REGIONALE DELL’EPATITE CRONICA C

NUCLEODI COORDINAMENTO REGIONALE

ESPERTI DEI SETTORI SANITARI:OSPEDALIERO, FARMACEUTICO,

LEGALE/AMMMINISTRATIVO,FASCE DEBOLI

CONSIGLIO DEI CLINICI

OPINION LEADERS

DIRETTORI DI UNITÀ OPERATIVECOMPLESSE

(almeno uno per capoluogo di provincia)

CENTRI DI ASSISTENZA TERAPEUTICA

(attualmente Centri Prescrittori)

TUTTI I DIRETTORI DI UNITÀ OPERATIVA CUI AFFERISCE UN CENTRO DI ASSISTENZA

REGIONALE



Modalità di azione della rete di coordinamento regionale

PROTOCOLLI DIAGNOSTICI CONDIVISI

Uno dei compiti della Rete di Coordinamento Regionale do-

vrà essere la definizione e la validazione di protocolli diagnosti-

ci, clinici e di laboratorio, concordati e tesi alla massima efficien-

za del Sistema nell’ambito di un necessario contenimento del-

la spesa.

Deve essere quindi considerata la necessità di identificare un

algoritmo diagnostico, accurato, completo, ma con l’eliminazio-

ne di ogni spreco. È infatti oggi possibile, e lo sarà sempre di

più in futuro, utilizzare test diagnostici di laboratorio sia per la

identificazione e definizione dei casi, sia per una previsione del-

l’efficacia dei farmaci e quindi per un più preciso indirizzo tera-

peutico. Una Rete Regionale potrebbe contribuire a rendere

uniformi, al più elevato livello di sensibilità, alcune determina-

zioni di laboratorio, almeno presso i laboratori di Aziende

Ospedaliere/Universitarie e Sanitarie Locali, cui i Centri di As-

sistenza e Terapia per l’epatite cronica C dovrebbero riferirsi

come a Laboratori raccomandati. Nello stesso senso si dovrà

operare per ogni analisi virologica e di genetica umana di nuo-

va istituzione e/o di una certa complessità, utili per il corretto

indirizzo della terapia antivirale e/o per la verifica dell’efficacia

del trattamento.

Sarà inoltre indispensabile condividere i criteri per l’identifica-

zione dei pazienti con epatite cronica da HCV meritevoli di

una attenta valutazione finalizzata ad un eventuale intervento

terapeutico, in accordo con le conoscenze consolidate e con i

nuovi più significativi contributi della letteratura internazionale.

Si ritiene utile condividere, all’interno della Rete, una strategia

per l’identificazione dei pazienti con Epatite Cronica C sulla

base di dati epidemiologici regionali, che, vista la frequente era-

dicazione dell’infezione da HCV con trattamenti farmacologici

adeguati, assicurerà a medio e lungo termine riduzione della

spesa per aver evitato numerosissimi casi di Cirrosi epatica, di

complicanze di questa e di Epatocarcinoma. Il contenimento

della spesa sarà rilevante anche in relazione alla prevedibile ri-

duzione delle richieste per trapianto di fegato per Epatite

Cronica C, oggi la più frequente motivazione per tale richie-

sta, soluzione terapeutica estrema e spesso non risolutiva dei

problemi di questi pazienti. Si attende da questa strategia an-

che un marcato snellimento delle liste di attesa per trapianto

di fegato.

ACCREDITAMENTO DEI CENTRI DI ASSISTENZA

E TERAPIA (CENTRI PRESCRITTORI)

La complessità dei nuovi trattamenti farmacologici includenti

inibitori delle proteasi e/o analoghi nucleosidici/nucleotidici, sia

in termini di tollerabilità e management degli effetti collaterali,

sia di necessità di esecuzione di test di laboratorio innovativi per

la determinazione delle resistenze dei virus ai farmaci, rende in-

dispensabile una pluralità di apporti specialistici in assidua colla-

borazione con i Centri di Assistenza e Terapia. Si intravede quin-

di la necessità di accreditare per la gestione dei trattamenti solo

centri che possano affrontare e risolvere tutte le necessità dei

pazienti. Solo per i test di resistenza/sensibilità del virus ai far-

maci sembra invece necessario, almeno in prima applicazione,

identificare uno o più laboratori regionali per la centralizzazio-

ne di queste determinazioni, in considerazione della fase speri-

mentale di molti test, degli elevati costi previsti e della prossima

disponibilità di numerosi farmaci inducenti resistenze numerose

e diverse.

RACCOLTA DATI SU MODELLI INFORMATICI

Una Rete Regionale per l’Epatite cronica C dovrebbe utilizzare,

un supporto informatico per la raccolta ed utilizzazione dei dati

di ogni singolo paziente in trattamento o in follow up post trat-

tamento, concordemente sviluppato nell’ambito della Rete e di

uso comune tra gli utilizzatori della rete stessa; ciò per rispon-

dere alle esigenze di trasparenza, buona organizzazione, vantag-

gio per i pazienti e possibilità di verifica da parte del Nucleo

Operativo Regionale. Nell’ambito di ciascuna Rete Regionale

potranno trovarsi modalità di maggiore integrazione.

APPLICAZIONE DEGLI SCHEMI TERAPEUTICI

Tutti i Centri di Assistenza e Terapia applicheranno schemi tera-

peutici per l’eradicazione della infezione da HCV in linea con le

evidenze che hanno portato alla formulazione delle più aggior-

nate linee guida internazionali o nazionali, ferma restando la li-

bertà nella scelta di ciascun medico proscrittore e quindi la re-

lativa responsabilità. Anche il follow up dei pazienti dovrà esse-

re in linea con le indicazioni delle evidenze scientifiche più ac-

creditate ed aggiornate.

VALIDAZIONE DELLA RETE REGIONALE

Un Sistema così ipotizzato dovrà prevedere un periodo di ro-

daggio, numerose verifiche in itinere e frequenti test di valida-

zione. Dovranno essere identificati gli indicatori di sistema e di

risultato e verificato il raggiungimento degli obiettivi a breve,

medio e lungo termine. Il raggiungimento o la tendenza al rag-

giungimento dell’obiettivo contenimento della spesa dovrà es-

sere valutato in ogni verifica. Dovranno essere anche accertati

periodicamente il livello di gradimento dei pazienti e dei medi-

ci prescrittori e registrati e meditati i loro consigli, al fine di pro-

durre in itinere un continuo miglioramento nella funzionalità

della Rete. A tal fine sembrano anche indicate riunioni seme-

strali di tutti i componenti delle singole Reti Regionali.



Lo standard terapeutico (SoC – standard of care) nell’epatite

cronica C è rappresentato dalla combinazione di Interferone-

alfa peghilato (PEG-IFN) e Ribavirina (RBV) per una durata di

16-72 settimane a seconda del genotipo virale e della rispo-

sta virologica valutata alla 4a, 12ma ed eventualmente 24ma

settimana (1). La terapia ha come obiettivo l’eradicazione del

virus e il suo correlato clinico è il raggiungimento di una “ri-

sposta virologica sostenuta” (SVR – sustained virological re-

sponse), definita come negatività dell’HCV-RNA (<50 UI/ml)

24 settimane dopo la fine del trattamento. In considerazione

della durata e dei costi della terapia e della frequenza di effet-

ti collaterali, l’indicazione al trattamento da parte del medico

tiene conto anche dalla valutazione dei diversi fattori che in-

fluenzano la probabilità di risposta alla terapia. I fattori dotati

di maggior potere predittivo di SVR sono i polimorfismi gene-

tici a carico del gene IL28B (IFN3), il genotipo HCV e lo sta-

dio di fibrosi (1). Altri predittori di risposta completa sono la

carica virale, l’età, il sesso, il peso (BMI), la presenza d’insulino-

resistenza, la co-infezione con altri virus epatotropi o con HIV

e l’aderenza alla terapia (1). Con una corretta attuazione di un

ciclo di terapia SoC è possibile ottenere l’eradicazione del vi-

rus dell’epatite C (HCV) complessivamente nel 50-60% dei

pazienti trattati, e più precisamente nel 50% circa dei pazienti

HCV di genotipo 1-4 e nel 70-85% dei pazienti con HCV ge-

notipo 2-3 (1).

Al fine di migliorare i risultati della terapia soprattutto nei pa-

zienti con HCV genotipo 1, che costituiscono oltre il 50% dei

pazienti italiani, la ricerca farmacologica si è concentrata sullo

sviluppo di nuovi farmaci antivirali attivi su HCV e in partico-

lare su farmaci capaci di inibire efficacemente due bersagli vi-

rali fondamentali nel ciclo replicativo di HCV, la proteasi

NS3/4A e la polimerasi NS5b (2,3). Nel loro complesso que-

sti farmaci vengono indicati con la sigla STAT-C (Specifically

Targeted Antiviral Therapy for hepatitis C) o più semplice-

mente DAAs (Direct Acting Antivirals). In aggiunta agli inibito-

ri di NS3/4A e NS5B, sono ad uno stato più o meno avanza-

to di studio non solo inibitori di NS5a, ma anche inibitori di

fattori cellulari coinvolti nella replicazione HCV quali le ciclo-

filine, nuovi tipi di Interferone, nuovi derivati della Ribavirina e

diversi vaccini terapeutici (3).

Tra gli inibitori della proteasi NS3/4 (PI) si distinguono inibito-

ri che legano co-valentemente la serina catalitica S139 [es. Bo-

ceprevir {SCH503034} (BOC) e Telaprevir {Vx-950} (TVR)] e

inibitori “non-covalenti” [es. Danoprevir {R7227 o ITNM

191}]. Gli inibitori della RNA-polimerasi RNA-dipendente

(RpRd) NS5B comprendono inibitori nucleosidici (NI) che

bloccano l’incorporazione dei nucleotidi trifosfato nella cate-

na RNA nascente o “chain terminators” [es. nucleosidi 4’-mo-

dificati {R1626 (pro-farmaco di R1479; discontinuato per tos-

sicità)} e 2’-C-metil nucleosidi {R7128 (pro-farmaco di PSI-

6130) e Valopicitabina (NM283, pro-farmaco di NM107, di-

scontinuato per tossicità)}] ed inibitori non nucleosidici (NNI)

che impediscono i cambiamenti conformazionali dell’enzima

su uno dei 4 siti allosterici identificati, necessari per l’elonga-

zione dell’RNA nascente [es.VCH-759 {derivato tiofenico, ini-

bitore del sito NNI-B} e VCH-796 {derivato benzofuranico,

inibitore NNI-D, discontinuato}] (Figura 1). Gli inibitori di

NS3/4A sono dotati una buona attività antivirale, ma hanno

bassa barriera genetica e la loro somministrazione si associa in

pochi giorni alla comparsa di resistenza farmacologica di “clas-

se”. La sede delle mutazioni di resistenza per gli inibitori di

NS5B dipende dalla struttura del farmaco e dal sito allosteri-

co bersaglio. L’assenza di cross-resistenza tra inibitori NS5B

che legano siti allosterici diversi è alla base dell’utilizzazione dei

diversi inibitori NS5B in terapie di combinazione per ottene-

re un effetto di sinergismo e diminuire il rischio di resistenza.

Tutti i mutanti di resistenza mantengono la loro sensibilità al

PEG-IFN. Nella Figura 1 sono riassunte le principali mutazioni

di resistenza a carico di NS3/4A e NS5B e le loro conseguen-

ze fenotipiche (i.e. livello di resistenza).

La triplice associazione con Peg-IFN e RBV riduce ma non eli-

mina il rischio di resistenza mentre assicura un significativo

vantaggio in termini di efficacia rispetto allo SoC. (2). La pos-

sibilità in futuro di poter utilizzare combinazioni di farmaci

DAA diretti contro più bersagli virali in regimi terapeutici sen-

za IFN e Ribavirina e capaci di garantire un’alta barriera gene-

tica “combinata” viene anch’essa attivamente perseguita e

sono già disponibili i primi incoraggianti risultati (2). Un ulte-

UN PROTOCOLLO PER LA GESTIONE DELLE RESISTENZE NELLA TERAPIA ANTI-HCV

GE

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LE

RE

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E

Massimo LevreroDipartimento di Medicina Interna

Specialità Mediche e Laboratorio LifeNanosciencesSapienza Università di Roma



riore ambito di sperimentazione viene suggerito dalla recente

osservazione della capacità di RBV non solo di modulare la ri-

sposta all’IFN esogeno, ma anche di stimolare direttamente

l’espressione di un subset di geni responsivi all’Interferone o

ISGs (4) e dal possibile razionale, quindi, di utilizzare la RBV in

assenza di PEG-IFN in associazione a farmaci antivirali diretti.

L’emergere di varianti resistenti è stata osservata in tutti i trial

clinici con PI [16% (BOC) e 12 % (TVR) nei pazienti naives;

22% (TVR) nei ri-trattati (5), con una maggiore incidenza nei

pazienti con genotipo 1a rispetto a 1b (6) e si associa al falli-

mento virologico ed alla ripresa dell’attività di malattia. In en-

trambi gli studi di fase 3 è stata condotta una analisi delle se-

quenze virali al baseline e in tutti i pazienti che non raggiunge-

vano una SVR.V presenti al baseline nel 7% (BOC) e nel 5%

(TVR) dei pazienti ma non sembrano influenzare la risposta

(7), escludendo l’indicazione clinica all’esecuzione di una ricer-

ca delle mutazioni di resistenza al baseline. La sensibilità indi-

viduale all’IFN influenza l’efficacia della triplice terapia e le va-

rianti resistenti vengono selezionate precocemente durante il

trattamento con BOC o TVR nel paziente naive se Peg-IFN e

RBV non risultano sufficientemente efficaci nella fase precoce

di clearance virale (5). Negli studi di ritrattamento con triplice

terapia dei pazienti non responsivi ad un precedente tratta-

mento con Peg-IFN+RBV, i pazienti che avevano mostrato

una risposta nulla (definita come un declino <1 log dell’HCV

RNA plasmatico) allo SoC presentavano una elevata inciden-

za di breakthrough virologico sotto triplice terapia. Il forte ri-

schio di sviluppare una resistenza contro un’intera classe di

farmaci potrebbe limitare in modo significativo l’uso di questi

farmaci in pazienti precedentemente “null responder” allo

SoC, in quanto in questi pazienti si verrebbe ad effettuare di

fatto una monoterapia funzionale. Il polimorfismo del gene

IL28B rappresenta, come ricordato, il più forte predittore di ri-

sposta nel paziente HCV genotipo 1 trattato con SoC (1) e

mantiene il suo potere predittivo anche nei pazienti trattati

con SoC e un inibitore della proteasi a forte attività antivira-

le, e ancor di più, nei regimi che includono come terzo farma-

co inibitori della polimerasi NS5B dotati di minore potenza.

Tuttavia, in accordo con le nuove raccomandazioni AASLD, un

genotipo IL28B sfavorevole non dovrebbe precludere l’acces-

so alla triplice terapia (2).

Le conseguenze cliniche a lungo termine dell’insorgenza delle

varianti resistenti non sono pienamente definite.Varianti resi-

stenti sono presenti nel 40% (TVR) e nel 43% (BOC) dei pa-

zienti dopo 1-2 anni di follow up. (8) Al fine di minimizzare lo

sviluppo di mutazioni compensatorie capaci di potenziare la

fitness dei virus mutati, vi è largo consenso sulla necessità di

interrompere l’assunzione di PI quando la probabilità di otte-

nere una SVR è troppo bassa [BOC: HCV-RNA >100 IU/mL

o >10-15 IU/mL a 12 e 24 settimane;TVR: HCV-RNA >1,000

FIGURA 1: MUTAZIONI PUNTIFORMI IN NS3/4A E NS5B E PROFILI DI RESISTENZA



IU/mL a 4 o 12 settimane e positivo a 24 settimane]. D’altro

canto, le regole di interruzione della terapia in caso di manca-

ta o insufficiente risposta virologica andranno, sempre in con-

siderazione del forte rischio di selezionare una resistenza far-

macologica “di classe” che andrebbe a limitare la possibilità di

ulteriori terapie, rigorosamente osservate.

BOC e TVR hanno completato i trial registrativi e ricevuto re-

centemente l’approvazione da parte di FDA ed EMA per il

loro uso in associazione al PEG-IFN e alla RBV in regimi a tre

farmaci per il trattamento dei pazienti con HCV genotipo 1 sia

naive che relapser/non responder a precedenti trattamenti. In al-

cuni paesi europei in cui i due farmaci sono già disponibili sul

mercato, i pazienti trattati con triplice terapia sono attivamen-

te arruolati in coorti osservazionali per una attenta valutazio-

ne della loro efficacia e tollerabilità in un contesto di “vita rea-

le”. In Italia per entrambi i farmaci sono attive, in attesa della

commercializzazione, procedure di accesso controllato al far-

maco e numerosi studi clinici con altri farmaci DDAs sono in

corso. Diviene quindi importante discutere e definire tutti gli

aspetti relativi all’uso allargato nella “vita reale” dei nuovi DAAs.

Se le più recenti linee guida sulla terapia HCV sottolineano

l’importanza delle resistenze ai DAAs (1, 2) non vi è, anche

per la scarsità di studi e di dati scientifici sull’argomento, alcu-

na indicazione sulle modalità e sui momenti in cui un eventua-

le monitoraggio delle resistenze HCV andrebbe effettuato.

D’altro canto, a causa della maggiore rapidità delle risposte vi-

rologiche in corso di triplice terapia da una parte e della pos-

sibile insorgenza di resistenza anche dopo aver raggiunto una

risposta virologica rapida (RVR), sia il valore dei predittori pre-

terapia sia tutte le definizioni di risposta rapida o precoce e il

loro valore predittivo, andranno riviste sulla base dell’espe-

rienza sul campo. Inoltre, anche se i principi generali sono si-

curamente simili a quanto è ormai ben definito nel caso del-

l’epatite B, anche le definizioni di resistenza ed in particolare

la definizione di breakthrough virologico vanno adeguate alla

terapia di combinazione DAAs/PEG-IFN/RBV.

Le diverse tecnologie disponibili per la rilevazione di varianti

di HCV, resistenti sia in vitro che in vivo, sono descritte nella

Figura 2. È importante sottolineare come l’approccio ottimale

varia a seconda del contesto/fase clinica in cui di opera (Ta-

bella 1) (3, 9). Al di fuori dei programmi di sviluppo dei farma-

ci, il ruolo e l’importanza dell’esecuzione di test per la deter-

minazione delle resistenze genotipiche non è del tutto chiari-

to. Una tempestiva valutazione dell’andamento della carica vi-

rale nel tempo al fine di identificare il momento di break-

through virologico potrebbe essere sufficiente a guidare le

scelte terapeutiche. Alcune considerazioni rendono tuttavia

altamente probabile che i test di sequenziamento diretto ver-

ranno utilizzati per la gestione clinica nelle fasi post-registrati-

ve di seconde o terze linee di terapia con in nuovi DAAs e

delle terapie di combinazione con più DAAs, o con combina-

zioni di DAAs e RBV ma senza PEG-IFN. In generale, i test per

FIGURA 2: WORKFLOW PER LA DETERMINAZIONE DELLE RESISTENZE HCV



rilevare le varianti resistenti di HCV dovranno puntare sem-

pre più al miglioramento della sensibilità (mantenendo sem-

pre alta la specificità) e dovranno consentire l’individuazione

delle stesse con notevole tempestività, poiché lo sviluppo del-

le resistenze è molto più rapido rispetto a quanto si verifica

nella terapia anti-HBV. Inoltre, solo l’esperienza “sul campo”

potrà consentire l’individuazione dei valori-soglia clinicamente

rilevanti delle varianti virali.

Alcune criticità nell’organizzazione di un modello per la ge-

stione nella realtà italiana delle resistenze farmacologiche a

nuovi farmaci DAA nell’epatite C sono rappresentate:

a) dai tempi medi di consegna del risultato dei test di virolo-

gia molecolare (quantificazione dell’HCV-RNA) necessari

per la conduzione della terapia (efficacia della terapia 4,

raggiungimento dell’RVR, tempestiva identificazione di un

breakthrough virologico). Una risposta in 3-4 gg lavorativi

con un accesso bisettimanale al test sarebbero in linea con

i migliori standard europei.

b) dalla creazione di una rete cooperante di centri di riferi-

mento su scala sovraregionale/regionale per lo studio e

l’identificazione, tramite sequenziamento delle mutazioni di

resistenza HCV (Figura 3). Propedeutici a questo obiettivo

sono:

o l’omogeneizzazione e la successiva revisione periodica

delle procedure di raccolta, spedizione, manipolazione

ed estrazione del campione e di esecuzione ed inter-

pretazione del test. In un modello organizzativo con una

relativa centralizzazione delle risorse e delle operatività

un aspetto fondamentale per garantire l’accesso al test

sarà l’identificazione e la messa a regime di modalità so-

stenibili (per il paziente e per le strutture sanitarie), re-

lativamente alla raccolta e spedizione dei campioni. In

via teorica un risultato qualitativamente adeguato ed

omogeneo sul territorio può essere raggiunto con un

processo di valutazione/validazione dei risultati e un ac-

creditamento a posteriori, la complessità biologica del-

TABELLA 1: APPROCCIO AI TEST DI RESISTENZA FARMACOLOGICA NEI PAZIENTI HCV: INFLUENZA DELLA FASE CLINICA

FASE PRECLINICA

Studio delle resistenze nei repliconi HCV

• confermare il fenotipo di resistenza associato alle diverse mutazioni [ repliconi HCV ] [ studi enzimatici ]

• effetti delle mutazioni sulla fitness virale[ repliconi HCV ]

FASE CLINICA PRECOCE

Approcci altamente sensibili per la detezione delle mutazioni

• Baseline, trattamento, follow up (per documentare la reversione a wild type, 24 sett.)

• Clonaggio/sequenziamento a tutti i tempi possibili (minimo 35 cloni)[bersaglio e mutazioni note: sequenziamento regione di interesse][bersaglio e nutazioni non note: sequenziamento genoma virale]

• Nuove tecniche di sequenziamento [in evoluzione]

FASE CLINICA AVANZATA

Approcci di sequenziamento diretto (“Population sequencing “)

• Storaggio siero a baseline, in trattamento e follow-up

• Sequenziamento diretto al break-through e comparazione con baseline

• Follow-up per documentare la reversione a wild type

POST-REGISTRAZIONE

Monitoraggio dei break-through virologici (HCV-RNA)[in accordo al farmaco ed all’intensità di esposizione, tentativamente ogni 3 mesi].

Sequenziamento diretto al break-through [confronto con baseline storato routinariamente]

Valutazione profili di cross-resistenza



l’HCV e tecnologica dei test da effettuare, potrebbero

consigliare l’adozione a priori di protocolli e reagenti

condivisi;

o la creazione e mantenimento di un database centralizza-

to di sequenze HCV al baseline e in corso di terapia con

i diversi DAAs che rispecchi l’epidemiologia molecolare

dell’HCV nella popolazione infetta italiana e migrante e

che possa servire da riferimento per la corretta analisi

delle mutazioni e della variabilità genetica nel singolo pa-

ziente;

o se come, già ricordato, l’esecuzione in tutti i pazienti nai-

ves di un test di sequenziamento al baseline, ed il riscon-

tro di mutazioni di resistenza non influenzano oggi la

scelta terapeutica, la corretta interpretazione di un test

di sequenziamento effettuato al momento del break-

through virologico richiede il confronto con la situazio-

ne basale. È importante quindi che siano identificate le

modalità per la raccolta e l’adeguata crioconservazione

di un campione al momento dell’arruolamento di tutti i

pazienti trattati con DAAs;

c) dai costi complessivi del test, che comprendono la raccol-

ta e spedizione dei campioni e l’esecuzione degli stessi.

Non può essere escluso che in un futuro non molto lonta-

no le tecniche di sequenziamento ad alto through-put, op-

portunamente adattate a effettuare molti test contempo-

ranei (multiplexing), sia pure con una potenza e profondità

di sequenziamento più basse del massimo teorico, possano

garantite tempi e costi minori.

Cenni di bibliografia ragionata1. EASL, J Hepatol, 2011, 55, 2 [E-Pub head of pubblication] [EASL Clini-

cal Practice Guidelines; Management of HCV infection]

2. AASLD, Hepatology 2011, 54, 1433 [AASLD Practice Guidelines;Updated

management of HCV infection]

3. Sarrazin C & Zeuzem S. 2010, 138, 447;Thompson AJV & Mac Hut-

chinson JG. Journal of Viral Hepatitis, 2009, 16, 377 [reviews on HCV re-

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4. Thomas E et al, Hepatology. 2011, 53, 32-41 [30: ribavirina e ISGs]

5. Poordad F et al N Engl J Med 2011, 364, 1195 [BOC in HCV naives, stu-

dio SPRINT]; Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405 [TVR in

HCV naives, studio Advance]; Zeuzem S et al N Engl J Med 2011, 364,

2417 [TVR in HCV retreatment]

6. Sarrazin C, et al Gastroenterology 2007, 132, 1767 [analysis of HCV re-

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in BOC treated pts] Highlights of Prescribing Information for Incivek.

www.accessdata.fda.-gov/drugsatfda_docs /label/2011/201917lbl.pdf

8. Zeuzem S et al. Hepatology 2010, 2, 436A. [TVR in HCV naives, studio

Extend]

9. HCV Drug Resistance Advisory Group (HCV DRAG) Gastroentero-

logy, 2011;140:755-760 [Sequence and Phenotypic Analysis for Resistance

Monitoring: Recommendations From the HCV DRAG]

FIGURA 3: MODELLO ORGANIZZATIVO GESTIONE RESISTENZE



PremessaGli studi sulla “resistenza” ai farmaci ad azione diretta verso il vi-

rus dell’epatite B (HBV), (Fig. 1), e la loro applicazione in campo

diagnostico rappresentano un patrimonio importante che sarà

certamente utile per affrontare le problematiche relative all’uso

di antivirali anti-HCV.

In altre parole, si può facilmente prevedere che l’esperienza ac-

cumulata negli ultimi dieci anni in ambito HBV rappresenterà -

sia sul piano concettuale che su quello pratico - un fondamenta-

le supporto per la gestione delle “resistenze” in ambito HCV.

Di fatto, la gran parte degli epatologi in campo internazionale

(fatta eccezione per quelli di estrazione “infettivologica” che si

siano occupati anche di HIV) ha avuto le prime esperienze con

gli antivirali nel momento in cui si è trovata a dover trattare

l’HBV attraverso l’uso di farmaci inibitori di un enzima virale (nel-

la fattispecie, la trascrittasi inversa) che potevano indurre la sele-

zione di popolazioni virali geneticamente mutate e resistenti agli

stessi farmaci. Il primo di questi antivirali ad entrare in commer-

cio – alla fine degli anni ’90 – è stata la lamivudina, farmaco do-

tato di buona potenza ma di bassa “barriera genetica” (vedi

dopo) e quindi facilmente predisponente alla selezione di forme

virali resistenti.

Per riassumere quanto sin ad ora detto, la terapia con antivirali

specifici per l’epatite B ha fatto da precursore e ha spianato la

strada a quanto probabilmente accadrà nel campo dell’epatite C.

L’Epatite B e lo sviluppo delle conoscenze teorichesulle resistenzeHBV ed HCV sono entrambi virus a trasmissione parenterale

con tendenza a dare infezione cronica, per cui frequentemente

co-infettano lo stesso individuo (tabella 1).Tuttavia, sul piano bio-

logico questi due virus sono radicalmente diversi, anzi si può af-

fermare che l’unico aspetto che li accomuna è l’epatotropismo,

vale a dire che entrambi riconoscono nell’epatocita la cellula di

elezione per la propria replicazione.

Un aspetto importante da segnalare è che sia le infezioni da

HBV che quelle da HCV – in particolare nelle forme croniche -

sono sostenute da pool di virus geneticamente diversi fra loro

(cosiddetta “quasispecie” virale). Lo studio dei meccanismi di se-

lezione delle varianti virali resistenti ai farmaci anti-HBV ci ha

portato a comprendere alcuni degli aspetti chiave per lo svilup-

po delle resistenze agli antivirali che certamente entrano in gio-

co anche in corso di terapia anti-HCV specifica. In questo ambi-

to un aspetto che appare di particolare importanza è il cosid-

detto “spazio replicativo”, concetto che semplicisticamente può

essere tradotto come lo spazio disponibile per la replicazione

del virus nelle singole cellule epatiche. Somministrando uno spe-

cifico antivirale, tutte le popolazioni “wild” (o “selvagge”) di virus

sensibili ad esso non avranno più modo di replicare. Ciò com-

porterà la liberazione a livello intracellulare di “spazio replicati-

vo” disponibile per la replicazione di forme virali resistenti a quel

dato antivirale ed eventualmente presenti quali forme minori-

tarie nella quasispecie infettante. I primi studi su comparsa e

sviluppo delle varianti virali resistenti agli inibitori della protea-

si di HCV sembrano confermare che i suddetti meccanismi

GESTIONE DELLE RESISTENZE: È UTILE L’ESPERIENZADI DIAGNOSTICA MATURATA NEL CAMPO DELLE RESISTENZE AI FARMACI ANTI-HBV?

Giovanni RaimondoDipartimento di Medicina Interna,Policlinico Universitario,Messina

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FIGURA 1: IMMAGINE DEL VIRUS DELL’EPATITE B

Icosahedral core (C) Small surface protein (S)

Large surface protein(S + PreS2 + PreS1)

Medium surface protein(S + PreS2)

DNA

Polymerase (P)

© 2002 James A. Perkins

TABELLA 1: PRINCIPALI VIRUS CHE SI TRASMETTONO PERVIA PARENTERALE, RESPONSABILI DI INFEZIONI CRONICHE ECHE POSSONO CO-INFETTARE UNO STESSO INDIVIDUO.

HCV Virus dell’epatite C

HBV Virus dell’epatite B

HDV Virus dell’epatite Delta

HIV Virus dell’immunodeficienza acquisita



entrano in gioco anche in corso di terapia anti-HCV specifica.

Un altro importante concetto che gli epatologi hanno imparato

a conoscere dallo studio delle resistenze agli antivirali anti-HBV

è che oltre alle mutazioni genetiche “primarie” – che conferisco-

no ai virus la capacità di resistenza agli antivirali ma spesso anche

una minore capacità replicativa (“fitness”) rispetto alle forme

“wild” - esistono anche mutazioni “secondarie” (o “compensato-

rie”) che non sono in grado di per sé di indurre resistenza ai far-

maci ma che se presenti contemporaneamente alle mutazioni

“primarie” conferiscono al virus una migliore “fitness”. A livello

puramente teorico, si può ipotizzare che quando si riuscirà a de-

finire il complesso quadro di mutazioni primarie e secondarie

che contribuiscono a dare resistenza ai diversi antivirali anti-HCV

si potrebbe essere in grado di predire quanto meno quali sog-

getti abbiano una maggiore propensione allo sviluppo precoce

di resistenza ai farmaci.

L’esperienza derivante dall’Epatite B nella gestione pratica delle resistenzeLa routinaria diagnostica di laboratorio nel campo delle epatiti vi-

rali B e C è basata su una rete di laboratori abbastanza ben di-

stribuiti su tutto il territorio nazionale e locati essenzialmente nel-

le strutture pubbliche.Attraverso l’utilizzo di test diagnostici com-

merciali (Fig. 2), questi laboratori forniscono i dati essenziali rela-

tivi alla quantità di virus circolanti e – aspetto fondamentale per

la terapia dell’HCV – al genotipo virale. Con l’avvento delle tera-

pie specifiche anti-HBV si è nel tempo selezionato un numero più

ristretto di laboratori specialistici capaci di affrontare le problema-

tiche – non solo tecniche – legate alla identificazione delle forme

virali mutate e resistenti ai farmaci.Vi è poi da dire che in un nu-

mero ancora più limitato di questi laboratori specialistici (inferio-

re alla decina, equamente distribuiti fra Nord, Centro e Sud-Isole

del nostro Paese) opera personale di alta qualificazione profes-

sionale che è già in grado di mettere a punto le complesse me-

todiche per l’individuazione delle forme virali mutate e resistenti

agli inibitori della proteasi e della polimerasi di HCV.Di fatto,quin-

di, questi laboratori sono già pronti ad affrontare la sfida con la

diagnostica bio-molecolare legata all’uso degli anti-virali anti-HCV.

A questo proposito è di fondamentale importanza sottolineare

che gran parte di questi laboratori ad altissima qualificazione gra-

vitano attorno – o addirittura fanno parte – di centri clinici di ri-

ferimento per la diagnosi e cura delle malattie da virus epatitici.

Si può quindi dire che l’esperienza acquista con HBV ha porta-

to all’individuazione sul territorio dei centri più qualificati nella

diagnostica di virologia molecolare: tali centri svolgeranno vero-

similmente un ruolo nodale anche per le problematiche ineren-

ti alla gestione delle resistenze ai farmaci anti-HCV.

Le principali problematiche nella diagnostica molecolaredell’infezione da HCV rispetto a quella da HBV consistono

nell’individuazione degli approcci tecnici più appropriati (ricor-

diamo che HCV è un virus ad RNA mentre HBV è un virus a

DNA) e nella necessità di differenti tempistiche per l’effettuazio-

ne delle analisi. In generale, i test per rilevare le varianti “resisten-

ti” di HCV dovranno puntare sempre più al miglioramento del-

la sensibilità (mantenendo sempre alta la specificità) e dovranno

consentire l’individuazione delle stesse con notevole tempestivi-

tà, poiché lo sviluppo delle resistenze è molto più rapido rispet-

to a quanto si verifica nella terapia anti-HBV.

Come appena detto, le tecniche per la rilevazione delle varianti

di HCV resistenti ai farmaci saranno altamente sensibili. Un

aspetto di notevole importanza che solo l’esperienza “sul cam-

po” potrà consentire di affrontare è l’individuazione dei valori-

soglia di concentrazione ematica di dette varianti virali a livello

dei quali esse divengono clinicamente rilevanti.

Considerazioni e prospettiveCome appreso dall’esperienza in campo HBV, il farmaco antivira-

le ideale è quello non solo a maggiore potenza e rapida azione sul

virus ma anche dotato della più alta barriera genetica, condizione

solitamente raggiunta quando il farmaco, per indurre resistenza,

deve favorire la selezione di forme virali con plurime mutazioni.Un

altro ideale approccio terapeutico sarebbe quello che prevede

l’uso contemporaneo di due o più farmaci atti a colpire distretti

(e, quindi, funzioni) diversi del virus in maniera tale che un farma-

co riesca a bloccare le forme resistenti indotte dall’altro. Nono-

stante vi siano interessanti studi preliminari in questi ambiti, tutta-

via per il prossimo futuro ci si dovrà basare sull’uso degli inibitori

della proteasi di HCV abbinati alla terapia convenzionale (cioè, In-

terferone peghilato con Ribavirina), combinazione questa che ne-

gli studi clinici ha già dimostrato notevole efficacia terapeutica con

importante rallentamento nei tempi di selezione di forme virali re-

sistenti. Restando in tema di terapie combinate, infine, il futuro

prossimo ci porterà fra l’altro ad affrontare la complessa proble-

matica del trattamento dei pazienti cronicamente co-infetti da due

o più virus (epatitici con l’eventuale coesistenza anche dell’HIV)

ognuno dei quali richiede terapie specifiche: sarà questa una delle

sfide principali per la scienza medica nel prossimo futuro.

FIGURA 2: KIT COMMERCIALE PER LA VERIFICADELLA PRESENZA DEL VIRUS HCV



La necessità di istituire un Registro trova la sua ragion d’es-

sere in vista dell’imminente introduzione di nuovi farmaci

anti-Epatite C che cambieranno drasticamente lo scenario di

trattamento rispetto allo Standard of Care (SoC) attuale. Si

tratta di varie categorie di farmaci, prevalentemente inibito-

ri delle proteasi ed inibitori delle polimerasi.

Focalizzando l’attenzione su due nuovi farmaci il Boceprevir

ed il Telaprevir, inibitori della proteasi la cui introduzione in

terapia è prevista nel 2012, si evidenziano alcune problema-

tiche in quanto, se da una parte certamente migliorano l’ef-

ficacy in termini di Sustained Virologic Response (SVR), dall’al-

tra presentano alcune criticità relative al profilo di tollerabi-

lità e safety. Questi farmaci provocano, inoltre, effetti collate-

rali talvolta cumulativi, per il fatto che debbono essere usati

come terapia aggiuntiva allo SoC costituito da Interferone

peghilato + Ribavirina.

Una seconda criticità si verifica in caso di fallimento della te-

rapia in quanto, in tutti i casi in cui questa non risulti efficace,

si generano ed accumulano mutazioni di resistenza “crociata”,

fra di loro e con farmaci della stessa classe, che persiste per

uno-due anni. Questa resistenza riduce quindi non solo l’effi-

cacia dei farmaci attualmente disponibili, ma potenzialmente

anche l’impiego di quelli in arrivo nei prossimi anni.

Una terza criticità è rappresentata dai costi; sebbene non sia

ancora disponibile una stima definita dei prezzi di tali farma-

ci, si prevede comunque un aumento considerevole della

spesa per il trattamento dell’Epatite C.

Un’ultima problematica è legata alla selettività d’azione; que-

sti nuovi farmaci, infatti, sono mirati esclusivamente al tratta-

mento del genotipo 1 di HCV, con una differente risposta

anche all’interno dello stesso, ad esempio tra il sottotipo 1a

ed 1b. È stato dimostrato inoltre come nel genotipo 1a si ve-

rifichi una maggiore probabilità di sviluppo di resistenza, in

caso di fallimento della terapia.

Le problematiche sopracitate comportano la necessità di va-

lutare e selezionare molto attentamente i pazienti da consi-

derare per il trattamento con la “triplice” terapia, stabilendo

delle precise priorità in termini di appropriatezza d’impiego

e razionalizzazione dei costi. Per tutti questi aspetti, l’allesti-

mento di un Registro risulta essenziale al fine di garantire la

raccolta sistematica di informazioni utili ed una panoramica

completa di tutti i casi in trattamento.

Applicazioni pratiche di un Registro

Il Registro riveste una duplice utilità, sia nella gestione dei pa-

zienti che ai fini della creazione di un Network tra professio-

nisti sanitari.

Mediante il monitoraggio, la registrazione dell’evoluzione

della patologia e della risposta al trattamento, attuata attra-

verso precisi algoritmi di follow-up, è possibile evidenziare i

dati critici al fine di valutare l’efficacia del trattamento. Il Re-

gistro inoltre potrà permettere la costruzione di una banca

dati a supporto del Network, evitando di generalizzare valu-

tazioni individuali ricavate da singoli pazienti (medicina nar-

rativa) e favorendo invece la condivisione e la cooperazione

tramite una visione globale dei dati dei pazienti trattati.

Queste applicazioni consentiranno di orientare sempre più

le valutazioni verso un’ottica basata sull’Health Technology As-

sessment (HTA), con analisi di costo/efficacia relative ai nuo-

vi farmaci e ai nuovi regimi terapeutici.

PROPOSTA DI ISTITUZIONE DI UN REGISTRO PER LA VERIFICA DELL’ADERENZA E PER L’INDIVIDUAZIONE DELLE CAUSE DI NON ADERENZA ALLA TERAPIA

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Giampiero CarosiOrdinario di Malattie InfettiveUniversità degli studi di Brescia



Come deve essere costruito un Registro?

Il Registro deve essere disponibile on-line, costruito elettro-

nicamente con l’obiettivo di permettere l’estrazione dei dati

e la successiva analisi statistica degli stessi.

Dovrebbe assomigliare il più possibile ai software attualmen-

te utilizzati per le valutazione dei trials clinici, le CRF (Case

Report Form), con la possibilità di estrarre i dati tramite ap-

propriate queries, consentendo così anche valutazioni perio-

diche.

Quali sono gli obiettivi del Registro?

Come già anticipato nel titolo dell’articolo, l’obiettivo prima-

rio mira a verificare l’aderenza e ad individuare le cause di

non aderenza alle terapie.

Verificare l’aderenza significa definire e monitorare questo

parametro nei pazienti.

Per la definizione ci si potrebbe riferire alla base di aderen-

za espressa nella formula 80+80+80, ovvero verificare che

vengano utilizzate almeno l’80% delle dosi relative ai farma-

ci prescritti nel ciclo di terapia e espletate in pari misura le

tempistiche programmate.

Un valore che descriva un’aderenza adeguata alla terapia do-

vrà essere uguale o superiore quindi all’80%.

L’aderenza deve essere valutata in termini parametrici cioè

deve essere correlata all’efficacy, alla safety ed allo sviluppo

di mutazioni di resistenza. Con la costruzione di un Registro

che contenga tutti questi dati si potranno valutare recipro-

camente i livelli dell’aderenza rispetto all’efficacia della tera-

pia ovvero come la tossicità, gli eventi avversi e gli effetti col-

laterali, abbiano influito a loro volta sull’aderenza, sull’effica-

cia o sullo sviluppo di resistenze.

Il secondo obiettivo, come abbiamo detto, è quello di indivi-

duare le cause di non aderenza che si potranno correlare, a

monte con condizioni demografiche e socio-ambientali, con

l’emergenza di tossicità e di eventi avversi, e a valle, con i fal-

limenti e lo sviluppo di resistenze.

Elementi costitutivi del Registro

È necessario innanzi tutto distinguere due funzioni del Regi-

stro, la prima si attua mediante la SCHEDA DI PRESCRIZIO-

NE ON-LINE e svolge la sua azione nel processo di eligibili-

tà e di accesso al farmaco; la seconda interviene durante il

trattamento, all’interno del quale, tramite la SCHEDA DI

FOLLOW-UP, si effettua il monitoraggio del paziente.

Un primo aspetto che caratterizza il Registro è l’obbligo da

parte del clinico di compilare la scheda di PRESCRIZIONE

ON-LINE.Tramite questa modalità il prescrittore, per poter

ottenere il farmaco dalla farmacia ospedaliera, deve necessa-

riamente compilare il form on-line.

La scheda prescrittiva prevede degli stringenti CRITERI DI

ELEGGIBILITÀ, che permettono di identificare i fattori chia-

ve del paziente, ad esempio il genotipo: 1a, 1b e interleuchi-

na 28B, lo stadio della fibrosi, le eventuali comorbidità, il li-

vello basale di HCV RNA e delle transaminasi,..

Deve essere definito “a priori” il paziente trattabile conla tri-

plice terapia. Ad esempio, potrebbe essere appropriato trat-

tare un paziente con una fibrosi avanzata F3, o una cirrosi, o

il paziente con malattie renali/epatiche associate e che abbia

una evoluzione rapida della patologia e/o il paziente non re-

sponder a precedenti terapie.

Un altro punto da sviluppare sono i CRITERI DI ESCLUSIO-

NE, quali ad esempio la presenza di diabete, elevato B.M.I.,

sindrome depressiva, anemia/leucopenia, etc..

I fattori di esclusione citati sono “relativi” in quanto possono

essere trattati al fine di allineare il paziente ai requisiti neces-

sari all’eleggibilità. A differenza dei precedenti, vi sono anche

delle controindicazioni “assolute”, rappresentate ad esempio

da epatiti autoimmuni o da malattie tiroidee.

Elementi che necessitano di un’attenta e delicata valutazione

sono, inoltre, la presenza di una tossicodipendenza o di alco-

lismo, infatti se in stato attivo queste condizioni possono es-

sere considerata una controindicazione assoluta, invece in

caso di terapia di disassuefazione l’aderenza prevedibile può

FIGURA 1: SOFTWARE PER LA RACCOLTADELLE INFORMAZIONI ANAMNESTICHE



essere sufficiente e quindi permettere l’eleggibilità del pa-

ziente.

Riguardo alla seconda funzione del Registro, ovvero il moni-

toraggio tramite le SCHEDE DI FOLLOW-UP, vengono va-

lutati tre elementi principali: il counselling, la registrazione del-

l’aderenza alla terapia e l’outcome.

Il counselling viene valutato come completezza d’informazio-

ne fornita da parte del medico al paziente; tanto più que-

st’ultimo viene informato sul progetto terapeutico e prepa-

rato su come affrontare i possibili effetti avversi, tanto più

sarà probabile l’aderenza alla terapia.

L’aderenza alla terapia può essere valutata grazie a differen-

ti metodologie. Il primo metodo, facilmente realizzabile, pre-

vede un’intervista al paziente, che riporterà quante volte ha

omesso di assumere i farmaci prescritti ad es. nell’ultima set-

timana, nell’ultimo mese, etc. Per quanto riguarda una secon-

da possibilità consiste nell’effettuare semplicemente il con-

teggio del consumo effettivo di pillole in occasione del refill.

Un terzo metodo di valutazione pone nuovamente l’atten-

zione diretta al paziente che dovrà fornire, in base al suo

punto di vista, la sua posizione in una scala graduata riguar-

do l’aderenza alla terapia prescritta.

Per ultimo, altamente attendibile, rimane il metodo del con-

trollo ematico dei livelli di farmaco.

L’outcome è l’elemento di maggiore importanza in quanto su

di esso possono essere incentrate tutte le valutazioni para-

metriche riguardanti l’impatto dell’aderenza sull’efficacy, la

safety e lo sviluppo di mutazioni di resistenza.

L’efficacy viene valutata come il raggiungimento di alcuni pa-

rametri prestabiliti, evidenziabili tramite la relativa spunta al-

l’interno della casella dedicata nella scheda di follow-up.

Esempi di questi parametri sono il raggiungimento della Ra-

pid Virologic Rsesonse (RVR) ovvero soppressione della vire-

mia alla quarta settimana o della extended Early Virologic Re-

sponse (e EVR) che evidenzia la soppressione sia alla quarta

che alla dodicesima settimana, o ancora della complete Ear-

ly Virologic Response (cEVR) che evidenzia la non negatività

alla quarta settimana ma la negatività alla dodicesima. Il prin-

cipale parametro valutabile è ovviamente quello della Sustai-

ned Virologic Response (SVR) che rappresenta la negatività a

sei mesi dalla fine del trattamento.

Quando questi elementi positivi non si verificano, la scheda

prevede la compilazione di altre voci come per la Partial Vi-

rologic Response (PVR), o la Non-Response (NR)e la recidiva

(RR).

Per quel che concerne invece la valutazione della safety, al-

l’interno della scheda, sono presenti dei campi per la classifi-

cazione della gravità degli eventi avversi come mild, modera-

te, serious e life threatening. Inoltre, una volta evidenziato il

tipo di evento avverso, deve essere riportato il comporta-

mento e gli interventi attuati dal clinico. L’interruzione del

trattamento verrà messa in relazione con l’efficacy nella eve-

nienza di stopping rules ovvero di eventi avversi gravi non ri-

solvibili.

Ultimo parametro da analizzare riguarda lo sviluppo di mu-

tazioni di resistenza; infatti se durante il trattamento non si è

raggiunta una SVR, o è risultato un caso non-responder è tas-

sativo effettuare il test per valutare precocemente se siano

emerse delle mutazioni e monitorarne nel tempo la scom-

parsa.

Grazie all’inserimento di questi dati all’interno del Registro

è così possibile verificare la presenza o assenza di aderenza

alla terapia e, nel caso in cui essa sia stata scarsa o comun-

que insufficiente, è possibile analizzare quali siano le cause

scatenanti e soprattutto quale impatto abbia avuto sull’out-

come.

FIGURA 2: ESEMPIO DI RICHIESTA DI FARMACI TRAMITE LA PRESCRIZIONE ON-LINE



Il trattamento dell'epatite cronica HCV negli ultimi dieci anni

ha subito una radicale rivoluzione grazie all'introduzione di

farmaci antivirali per via orale che aumentano i tassi di rispo-

sta (nei genotipi cosiddetti difficili la risposta sostenuta passa

dal 45% al 70%) (1-7).Tali risultati però sono gravati da un nu-

mero elevato di effetti collaterali, da costi elevati e da schemi

terapeutici che prevedono l’assunzione di un numero elevato

di compresse (dalle 6 alle 12 compresse al giorno che si as-

sommano alla terapia standard (Interferone settimanale e 5-6

compresse di ribavirina al dì) (1-7).

L'uso orale farmaci da assumere al domicilio quotidianamen-

te, a volte con scadenze regolari e con una particolare alimen-

tazione, solleva il problema dell’aderenza alla terapia prescrit-

ta. L’ aderenza alla terapia orale è una questione complessa,

nella quale intervengono svariati fattori, che possono alterare

in modo sostanziale l'esito della terapia ed aumentare consi-

derevolmente i costi completamente a carico del Servizio Sa-

nitario Nazionale (8-9). Il termine Aderenza (sinonimo di

compliance) è stato recentemente definito dalla Società inter-

nazionale di Farmacoeconomia (ISPOR) come la misura in cui

un paziente agisce in conformità ad un regime terapeutico

prescritto, in termini sia di dosaggio sia di intervallo di assun-

zione (10). Un paziente è perfettamente aderente se tutte le

dosi sono state rispettate, senza dosi aggiuntive assunte, o dosi

prese in quantità sbagliata o al momento sbagliato. L'aderen-

za è misurata in un periodo di tempo e riportato come tasso

di aderenza, che è la percentuale della dose assunta in relazio-

ne a quanto prescritto (11). È stato dimostrato che i tassi di

aderenza per molte terapie farmacologiche croniche si aggira

tra 35-70%. Come detto, la conseguenze di una scarsa ade-

renza sono uno stato di salute compromesso e un aumento

dei costi sanitari (8). Nelle terapie croniche, il mantenimento

di alti livelli di aderenza (90% al 95%) è cruciale per il succes-

so del trattamento, e promuovere l'aderenza resta un elemen-

to essenziale della pratica clinica quotidiana (12-16). Nono-

stante consistenti progressi siano stati fatti nella terapia del-

l’epatite cronica HCV per semplificare i regimi e sviluppare te-

rapie di combinazione, i comportamenti associati con l'ade-

renza (ad esempio, assumere dosi alla stessa ora, ogni giorno,

a seguito di restrizioni alimentari, e non saltare le dosi a causa

di irregolarità nella routine quotidiana) rimangono una sfida

per il medico prescrittore.

Ci sono diversi metodi per misurare l'aderenza:

- misure soggettive di aderenza sulla base di self-report

(questionari autosomministrati come il MARS (Medication

Adeherence Report Scale), che contiene domande sul

comportamento di aderenza, l’SF-36 che è un metodo va-

lidato per misurare la qualità della vita, l’IPQ Brief che è un

metodo validato per misurare l'atteggiamento del paziente

verso la malattia e il questionario sulle Credenze circa me-

dicinali (BMQ) (17-22). Il BMQ misura la convinzione del

paziente e l'atteggiamento verso i farmaci in generale);

- misure dirette tramite l’utilizzo di sistemi di monitoraggio

elettronico (ad esempio, conta pillola o sistemi di monito-

raggio elettronico che utilizzano contenitori standard per

pastiglie con un piccolo processore elettronico nel tappo in

grado di registrare i tempi e la frequenza di apertura delle

bottiglie. Rispetto ad altri metodi (ad esempio, i questiona-

ri self-report, le prescrizione), il monitoraggio elettronico é

in grado di mostrare uno scenario più ampio delle dinami-

che del comportamento del nostro paziente rispetto al far-

maco) (23);

- l’analisi di banche dati di erogazione delle farmacie (ad

esempio, report di acquisto/somministrazione delle farma-

cie locali di un determinato tipo di farmaco);

- metodi indiretti tramite valutazione di campioni di sangue

e urine (ad esempio, il livello plasmatico di HCV RNA al di

sotto dei limiti di rilevamento, risultati di test di farmacoci-

STRUMENTI PER MIGLIORARE L’ADERENZA ALLA TERAPIA:UN CASE HISTORY

Alessia CiancioDipartimento di Gastroenterologia,Ospedale Molinette,Università degli Studi di Torino

Mario RizzettoDirettore della divisione di GastroepatologiaOspedale Molinette,Università degli Studi di Torino

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netica). Non esiste un gold standard e tutti i metodi hanno

dei limiti. La maggiore limitazione della misura dell’aderen-

za è il cosiddetto effetto Hawthorne: la misurazione del-

l’aderenza influenza l'aderenza stessa, perché la consapevo-

lezza del paziente che l'aderenza venga misurata influenza

il comportamento stesso del nostro paziente.

La durata del trattamento gioca un ruolo importante nella

aderenza al regime terapeutico. Quando un farmaco è assun-

to per un periodo di tempo più lungo, i pazienti diventano

meno aderenti. La non Aderenza sembra essere associata a

tassi peggiori di risposta.

Molti studi condotti sui pazienti con infezione da HIV in tera-

pia antiretrovirale, hanno dimostrato che diversi fattori posso-

no essere associati con l’aderenza alla terapia. Questi includo-

no variabili legate al paziente come fattori demografici, le cre-

denze dei pazienti circa alcuni farmaci e alcune malattie, varia-

bili legate alla malattia stessa, il regime terapeutico, gli effetti

collaterali e la qualità della vita.

Fattori demograficiStudi diversi hanno dimostrato che età, sesso, e razza sono as-

sociati in maniera non significativa all’aderenza alla terapia.

Uno studio condotto su pazienti HIV ha dimostrato che l'età

più giovane è associata ad una più bassa aderenza, mentre al-

tri non hanno dimostrato associazione tra aderenza e non-

aderenza (24-27). Per quanto riguarda il livello d’educazione e

gli indicatori socioeconomici, un più alto livello di scolarità è

stata associato con una migliore aderenza, mentre aver ripe-

tuto un anno scolastico e non avere una fissa dimora sembra-

no essere associati a peggiore aderenza alla terapia nei pazien-

ti giovani (24).

Fattori psicosociali (28-30)

- Fattori familiari: familiari di I° grado o un parente adulto a

supporto del paziente che deve affrontare una terapia aiu-

tano a migliorare l’aderenza alla terapia.

- Sostegno sociale. La discriminazione da parte di amici e fa-

miliari o in ambiente lavorativo, di soggetti affetti da infezio-

ne da virus C é associata con una non aderenza, e in par-

ticolare con l’aver saltato alcune dosi. Questo scenario è

probabilmente legato alla paura che amici e famigliari pos-

sano scoprire la loro malattia.

- Uso di sostanze che creano dipendenza. L’astensione dal-

l’uso di sostanze alcoliche e di sostanze stupefacenti negli

ultimi 3 mesi sono risultati associati ad una miglior aderen-

za. In particolare, nei pazienti affetti da HIV, più giovane era

l’età del primo consumo di marijuana è più bassa era l’ade-

renza. (4) fattori psicologici. Bassi livelli di stress psicologico,

livelli più elevati di soddisfazione della vita, e una più alta au-

tostima, sono stati associati con una maggiore aderenza. È

stato inoltre dimostrato nell’ambito oncologico che la con-

vinzione che i farmaci "debbano sicuramente" migliorare la

qualità della vita è associata con una migliore aderenza. La

depressione e i sintomi depressivi sono stati costantemen-

te e significativamente associati con una minor aderenza.

Sempre nell’ambito dell’infezione da HIV è stato osservato

che i giovani che mostravano una non aderenza alla tera-

pia prescritta avevano più alta probabilità di avere subito

abusi sessuali in età adolescenziale o di aver avuto una sto-

ria in anamnesi di tentativo di suicidio. La "concreta" consa-

pevolezza della propria malattia sembra essere invece as-

sociata con aderenza più alta mentre al contrario la fuga o

il rifiuto della malattia o fenomeni autodistruttivi sono stati

associati con una non-aderenza

Fattori legati alla malattia di base Diversi fattori legati al virus HCV possono essere associati

con l'aderenza alla terapia e tra questi in particolare la cadu-

ta dell’HCV-RNA rispetto ai valori pre-terapia o la completa

negativizzazione del virus sono associati con una migliore ade-

renza. Al contrario, la stadiazione della malattia o una persi-

stenza del virus nel plasma durante la terapia sono associati

con una scarsa aderenza. Il modello sviluppato da Leventhal

(CSM) è un modello teorico comunemente usato per capire

la percezione da parte dei pazienti della propria malattia.

Quello che è emerso è che la percezione e “le credenze” cir-

ca una malattia (specie se virale o a trasmissione sessuale) è

un fattore importante nelle reazioni che il paziente scatena e

i comportamenti adottati verso il proprio stato di salute. La

percezione della malattia da parte del paziente, può inoltre

essere facilmente misurata con il breve questionario sulla Per-

cezioni della Malattia (Brief IPQ) (21).

Regime terapeuticoL’utilizzo nella pratica clinica della terapia dell’epatite C, di in-

terferone Pegylato somministrato settimanalmente rispetto al-

l’interferone standard utilizzato tre volte a settimana, ha ridot-

to notevolmente la complessità del trattamento favorendo

così un’aderenza migliore. Probabilmente con l’arrivo dei i

nuovi trattamenti che prevedono oltre alla terapia con Inter-

ferone Pegylato e ribavirina, l’utilizzo di farmaci antivirali ad

alte dosi (dalle 6 alle 12 compresse in più al giorno), il medi-

co prescrittore dovrà porre molta attenzione al problema del-

l’aderenza. Inoltre effetti collaterali farmaco-correlati sono as-

sociati ad una peggior aderenza. Alcuni studi hanno infatti di-

mostrato che trattare gli effetti secondari porta ad una miglio-

re aderenza alla terapia prescritta. Anche la durata del tratta-

mento é associata a tassi di aderenza diversi: terapia prolun-



gate o terapia croniche mostrano infatti tessi di aderenza più

bassi. Un altro fattore che può influenzare l'aderenza è la con-

vinzione del paziente sul farmaco prescritto. Queste possono

essere valutate – ad esempio - con il questionario sulle cre-

denze del Medicinale (BMQ), che ha dimostrato una stretta

associazione tra aderenza e diversi punteggi del BMQ (22).

Fattori legati al medico prescrittore Pochi studi hanno esplorato i fattori legati al medico. L'unico

studio che ha esaminato questo relazione ha dimostrato che

il mantenimento regolare di visite di follow-up e le visite di

monitoraggio effettuate con lo stesso medico sono associate

ad un aumento dell’aderenza (31).

InterventiGli interventi da effettuare sono volti a migliorare l’aderenza

dei farmaci. Un metodo efficace è l’osservazione diretta della

terapia (DOT). Questo metodo prevede che i pazienti incon-

trino periodicamente il medico che ha somministrato loro il

farmaco. Studi diversi in pazienti HIV, hanno applicato tale me-

todo per promuovere l'aderenza ai farmaci antiretrovirali, ed

hanno dimostrato che la DOT era associata a cambiamenti

sostanziali dei livelli plasmatici di HIV RNA e della conta dei

CD4 + dei pazienti coinvolti, che é indice di una più alta ade-

renza. Allo stesso tempo è stato dimostrato un aumento pla-

smmatico dell'HIV RNA livello quando i pazienti tornavano ad

essere responsabile del proprio trattamento in assenza della

DOT (32-33). Un secondo intervento può essere l'uso di pro-

memoria sul telefono cellulare per aiutare i pazienti a ricor-

darsi di assumere la terapia prescritta. Anche se la tecnica di

intervento è stato segnalato come "fastidiosa" dai pazienti, al-

cuni studi hanno dimostrato diminuzioni clinicamente significa-

tive della carica virale che equivale ad una migliore aderenza

alla terapia (34). Altri studi hanno valutato l’efficacia di un pro-

gramma di 8 settimane che ha coinvolto l'educazione alla te-

rapia antiretrovirale tramite videocassette, opuscoli informati-

vi, e cassette audio per aumentare l'aderenza (35). Rogers ha

dimostrato che la non aderenza è da imputare più alla difficol-

tà di introdurre il regime terapeutico nello stile di vita del pa-

ziente che alla complessità del regime stesso. Così, gli inter-

venti dovrebbero essere volti a istruire il paziente ad assun-

mere i farmaci in un periodo specifico integrato nelle abitudi-

ni quotidiane, come dopo essersi lavati i denti o aver fatto co-

lazione. Un altro metodo molto efficace è la creazione di un

gruppo di sostegno, in cui pazienti trattati in precedenza e pa-

zienti che iniziano la terapia si incontrano per porre doman-

de, discutere di questioni difficili, e di effetti collaterali. Questo

tipo di intervento è quello che ha dimostrato una aderenza

"più" alta per "un tempo" più lungo. Il gruppo si focalizzata sul-

le dinamiche del virus, lo scopo della terapia, le scelte dei far-

maci e la gestione degli effetti collaterali, l’alimentazione, l’eser-

cizio fisico, i trattamenti alternativi, la comunicazione con i me-

dici e gli operatori sanitari.

Conclusione Una miglior aderenza vuol dire una probabilità più alta di gua-

rigione e quindi di controllo della malattia e della spesa pub-

blica. Le strategie più promettenti per migliorare l'aderenza al

trattamento consistono essenzialmente nel ridurre la com-

plessità del trattamento e la gestione degli eventi avversi ad

essa correlati. Poiché spesso, come accade con le nuove tera-

pie antivirali per l’epatite cronica HCV correlata, i regimi tera-

peutici prevedono una triplice terapia con un elevato nume-

ro di compresse da assumere giornalmente, risulta che l’edu-

cazione del paziente e del medico rimane sena dubbio l’inter-

vento più importante e d efficace su cui agire. Fino ad oggi,

nessuno studio ha esaminato l'uso di una equipe multidiscipli-

nare (composta da medici, infermieri, psicologi e pazienti già

trattati); è chiaro che un “continuo supporto” per il paziente

in trattamento è sicuramente un intervento efficace nel mi-

gliorare l’aderenza. Un altro dato importante per migliorare

l’aderenza è il controllo della depressione. Si stima che circa il

2% al 6% dei giovani americani abbiano un disturbo depressi-

vo, e che circa il 15% abbia sintomi legati ad ansia e depres-

sione (36).Tra i pazienti affetti da epatite HCV, sono stati do-

cumentati alti livelli di disagio psicologico, con tassi di sintomi

depressivi che variano tra il 15 % e il 40%. Evidenze prove-

nienti da studi su pazienti affetti da HIV, dimostrano l'efficacia

del trattamento della depressione quale mezzo per migliora-

re l’aderenza (24-28).

Massimizzare l'aderenza nei soggetti HCV in terapia non solo

porta a benefici in termini di risposta alla terapia, ma può an-

che avere un impatto di vasta portata sulla spesa pubblica.

Con l’introduzione dei nuovi trattamenti antivirali, ridurre la

percentuale di non-aderenza vuol dire ridurre la possibilità di

comparsa di resistenza ai farmaci e cross-resistenza che pos-

sono rendere inefficaci i trattamenti. Di conseguenza, una

comprensione più approfondita dei fattori associati all’aderen-

za e alla non-aderenza, quali i fattori demografici, sociali e psi-

cologici, correlati alla malattia, il trattamento, rappresentano un

passo importante per aiutare i pazienti a migliorare il proprio

stato di salute.

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I nuovi schemi di terapia antivirale per l’infezione cronica da

HCV hanno dimostrato di poter conseguire una clearance vira-

le definitiva in una consistente proporzione di pazienti infetti dal

genotipo 1 del virus, incrementando le probabilità di eliminare

il virus da percentuali del 40-45% dopo la duplice terapia di

combinazione con peg-interferone e ribavirina, a valori del 65-

72% raggiungibili con l’aggiunta a tali farmaci di un inibitore del-

le proteasi dell’HCV: Boceprevir e Telaprevir, rispettivamente. A

questo indiscutibile guadagno terapeutico si contrappone, però,

un consistente aumento di effetti collaterali dovuti ai nuovi

schemi di triplice terapia.

Di fronte a questo incremento di effetti collaterali, diventa di

particolare importanza il lavoro di counseling per ogni medico

che si accinge a prescrivere ad un paziente con infezione croni-

ca da HCV e genotipo 1, ovvero i nuovi schemi terapeutici

comprendenti un inibitore delle proteasi dell’HCV. Una tale

opera era già necessaria quando si prescriveva, nel passato, la

vecchia terapia di combinazione con peg-interferone e ribaviri-

na, anch’essa gravata da un ragguardevole numero di effetti col-

laterali, specifici a ciascuno dei due precedenti farmaci. La dupli-

ce terapia antivirale viene percepita da tutti i pazienti infetti da

HCV come un trattamento “pesante”, che “fa star male”, e da

alcuni di loro percepita con un timore simile a coloro che si

sono sottoposti a cicli di chemioterapia. È comune esperienza

di tutti coloro coinvolti nella gestione clinico-terapeutica dei pa-

zienti con infezione cronica da HCV, che in una discreta percen-

tuale i pazienti rifiutassero il trattamento loro proposto dato il

timore di incorrere in gravi effetti collaterali. Il “counseling” me-

dico, prima di iniziare tale trattamento, era rivolto innanzitutto

ad affrontare tre aspetti: l’informazione su ciascuno dei possibi-

li effetti indesiderati che potevano insorgere, la confidenza nel

dichiararsi disponibile ad un contatto con il paziente in caso di

problematiche cliniche connesse al manifestarsi degli effetti me-

desimi, e la prospettiva di essere curati definitivamente, cioè di

essere liberati per sempre dal virus, in caso di successo terapeu-

tico. Questi tre aspetti del counseling medico rimangono anco-

ra validi anche di fronte ai nuovi schemi terapeutici della tera-

pia antivirale, anche se diventano ancora più necessari, data la

maggiore frequenza di comparsa di tali eventi avversi. Il medico

dovrà dedicare ancora maggiore attenzione all’informazione il

possibile candidato ad una triplice terapia sul tipo, tempo di

comparsa e di durata degli eventi avversi. Inoltre, sarà anche suo

compito trasmettere la cognizione che nella maggioranza dei

casi tali eventi siano di lieve o moderata entità, e come tali facil-

mente controllabili con specifiche attenzioni comportamentali

e/o terapeutiche, ma non dovrà anche sottacere sul possibile,

ma per fortuna raro, manifestarsi di reazioni severe tali da ne-

cessitare l’interruzione totale della terapia ed eventualmente un

breve ricovero per una vigile osservazione. Sarà, pertanto, op-

portuno non negare o minimizzare alcun aspetto collaterale

della terapia, ma allo stesso tempo rassicurare al paziente sulla

totale disponibilità ad affrontare le problematiche connesse.

Pertanto, si renderà necessario stabilire un più stretto “feeling”

tra paziente e medico, condizione questa indispensabile per

conseguire quelle percentuali di guarigione che i nuovi schemi

terapeutici sono in grado di assicurare. Un’eventuale interruzio-

ne del trattamento terapeutico, che a volte si renderà necessa-

ria per la severità della reazione avversa, non dovrà mai essere

imputabile ad una decisione isolata, presa autonomamente dal

paziente, magari a motivo della impossibilità ad un contatto im-

mediato con lo specialista nel momento in cui l’evento si mani-

festi. Si vuole, nello specifico, ribadire come conseguire l’effetto

desiderato con la terapia antivirale, dovrà essere un progetto di

cura tale da essere vissuto dal paziente come un percorso irto

di difficoltà, ma che vedrà sempre lo specialista al suo fianco. Se

non si raggiunge questo “feeling”, se non si trasfonde nel pazien-

te la tranquillità di poter fare in qualsiasi momento riferimento

allo specialista, è forse meglio desistere dall’intraprendere que-

MANAGEMENT DEGLI EFFETTI COLLATERALI:COME PREPARARE I PAZIENTI A PREVENIRE ED AFFRONTARE GLI EFFETTI COLLATERALI

Angelo Andriulli Scuola di Specializzazione in Gastroenterologia Università Cattolicadi Roma (Policlinico Gemelli) Dirigente della Struttura Complessa di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva dell’Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza

AD

ER

EN

ZA

AL

LA

TE

RA

PIA


sto percorso terapeutico, in quanto la precoce interruzione del-

la terapia porta allo sviluppo di ceppi virali mutanti che hanno,

cioè, sviluppato mutazioni responsabili di resistenza agli inibitori

delle proteasi dell’HCV, giunti appena in commercio. In tal caso,

il paziente rimane veramente orfano di farmaci ed esposto a

tutti i potenziali rischi della infezione virale cronica su un’evolu-

zione negativa della malattia epatica, in quanto lo sviluppo di

mutanti pregiudica sia il riprendere la terapia con lo stesso tipo

d’inibitori, e sia l’impiego dell’altro inibitore al momento dispo-

nibile.

Gli effetti avversi principali, riscontrati nei trials clinici con telapre-

vir, sono un aumento della comparsa di anemia, rash, prurito cu-

taneo e diarrea. Si tratta di eventi di entità lieve o moderata nel-

la maggior parte dei pazienti e che non comportano la cessazio-

ne della terapia. Nei trials clinici che hanno impiegato bocepre-

vir, i principali eventi avversi includono affaticabilità, anemia, nau-

sea, diarrea, disgeusia (alterazione del gusto) e neutropenia.

AnemiaLa triplice terapia, sia che impieghi il telaprevir o il boceprevir, ha

documentato un aumento del manifestarsi dell’anemia e della

sua gravità nei trials clinici di fase 3 (Tabella 1.)

Da notare che al momento della sospensione del telaprevir, alla

settimana 12, i livelli di emoglobina gradualmente migliorano e

raggiungono valori simili a quelli che sono soliti associarsi al solo

uso di peg-interferone e ribavirina.

Effetti avversi sull’apparato cutaneo La frequenza della loro comparsa è superiore negli studi che

hanno visto l’impiego del telaprevir : 55% nel braccio dell’inibito-

re vs 33% nel braccio della sola terapia con peg-interferone e

ribavirina.Tuttavia, la maggior parte di tali eventi (>90%) sono

lievi o moderati, mentre loro progressione a manifestazioni cu-

tanee severe è rara (<10%). La reazione cutanea è di tipo ec-

zematoso, associata a prurito, ed in genere localizzata a meno

del 50% della superficie corporea. Il rash cutaneo è stato causa

di sospensione del telaprevir nel 5.8% dei pazienti, e sia del te-

laprevir che del peg-interferone e ribavirina in 2.6%. Con la so-

spensione del telaprevir il rash cutaneo migliora e scompare

completamente, anche se tal evenienza può richiedere varie

settimane.

La forma tipica della reazione cutanea associata al telaprevir è si-

mile a quella che si manifesta in alcuni casi durante la terapia con

peg-interferone e ribavirina, sia come manifestazione visiva sia

istopatologica: si tratta di una reazione pruriginosa ed eczemato-

sa, sebbene l’intensità della lesione sia maggiore in estensione e

severità.Tuttavia, non va dimenticato che in rari casi il rash può

essere severo, potenzialmente letale e come tale richiedere

l’ospedalizzazione per il suo monitoraggio.Tra le reazioni cutanee

severe vanno annoverate alcuni casi di rash farmaco-indotto con

eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e rarissimi casi di sindro-

me di Stevens-Johnsons.Tutte queste manifestazioni cutanee si

risolvono con la sospensione di tutta la terapia.

La reazione cutanea su mano-piede è la manifestazione più co-

mune, favorita o dal tipo di lavoro del paziente (mani) o da una

sbagliata postura sulla pianta, che indurrebbero la comparsa di

bolle eritematose a maggiore frequenza in queste due parti del

corpo umano

L’approccio terapeutico a queste manifestazioni cutanee dipen-

de dal loro grado di severità.

Per le forme lievi, intese come eruzioni cutanee localizzate e/o

coinvolgenti fino a sette differenti siti cutanei, si raccomanda so-

lamente un vigile monitoraggio inteso a cogliere segni di un’even-

tuale diffusione ad aree maggiori della superficie corporea.

Le forme moderate si caratterizzano per essere diffuse a <50%

dell’intera superficie corporea. In tali evenienze il monitoraggio

per una possibile maggiore estensione della lesione deve esse-

re ancora più attento, e può essere necessario un consulto con


TABELLA 1: INCIDENZA DELL’ANEMIA NEI TRIALS CLINICI RELATIVI ALLA TRIPLICE TERAPIA

Telaprevir BoceprevirVs Placebo Vs Placebo

Incidenza di anemia 32.1% vs 14.8% 49% vs 29%

RIDUZIONE DEL DOSAGGIO

Della ribavirina 21.6% vs 9.4% 26% vs 13%

Uso di eritropoietina non permesso 43% VS 24%

Necessità di trasfusioni 4.6% VS 1.6% 3% VS 1%

Sospensione della terapia 1.9% VS 0.5% 0-3% VS 0-1%



lo specialista dermatologico. Nei casi in cui si colga una diffusio-

ne alla progressione della lesione cutanea, si raccomanda di so-

spendere il telaprevir immediatamente, e la ribavirina se dopo

sette giorni il rash non mostra segni di regressione. Si può con-

siderare la possibilità di continuare il peg-interferone in mono-

terapia.

Il rash cutaneo severo viene definito da un’estensione della lesio-

ne ad interessare >50% della superficie corporea, oppure dalla

comparsa di rilevanti sintomi sistemici, ulcere cutanee e/o esfo-

liazione epidermica. In tali casi si rende indispensabile consultare

lo specialista dermatologo e prendere in seria considerazione la

possibilità di sospendere i tre farmaci immediatamente.

Manifestazioni anorettaliIncludono la comparsa di una crisi emorroidaria, discomfort

anorettale e prurito anale. La loro frequenza di comparsa è sta-

ta documentata nel 26.2% dei pazienti che assumevano telapre-

vir, ma anche nel 5.4% dei pazienti trattati con il solo peg-inter-

ferone e ribavirina. Anche per questi eventi, si tratta di forme a

gravità lieve o moderata nella maggioranza dei casi, forme che

recedono completamente al cessare della somministrazione del

telaprevir. Per alleviare tali sintomi si raccomanda l’uso di anti-

emorroidari, cortisoni topici o anestetici locali, o raramente di

anti-istaminici per via generale.

Insegnare ai pazienti dei piccoli accorgimenti per prevenire l’in-

sorgenza di tali reazioni è fondamentale per avere una buona

compliance. Per quanto riguarda le mani, i pazienti dovrebbero

evitare di trasportare pesi eccessivi e si deve consigliare di la-

varle spesso con detergenti o creme non schiumogene in

modo da preservare la morbidezza ed integrità della pelle;

dopo il lavaggio, l’applicazione di un unguento emolliente sareb-

be raccomandato per ottenere un effetto ancor più protettivo.

L’utilizzo di scarpe morbide e di solette in lattice o materiali ana-

loghi, che impediscano un’eccessiva pressione sulla suola e una

volta stringate non siano causa di movimento del piede, dev’es-

sere raccomandato a tutti i pazienti in cura coi nuovi farmaci.

Inoltre, sarebbe bene applicare una crema lenitiva senza vaseli-

na che assorba il sudore e limiti l’intervento dell’attrito prima di

calzare le scarpe, ed una esfoliante nelle ore serali sulle zone

callose. Un altro accorgimento utile è quello di incoraggiare i

pazienti ad indossare calze traspiranti, ancora meglio se senza

cuciture.

In caso si formassero delle bolle, è senza dubbio consigliabile ri-

volgersi ad un medico per la prescrizione del medicinale più

adatto. Questa manifestazione non deve spaventare il paziente,

tipicamente le bolle sono superficiali e la loro comparsa si risol-

ve in poco tempo.

È bene che in ogni caso il paziente venga informato dallo spe-

cialista anche sugli effetti collaterali poco frequenti, anche se non

destano particolari preoccupazioni.

In alcuni pazienti potrebbero insorgere episodi di esantema eri-

tematoso, in assenza di altri e più gravi effetti collaterali, questo

tipo di manifestazione cutanea può essere affrontata semplice-

mente evitando l’esposizione ai raggi solari. Bisogna però ricor-

dare al paziente di non ricorrere al cortisone, poiché questo

farmaco potrebbe contrastare gli effetti favorevoli della terapia.

Il prurito è un altro effetto cutaneo che potrebbe presentarsi in

concomitanza con l’uso di farmaci per la cura dell’epatite C; nel-

la maggior parte dei pazienti l’assunzione di antistaminici per via

orale è in grado di risolvere il problema in breve tempo.

Nell’ipotesi che vi siano pazienti colpiti da rash follicolare, degli

impacchi con acqua fredda a base di Permanganato di potassio

in soluzione e la successiva applicazione di una crema conte-

nente zolfo e acido salicilico (senza vaselina) saranno in grado

di attenuare l’esantema fino a farlo scomparire.

Eventuali episodi di secchezza cutanea, soprattutto nei soggetti

più sensibili, potrebbero essere prevenuti semplicemente attra-

verso una completa asciugatura dopo la doccia, la sostituzione

del sapone con una crema non schiumogena e l’applicazione di

un unguento emolliente una volta al giorno.

Nel caso si manifesti come effetto secondario l’alterazione del

gusto dei cibi bisogna raccomandare di continuare la terapia, in

quanto si tratta di un effetto destinato a risolversi spontanea-

mente senza reliquari al termine del periodo di trattamento

con il farmaco.

Conclusioni- Un attento monitoraggio per la comparsa di effetti collatera-

li legati all’impiego degli inibitori delle proteasi assume un ruo-

lo rilevante nell’ottimizzare il trattamento con questi nuovi

farmaci ed assicurare i benefici al loro impiego associati.

- I principali effetti collaterali evidenziati negli studi registrativi

sia del telaprevir sia del boceprevir sono generalmente facil-

mente controllabili e non richiedono la sospensione di tali

farmaci, sebbene va ricordata un aumento della frequenza

con cui tali effetti, in specie anemia e rash cutaneo, sono

comparsi.

FIGURA 1: RASH IN UNA TIPICA REAZIONE CUTANEAMANO PIEDE



Si calcola che nel mondo siano circa 180 milioni gli individui

con infezione cronica da virus C. L’epatite C rappresenta una

frequente causa di epatopatia cronica, inclusi cirrosi epatica ed

epatocarcinoma.

Il trattamento oggi è raccomandato per tutti i pazienti a più alto

rischio di progressione di danno epatico. Le linee guida interna-

zionali indicano, come standard of care, l’uso di Peg-INF α2a o

Peg-INF α2b in associazione alla Ribavirina per la terapia dell’in-

fezione cronica da virus C.Tale terapia garantisce l’eradicazione

del virus nel 40-50% dei pazienti infettati con genotipo 1 e 4, e

nel 75-90% dei pazienti con genotipo 2 e 3.Tuttavia questi far-

maci causano frequentemente eventi avversi tali da compro-

mettere la qualità di vita dei pazienti e, in alcuni casi, portando

a una riduzione della dose o alla sospensione della terapia stes-

sa. Sebbene eventi avversi seri siano rari, è possibile che si veri-

fichino reazioni fatali o che mettano a rischio la vita del pazien-

te portando alla sospensione del trattamento.

Appare quindi fondamentale, in un rapporto rischio-beneficio

e per un’adeguata gestione delle risorse economiche, un cor-

retto management degli effetti collaterali che permetta di limi-

tare al minimo i casi di sospensione terapeutica, garantendo

un approccio comune tra i diversi centri.

Questo permetterebbe inoltre di migliorare la qualità di vita

dei pazienti garantendo un’aderenza alla terapia ottimale. In-

fatti, i progressi nelle conoscenze e nelle tecniche diagnostiche

consentono oggi di ripensare ad un percorso assistenziale che

tenda alla gestione personalizzata degli strumenti di cura.

Gli effetti collaterali della terapia standard con Peg-INF e Ri-

bavirina coinvolgono molti, se non tutti, gli organi. I più fre-

quenti effetti collaterali sono di tipo ematologico con l’insor-

genza di anemia, neutropenia e trombocitopenia; di tipo der-

matologico con alopecia, dermatiti, prurito, xerosi e reazione

in sede di inoculo. Particolarmente frequente, soprattutto con

i nuovi farmaci quali gli inibitori delle proteasi, è il rash erite-

matoso o maculo papulare, l’orticaria, l’eczema e la fotosensi-

bilizzazione. Più raramente si può avere lo sviluppo di necro-

lisi epidermica tossica, sindrome di Steven-Johnson, angioede-

ma ed eritema multiforme. Effetti di tipo neuropsichiatrico

MANAGEMENT DEGLI EFFETTI COLLATERALI:LA COLLABORAZIONE CON I CENTRI PERIFERICI

AD

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TE

RA

PIA

Paolo CadrobbiConsulente Infettivologo Istituto Oncologico Veneto

I.R.C.C.S, già Primario Divisione Malattie Infettive,Azienda Ospedaliera, Padova

FIGURA 1: OVERVIEW DEI PRINCIPALI ORGANI BERSAGLIO DI POTENZIALI EVENTI AVVERSI DELLA TERAPIACON INTERFERONE E RIBAVIRINA



con sindrome depressiva più o meno severa e disfunzione co-

gnitiva acuta o cronica; di tipo infettivo con rischio di sviluppa-

re infezioni anche severe soprattutto al cavo orale, alle vie ae-

ree superiori ed inferiori e all’epidermide; di tipo gastrointesti-

nale includendo nausea, anoressia con calo ponderale, diarrea,

vomito, dispepsia e addominalgie; di tipo immunologico con ri-

schio di slatentizzare patologie autoimmunitarie soprattutto

tiroidee e reumatologiche; di tipo polmonare con tosse e di-

spnea nel 20% dei casi, polmoniti e bronchiti; di tipo cardiova-

scolare; di tipo oculare con alterazioni subcliniche a carico del-

la retina fino alla perdita della vista.

Chiunque si trovasse a leggere gli effetti collaterali della tera-

pia per l’epatite C ne rimarrebbe probabilmente smarrito e

spaventato, finendo col credere che è meglio non trattare l’in-

fezione!

Tuttavia le temute complicanze dell’epatite C ci impongono di

essere preparati ad affrontare anche le più complesse reazio-

ni avverse.

In tale senso è indispensabile sia una corretta educazione dei

pazienti che, soprattutto, un’adeguata preparazione del perso-

nale sanitario impegnato nella gestione del trattamento del-

l’epatite cronica C, in particolare in previsione dell’immissione in

commercio dei nuovi farmaci antivirali i cui effetti collaterali an-

dranno a sommarsi agli eventi avversi della terapia standard.

Sembra pertanto sempre più urgente identificare delle strate-

gie che permettano ai vari specialisti del settore di assicurare

una buona conoscenza degli effetti collaterali più frequenti del

trattamento antivirale in modo da garantire un’adeguata ge-

stione terapeutica e consentire l’aderenza del paziente alla te-

rapia. È indispensabile, infatti, limitare situazioni che possano

scoraggiare i clinici e i pazienti a continuare la terapia, portan-

do alla sospensione del trattamento in casi in cui non sia stret-

tamente necessario, a causa della mancanza di preparazione

necessaria per affrontare e dominare i problemi. D’altra parte

è necessario conoscere bene gli effetti collaterali dei fermaci

per decidere quando la sospensione farmacologica si rende

necessaria, per non mettere a rischio la vita del paziente.

Il trattamento di tali pazienti e la gestione degli eventi avversi,

costituisce un settore di intervento per il quale è importante

garantire una pianificazione delle attività finalizzate al recupe-

ro dei pazienti in un sistema di servizi per la salute a diversi li-

velli e specificità che tenga in considerazione la necessità di

una visione organica e integrata del sistema sanitario.

La programmazione secondo il concetto di rete è una logica

di organizzazione che pone prioritariamente l’attenzione sulle

relazioni funzionali rispetto all’organizzazione interna della sin-

TABELLA 1: EVENTI AVVERSI CHE POSSONO RICHIEDERE LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO CON INTERFERONE E RIBAVIRINA

Eventi Commenti

Anemia Sospendere Ribavirina se Hb <8,5 g/dL

Neutropenia Sospendere Peg-INF se PMN <500/mmc

Trombocitopenia Sospendere Peg-INF se PLT <25.000/mmc

Eventi avversi cutanei Incluso necrolisi epidermica tossica, sindrome di Steven-Johnson, angioedema,sarcoidosi cutanea, eritema multiforme

Depressione moderata-severa Può portare ad ideazione suicidaria

Colite ischemica o emorragica Necessario sospendere la terapia; risoluzione in 1-3 settimane

Pancreatite Una pancreatite severa richiede la sospensione della terapia

Aumento delle transaminasi Se le ALT aumentano di 10 volte rispetto al range o se raddoppiano rispetto al basale, bisogna considerare l’aggiustamento della dose o la sospensione della terapia

Epatite autoimmune Lo sviluppo di uno scompenso epatico richiede la sospensione della terapia

Tireotossicosi Sospendere la terapia e consultare un endocrinologo

Flare di patologia autoimmune Sospendere la terapia e consultare un reumatologo

Trombocitopenia idiopatica Sospendere la terapia e consultare un ematologo

Sarcoidosi Molti casi migliorano dopo sospensione dei farmaci

Polmonite interstiziale Iniziare terapia steroidea e consultare uno pneumologo

Patologia oculare Può portare a cecità; danni reversibili con la sospensione della terapia



gola realtà organizzativa e comporta molte implicazioni ge-

stionali a tutti i livelli. Per l’area del trattamento dei pazienti af-

fetti da infezione cronica da virus C, l’attuazione di un model-

lo di rete Hub & Spoke prevede una configurazione organiz-

zativa delle strutture assistenziali e un sistema di governo dei

processi in grado di offrire continuità di cura. Pensando una

riorganizzazione della rete ospedaliera secondo il modello

Hub & Spoke, si possono realizzare specifici sistemi di coordi-

namento e integrazione tra la Struttura Complessa di Alta

Specialità ed i Centri Periferici.

In quest’ottica diventa elemento centrale la definizione delle

relazioni funzionali sia tra il Centro Epatologico di Alta Specia-

lità e i Centri Periferici, sia all’interno di ciascuna struttura, al

fine di combinare le esigenze di qualità e di efficienza operati-

va di ciascun centro operativo con le ragioni dell’efficienza al-

locativa del sistema. Analogamente si può garantire l’equità di

accesso della popolazione a un intervento sanitario di qualità

e appropriato e diventa indispensabile delineare le caratteri-

stiche che devono possedere i vari Centri Ospedalieri per for-

nire una risposta differenziata in relazione alle diverse caratte-

ristiche e complessità della patologia. L’applicazione del mo-

dello hub & spoke nella gestione del paziente con epatite cro-

nica C porterebbe potenzialmente al raggiungimento di tre

obiettivi fondamentali:

- garantire che i singoli centri possano trattare volumi di atti-

vità sufficienti ad acquisire e mantenere la competenza cli-

nica e l’efficienza operativa necessarie per rendere l’assi-

stenza efficace ed economicamente sostenibile;

- costruire rapporti funzionali tra servizi, in modo che i centri

spoke (Centri Periferici) abbiano canali di comunicazione

continuativi con centri hub di riferimento (Centri Epatolo-

gici di Alta Specialità) che garantiscono disponibilità e col-

laborazione;

- favorire lo sviluppo di attività sistematiche e continuative di

audit clinico all’interno e fra i centri, confrontando i risulta-

ti clinici ottenuti e concordando comuni strategie di com-

portamento clinico.

Terminata l’individuazione del modello appropriato per le no-

stre esigenze, crediamo che siano prioritariamente due le mo-

dalità su cui è opportuno lavorare:

1. Creare modelli organizzativi-assistenziali e algoritmi (Figure

2 e 3) idonei a fornire allo Specialista l’opportunità di una

gestione uniforme dei principali effetti collaterali della tera-

pia con interferone e ribavirina.Tali modelli prototipali per-

mettono da una parte la personalizzazione della cura e allo

stesso tempo garantiscono appropriatezza e riproducibilità

di risultati nei diversi contesti organizzativi loco-regionali.

Questo metodo di lavoro potrebbe poi sfociare nella crea-

zione di linee guida regionali relative alla gestione dei prin-

cipali effetti collaterali dei farmaci in oggetto.

2. Di fondamentale importanza sarà poi il potenziamento del-

la comunicazione tra Centri di secondo livello e centri pe-

riferici. Le nuove terapie, infatti, risultano sempre più com-

plesse e sempre più costose. Una corretta gestione risulta

quindi fondamentale anche in termini di farmacoeconomia.

Ma come realizzare tale collaborazione?

Oggi indubbiamente lo strumento migliore e più rapido per la

comunicazione e collaborazione è la rete internet che trami-

te un network di centri specialistici favorisce, attraverso un at-

tivo processo di conoscenza-apprendimento-verifica, lo scam-

FIGURA 2: FLOW-CHART PER IL MANAGEMENT DEGLI AVENTI AVVERSI EMATOLOGICI ASSOCIATI AL TRATTAMENTOCON INTERFERONE E RIBAVIRINA

Step 1: ridurre dose Ribavirina di 200 mg se Hb <10 g/dLStep 2: ridurre ulteriormente di 200 mg se necessarioStep 3: sospendere ribavirina se Hb <8.5 g/dL

Optional: Epoetina α/β può essere utilizzata se Hb <10 g/dL

Step 1: ridurre Peg-INF se PMN <750 mme e/o PLT <50.000 mmeStep 2: sospendere terapia se PMN <500 mme e/o PLT <20.000 mme

L’uso dei fattori di crescita richiede ulteriori approfondimenti prima di entrare nella pratica clinica

Anemia

NeutropeniaTrombocitopenia

Eventi avversiematologici



bio continuo di esperienze necessario ad assicurare la cura e

la gestione degli effetti collaterali migliore.

La possibilità di creare un sito web dedicato, gestito dai prin-

cipali epatologi regionali (infettivologi, gastroenterologi, inter-

nisti), in cui vengano spiegati gli effetti collaterali più rilevanti

del trattamento antivirale e le modalità adeguate per la gestio-

ne, l’elenco e le informazioni di contatto dei medici, compresi

quelli specializzati nella gestione degli eventi avversi, potrebbe

essere un elemento di estremo aiuto anche per quei Colleghi

con meno esperienza nel settore.

Grazie a questo sistema ogni clinico, avendo a disposizione

una lista di colleghi esperti cui rivolgersi, riduce fortemente

l’incertezza e il tempo dedicato a ricercare informazioni, ma-

gari non aggiornate.

Inoltre, dedicare una sezione on-line in cui vengano presenta-

ti dei casi clinici specifici interattivi attraverso i quali è possibi-

le che ogni singolo medico testi le proprie competenze in ma-

teria; aprire un forum di discussione in cui viene data la possi-

bilità di un confronto diretto tra Colleghi; la presenza di un

esperto on-line in grado di rispondere ai quesiti più frequen-

ti, permetterebbe un notevole miglioramento nella gestione

terapeutica fornendo ai pazienti un servizio qualitativo eccel-

lente.

Altra area che dovrebbe essere implementata è l’educazione

continua in medicina (ECM), prevedendo corsi a componen-

te teorica e pratica che aiutino i clinici nella gestione di tali

complessi trattamenti. Potrebbe risultare utile, in queste occa-

sioni, fornire un questionario a clinici all’interno del quale ven-

gono inseriti la descrizione di ogni paziente e della terapia

adottata, per poterla confrontare con quella utilizzata dai col-

leghi di riferimento. La scheda-questionario da un lato funzio-

nerebbe da meccanismo di benchmarking, dall’altro come uti-

le sistema di autovalutazione.

L’ideale sarebbe ovviamente poter condividere quanto appre-

so dalla pratica clinica e dall’interazione con i sopracitati me-

todi in incontri di tipo congressuale su base provinciale, pro-

prio per favorire la conoscenza e la collaborazione tra i diffe-

renti centri clinici.

Per concludere, l’obiettivo di tale collaborazione tra centri pe-

riferici e centri d’eccellenza è quello di migliorare l’aderenza

dei pazienti alla terapia, elemento indispensabile per ottenere

un risultato favorevole e stabile, infatti, solo curando e guaren-

do l’epatite C è possibile prevenire le sue temute complican-

ze.

Bibliografia:1. Mark S. Sulkowski, Curtis Cooper, Bela Hunyady, Jidong Jia, Pavel

Ogurtsov, Markus Peck-Radosavljevic, Mitchell L. Shiffman, Cihan Yur-

daydin and Olav Dalgard. Management of adverse effects of Peg-IFN

and ribavirin therapy for hepatitis C. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.

2011 Apr; 8 (4): 212-23.

FIGURA 3: FLOW-CHART PER IL MANAGEMENT DEGLI AVENTI AVVERSI TIROIDEI ASSOCIATI AL TRATTAMENTOCON INTERFERONE E RIBAVIRINA

Disordinitiroidei

Molti esperti raccomandano di proseguire la terapia e somministrare levotiroxina se necessario

Nel morbo di Grave con completa soppressione del TSH bisogna sospenderesubito la terapia e consultare un endocrinologo

Molti esperti raccomandano la sospensione della terapia

Se non ci sono anticorpi antiTPO,la prognosi a lungo termine è buona

Nella tiroidite di Hashimoto è richiesto il trattamento β-bloccanti

Asintomatico

Sintomatico

Ipotiroidismo

Ipotiroidismo Sintomatico


Il management in sanità. Riflessioni per la governance nell'epatite c

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