Paolo Colomba

Giuseppe Cammarata

Carmela Zizzo

Daniele Francofonte

Simone Scalia

Serena Guttadauria

Lidia Consoli

Emanuela Marsana

Francesco Iemolo

Vincenzo Savica

Riccardo Alessandro

Giovanni Duro

E tutti i colleghi tecnici e amministrativi dell’IBIM

Il gruppo di ricerca dell’IBIM-CNR che si occupa dello

“studio genetico ed enzimatico di malattie metaboliche”

Lab Biochimica

Lab Proteomica

Lab Genetica

duro@ibim.cnr.it

http://www.ibim.cnr.it giovanni.duro@unipa.it

Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare Consiglio Nazionale delle Ricerche

Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare Consiglio Nazionale delle Ricerche

Paolo Colomba

Fabry: solo nelle cardiomiopatie ipertrofiche?

Il coinvolgimento cardiaco è frequente nella FD, sia negli uomini che nelle donne.

Il fenotipo cardiaco caratteristico della FD è l’ipertrofia ventricolare sinistra che

mima la cardiomiopatia ipertrofica (HCM) sarcomerica.

La malattia di Fabry viene diagnosticata nello 0,5% dei pazienti con HCM.

Inoltre, la malattia coronarica, le anomalie di conduzione, le aritmie e il

coinvolgimento valvolare possono essere presenti anche nella FD.

Dati del Registro di Fabry rivelano che, durante il periodo di storia naturale,

circa il 2,7% degli uomini e l’1,5% delle donne vanno incontro ad infarto

miocardico acuto, ad un'età media di 45 e 54 anni, rispettivamente.

Coinvolgimento cardiaco nella malattia di Fabry

3% dei pazienti maschi con ipertrofia ventricolare sinistra è affetto dalla malattia di Fabry

“Seven unrelated patients with atypical variants of hemizygous Fabry’s disease were found among 230 men with left ventricular hypertrophy. Fabry’s

disease should be considered as a cause of unexplained left ventricular hypertrophy”

An atypical variant of Fabry’s disease in men with left ventricular hypertrophy

HOICHIRO NAKAO, M.D., TOSHIHIRO TAKENAKA , M.D., MASATO MAEDA , M.D., CHIHAYA KODAMA , M.D.AKIHIRO TANAKA , M.D., MINORU TAHARA

M.D., AICHI YOSHIDA , M.D., MASARU KURIYAMA, M.D., HIDEMASA HAYASHIBE , M.D., HITOSHI SAKURABA , M.D., AND HIROMITSU TANAKA , M.D

The New England Journal of Medicine Aug. 3, 1995

Malattia di Anderson-Fabry (o Fabry )

È una malattia da accumulo lisosomiale

Ereditaria

Multisistemica

Decorso lentamente progressivo

Malattia di Anderson-Fabry (o Fabry)

È caratterizzata da manifestazioni cliniche

e decorso variabili

che possono portare alla morte del paziente,

entro la quinta decade di vita,

se non tempestivamente diagnosticata

Mala

ttia

di F

ab

ry

X

Malattia da accumulo

La Fabry è causata dal difetto funzionale dell’enzima lisosomiale alfa-Galattosidasi A

L’interruzione di tale processo determina accumulo

di Gb3 danneggiando il normale funzionamento

cellulare, dando così origine al fenomeno che sta

alla base della malattia di Fabry.

L’α-galattosidasi A è una idrolasi che di norma interviene nel metabolismo

glicosfingolipidico, staccando il galattosio dal Gb3 (globotriaosilceramide),

avviando il normale processo di riciclaggio di sfingolipidi complessi.

Il difetto funzionale dell’alfa-Galattosidasi A

È dovuto a numerose mutazioni a carico del gene che codifica per l’enzima

Ad oggi sono state descritte circa 800 mutazioni nelle regioni codificanti di GLA (Human Gene Mutation Database, www.hgmd.org)

GLA gene, circa 12 Kb. Contiene sette esoni, codificanti un polipeptide maturo di 429 aminoacidi

Il gene GLA è localizzato nel braccio lungo del cromosoma X

Trasmissione X-linked

La malattia di Fabry

I maschi trasmettono il gene difettoso

a tutte le figlie ma a nessuno dei figli maschi.

Le femmine hanno invece una probabilità del 50% di

trasmettere il gene difettoso alla propria progenie

(sia maschi che femmine)

Trasmissione X-linked

Ictus giovanile

Cornea verticillata

Disturbi uditivi

Cardiomiopatia

Ipo-anidrosi

Insufficienza renale

progressiva

Angiocheratomi

Acroparestesie

• Rene

• Cuore

• Sistema nervoso autonomo e centrale

• Cute

• Distretti vascolari

• Occhio

• Apparato audio-vestibolare

I segni e i sintomi vengono osservati nella seconda o

terza decade di vita nei maschi, mentre nelle femmine

appaiono più tardivamente

Ipertrofia ventricolare sinistra

Disturbi della conduzione

Aritmia

Prolasso della mitrale e rigurgito

Segni e sintomi – cuore

Segni e sintomi – cuore

La cardiomiopatia nella Malattia di Fabry risulta essere secondaria a :

Progressivo accumulo di globotriaosilceramide a livello dell’endotelio vascolare

Sostanziale deposito di Gb3 a carico del cardiomiocita con conseguente ipertrofia e disturbi della conduzione

La malattia di Fabry

Incidenza stimata (mondiale) 1/40.000

Da diversi studi (newborn screening)1 risulta che l’incidenza effettiva

potrebbe arrivare ad 1/3.100 maschi.

Il paziente tipico viene visitato da circa 10 specialisti, nel corso

di 10 anni, prima che venga correttamente diagnosticata la

malattia

Possibili diagnosi errate

Hoffmann B, Mayatepek E. Fabry disease-often seen, rarely diagnosed

Dtsch Arztebl Int. 2009 Jun; 106(26):440-7. Epub 2009 Jun 26. Review.

La malattia di Fabry

La diagnosi

Conferma diagnosi clinica

La diagnosi clinica viene confermata dal dosaggio della

deficitaria attività enzimatica dell’α-galattosidasi A e

dall’individuazione dell’alterazione genica specifica.

Mala

ttia

di A

nd

ers

on-F

abry

Analisi genetica:

Individuazioni di mutazioni

nel gene GLA

Analisi enzimatica:

Studio dell’attività dell’enzima

α-galattosidasi A

IBIM - CNR

Nei nostri laboratori abbiamo studiato

circa 8500 soggetti con sospetta Malattia di Fabry

In 188 pazienti sono state riscontrate mutazioni esoniche nel gene GLA.

Nefrologia 41

Dermatologia 2

Altre Cliniche 17

Cardiologia 51

Pediatria 20Neurologia 57

Case finding

Fenotipo Classico * Varianti Atipiche Polimorfismi (no Fabry)

Mutazioni esoniche da noi riscontrate nei 188 Pazienti Fabry

Pazienti %

Classiche 43,6%

Atipiche 37,3%

Polimorfismi 19,1%

IBIM-CNR-Palermo laboratorio di biotecnologie applicate alle Scienze Mediche

Q57X (1)

E59K (1)

I91T (9)

R112C (8)

D165H (2)

C172Y (6)

G183S (5)

c.618del10+c.629insA (1)

R220X (2)

Y222D (1)

C223Y (5)

R227X (1)

L243F (5)

A288D (2)

R301G (2)

R356W (3)

c.718_719delAA (5)

Y184N (1)

N249K (6)

E341X (3)

R342Q (2)

C382X (2)

c.614delC (4)

c.846_847delTC (1)

IVS4+5G>T (4)

L19P (1)

M51I (8)

R112H (1)

S126G (36)

N215S (14)

G395A (9)

A143T (1)

D313Y (35)

R118H (1)

* necessario dimostrare l’accumulo di GB3 e/o Lyso-GB3, substrati dell’α-galattosidasi A,

mediante biopsia oppure presenti in circolo nel sangue o nelle urine.

IBIM - CNR

IBIM-CNR

Soggetti con ipotesi clinica di malattia di Fabry ma privi di mutazioni nel gene GLA

98%

Pazienti con diagnosi clinica di Anderson-Fabry:

In circa il 2% dei pazienti sono state riscontrate mutazioni esoniche nel gene GLA confermando la malattia

Alterazioni che possono incidere/condizionare l’enzima alfa-Gal A

• Alterazioni nella regione 5’ non tradotta del Gene GLA

• Cofattori (saposine)

• I recettori (mannosio-6-fosfato)

• Un errato “folding” della proteina?

Struttura dell’enzima alfa-Gal A

La malattia di Fabry è una patologia complessa

Malattia di Fabry: Progetti di ricerca IBIM-CNR

Laboratorio di Biotecnologie applicate alle Scienze Mediche

IBIM-CNR Palermo

Responsabile Prof. Giovanni Duro

• Studio del promotore del gene GLA

• Studio delle alterazioni introniche del gene GLA e studio dei messaggeri

• Ricerca di delezioni nel gene GLA in soggetti di sesso femminile tramite MLPA

• Studio di altri geni potenzialmente coinvolti

• Studi di proteomica

• Misdiagnosi

• Ricerca di nuovi marcatori:

studio dei profili di espressione dei microRNA circolanti

A Critical Evaluation of microRNA Biomarkers in Non-Neoplastic Disease

Baqer A. Haider Alexander S. BarasMatthew N. McCall Joshua A. Hertel Toby C.

Cornish Marc K. Halushk

PLOS ONE | www.plosone.org 1 February 2014 | Volume 9 | Issue 2 | e89565

Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 1; 108(9): 3713–3718. Published online 2011 Feb 7. doi: 10.1073/pnas.1100048108

PMCID: PMC3048155

Medical Sciences MicroRNA signatures in tissues and plasma predict development and prognosis of computed tomography detected lung cancer Mattia Boeri,a,1 Carla Verri,a,1 Davide Conte,a,1 Luca Roz,a,1 Piergiorgio Modena,b Federica

Mir-486-5p

microRNA

I nostri risultati

22 casi

4 categorie + controlli

800 microRNA

Clustering Unsupervised

Selezione 50 microRNA

microRNA

microRNA

Risultati preliminari

P value <0.005

Tipo di mutazione

11 microRNA

Controlli Esoniche

Malattia di Anderson-Fabry

Mala

ttia

di A

nders

on-F

abry

Hoffmann B, Mayatepek E. Fabry disease-often seen, rarely diagnosed

Dtsch Arztebl Int. 2009 Jun; 106(26):440-7. Epub 2009 Jun 26. Review.

• La sua espressione clinica può essere confusa con altri disordini sistemici più comuni

che presentano sintomi simili, perciò è spesso trattata come patologia d’organo(5,9)

• Il 70% dei Fabry manifesta un fenotipo “atipico”, sintomatologia sfumata ad

esordio tardivo, difficili da diagnosticare.

• Ancora oggi la malattia risulta poco conosciuta.

(5) Lidove O et al. Clin Genet 2012. 81 (6): 571-577. (9) Dinc A et al. Clin Exp Rheumatol 2000: 18 (6): 787-788.

La diagnosi di malattia di Fabry può risultare difficile!

La malattia più che RARA

va considerata NON COMUNE

Una diagnosi precisa e tempestiva è essenziale per avviare precocemente

i pazienti alla terapia enzimatica sostitutiva, ERT (enzyme replacement

therapy), che è in grado di rallentare o arrestare la progressione della

malattia, migliorandone così la qualità e le aspettative di vita.

Visto il carattere progressivo della Fabry, poterla diagnosticare in età

pediatrica sarebbe importante per prevenire serie complicazioni.

Malattia di Anderson-Fabry

www.ibim.cnr.it

Golfo di Mondello Palermo

duro@ibim.cnr.it http://www.ibim.cnr.it giovanni.duro@unipa.it

Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare Consiglio Nazionale delle Ricerche

L’indagine enzimatica è sempre sufficiente

per confermare la diagnosi clinica di Fabry?

Esempi analisi enzimatica

Analisi genetica = p.N249K

Analisi attività enzimatica = 0 U/h/ml

Le due ragazze a causa della loro giovane età non mostravano segni e/o sintomi

della mF e sarebbero sfuggite alla diagnosi.

Probando G125

Maschio – 46 anni

Confermata la malattia di Fabry

G126

Figlia - 21 anni asintomatica

Analisi genetica = p.N249K

G127

Figlia- 25 anni asintomatica

Analisi genetica = p.N249K

Mutazione N249K:

la lisina (K) sostituisce l'asparagina (N) in posizione 249

Attività enzimatica = 0 U/h/ml Attività enzimatica = 0,3 U/h/ml

(Valori normali > 3 U/h/ml)

La ragazza, figlia del probando, con la stessa mutazione, presenta un valore di attività

enzimatica nella norma.

La determinazione dell’attività enzimatica non sarebbe stata utile ai fini diagnostici.

Campione D126 Figlia – 20 anni

Solo alcuni segni clinici

Attività enzimatica = 6,1 U/h/spot

Nella norma

Analisi genetica = p.A288D

Esempi analisi enzimatica

Mutazione A288D: l'acido aspartico (D) sostituisce l'alanina (A) in posizione 288

Probando D003

Maschio – 50 anni

Attività enzimatica = 0,5 U/h/spot

Analisi genetica = p.A288D

Confermata la malattia di Fabry

Valori normali > 3 U/h/spot

Patients with exonic

mutations

Patients with exonic

mutations and

activity < 3 U/h/spot

% of Patients with

exonic mutations

and activity

< 3 U/h/spot

Patients with exonic

mutations and

activity > 3 U/h/spot

% of Patients with

exonic mutations

and activity

> 3 U/h/spot

MALE 42 42 100% - -

FEMALE 88 38 43% 50 57%

TOT 130 80 50

Stu

dio

dell a

ttiv

ita e

nzim

atica

dell α

-gala

ttosi

dasi

A

130 pazienti: 20 differenti mutazioni esoniche

(nel gene GLA, forma classica della malattia)

XX

Durante lo sviluppo embrionale uno dei 2 cromosomi X in ciascuna cellula somatica diviene

trascrizionalmente inattivo

L’inattivazione è permanete, cosicché le femmine sono mosaici per le funzioni del cromosoma X

materno e paterno

XX

XX

XX

Fenomeno della Lyonizzazione nella malattia di Fabry

L’inattivazione del cromosoma X (o Lyonizzazione) avviene casualmente all’interno delle cellule

delle femmine di mammifero

Gli individui di sesso femminile, spesso eterozigoti, i cui organi sono chimere di cellule normali e malate, a causa dell’inattivazione random del cromosoma X, hanno, generalmente, sintomi meno evidenti e quindi di più difficile individuazione.

INOLTRE:

Gli individui di sesso femminile

Fino a qualche anno fa si riteneva che gli individui eterozigoti fossero privi di sintomi, ma tali casi sono stati attentamente

riesaminati e si è arrivati a concludere che gli individui eterozigoti possono presentare, nelle fasi tardive, disordini

cardio e cerebrovascolari della stessa gravità degli individui emizigoti.

Mala

ttia

di A

nders

on

-Fab

ry

XX

XX

XX

Identificazione di una nuova mutazione

nel gene GLA, associata a manifestazioni

cardiache, in paziente Fabry.

Valutazione clinica presso:

Coronary Unit - Università “La Sapienza”

Roma

Prof. C. Autore

Dott.ssa B. Musumeci

Paziente 1 – probando

Maschio di 54 anni

Anamnesi:

Paziente affetto da ipertensione, insufficienza renale cronica e malattia delle arterie

periferiche

Dal 2000 il paziente lamentava dispnea (classe funzionale NYHA III) e parestesie agli

arti inferiori

Nel 2001 l’elettrocardiogramma (ECG) e l’ecocardiogramma hanno individuato segni di

ipertrofia ventricolare sinistra (LVH), compatibili con una diagnosi di cardiomiopatia

ipertrofica (HCM)

Nel mese di luglio del 2011, il paziente è stato ammesso alla Coronary Unit dell’Università

La Sapienza di Roma per un infarto miocardico acuto senza elevazione del tratto ST.

Caso clinico di Malattia di Fabry

Con manifestazioni cardiache

Caso clinico di Malattia di Fabry

Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma

Elettrocardiogramma (ECG):

ritmo sinusale normale

criteri di voltaggio per ipertrofia ventricolare sinistra

blocco fascicolare anteriore sinistro

blocco di branca destra

inversione dell'onda T nelle derivazioni V1-V4

L’ Elettrocardiogramma del paziente mostra ritmo sinusale normale, criteri di voltaggio per ipertrofia ventricolare sinistra,

blocco fascicolare anteriore sinistro, blocco di branca destra e l'inversione dell'onda T nelle derivazioni V1-V4.

Ecocardiografia transtoracica

L’ecocardiogramma transtoracico mostra l’LVH concentrica con spessore massimo di 17 mm

Caso clinico di Malattia di Fabry

Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma

Ipertrofia ventricolare

sinistra concentrica (spessore massimo di

circa 17 mm), senza ostruzione del

tratto ventricolare sinistro;

Funzione sistolica globale ai limiti più

bassi (frazione di eiezione del 50%) e

nessuna alterazioni della parete;

Lieve rigurgito mitrale

Disfunzione diastolica di II grado

Durante il ricovero, il paziente ha avuto un blocco atrio-ventricolare di terzo grado ed è stato

impiantato un pacemaker bicamerale permanente.

Storia familiare:

Madre affetta da insufficienza renale cronica, morta a 56 anni, per ictus;

non le era stata diagnosticata nessuna cardiomiopatia in vita.

Considerando l’insufficienza renale cronica,

l’ipertrofia ventricolare sinistra e la storia familiare

è stata ipotizzata una diagnosi clinica di malattia di Fabry (FD)

Caso clinico di Malattia di Fabry

Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma

Analisi cliniche e strumentali eseguite nell’ambito della FD:

proteinuria severa (3.4 g/24h)

cornea verticillata è stata esclusa

durante l'esame fisico sono stati rilevati angiocheratomi

Caso clinico di Malattia di Fabry

Coronary Unit_Università La Sapienza - Roma

Giovanni Duro

Ex 1 4 Ex 2 Ex 3 Ex 5 Ex 6 Ex 7

Analisi genetica

Tipo di mutazione:

C>A in posizione 747 del cDNA del gene GLA, una nuova mutazione

Chiamata anche: (p.N249K)

Attività enzimatica: zero (assente)

Nel paziente è stata identificata, nel quinto esone del gene GLA

Caso clinico di Malattia di Fabry

Analisi genetica

L’indagine genetica ha

confermato la diagnosi

clinica di malattia di Fabry

e

lo screening genetico è

stato esteso a tutti i membri

della famiglia

Analisi genetica

Screening familiare

Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma

Paziente 4 (fratello del probando)

maschio di 46 anni, fratello del probando

Anamnesi:

Affetto da ipertensione

Dal 2007, l’ECG ha mostrato segni di ipertrofia ventricolare sinistra

Nel 2009 ha avuto un infarto del miocardio senza elevazione del tratto ST

L'angiografia coronarica ha mostrato una lesione critica dell'arteria

discendente anteriore sinistra, trattata con angioplastica e stenting

coronarico.

Nel 2010 e nel 2011, per angina instabile, ha ripetuto la coronarografia e

la PTCA con impianto di stent nell’arteria prossimale e medio anteriore

sinistra discendente.

Soffriva di acroparestesie e dolori addominali.

Screening familiare

Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma

Paziente 4

maschio di 46 anni, fratello del probando

Valutazione clinica presso la Coronary Unit - Università La Sapienza di

Roma nel contesto dello screening familiare:

Angiocheratomi, in particolare sull’addome

Funzione renale normale

Proteinuria assente

Elettrocardiogramma

ritmo sinusale con segni di ipertrofia ventricolare sinistra, aumento

dell’ampiezza QRS, inversione dell'onda T in DI, DII, aVL, aVF e V3-V6.

L’elettrocardiogramma del fratello del probando (paziente II.4) mostra un ritmo sinusale con

segni di ipertrofia ventricolare sinistra, QRS di maggiore ampiezza, inversione dell'onda T in DI, DII, aVL, aVF e

V3-V6

Screening familiare

Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma

Ecocardiogramma

Ha confermato la presenza dell’ipertrofia ventricolare sinistra concentrica

(spessore della parete massimo circa 18 mm) con preservata funzione

sistolica e alterato rilassamento precoce del ventricolo sinistro

L’ecocardiogramma transtoracico del fratello del probando (paziente II.4) mostra la presenza

dell'ipertrofia LV concentrica (spessore della parete massimo circa 18 mm)

Screening familiare

Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma

Screening familiare

Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma

pazienti 2 e 3, femmine di 27 e 15 anni di età, figlie del probando

Valutazione clinica presso la Coronary Unit - Università La Sapienza di

Roma nel contesto dello screening familiare:

Toni cardiaci normali, senza mormorii.

L’ECG è risultato normale;

L’ecocardiografia ha mostrato una normale funzione ventricolare sinistra

senza ipertrofia.

La proteinuria è stata assente in entrambe.

Screening familiare

Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma

pazienti 5 e 6, femmine di 25 e di 21 anni di età , nipoti del probando

(figlie del fratello)

Valutazione clinica presso la Coronary Unit - Università La Sapienza di Roma

nel contesto dello screening familiare:

Acroparestesie.

Toni cardiaci normali, senza mormorii.

L’ECG è risultato normale;

L’ecocardiografia ha mostrato una normale funzione ventricolare sinistra e

nessuna ipertrofia del miocardio.

La proteinuria è stata assente in entrambe.

Lo screening familiare ha consentito di individuare 4 soggetti di sesso

femminile con la mutazione N249K, che pur essendo asintomatici, hanno

mostrato valori di attività di α-gal A nulli o inferiori alla norma

Questa malattia ha effetti progressivi su molti organi, non si può quindi

escludere che in queste giovani donne le manifestazioni cliniche della FD

possano apparire più avanti nella vita

Nelle femmine, di solito le manifestazioni cliniche sono in forma più lieve e

spesso si presentano come: “forma ad esordio tardivo”. A causa del

fenomeno di inattivazione casuale del cromosoma X

Poiché anche le femmine eterozigoti possono sviluppare un danno d'organo

vitale, irreversibile, un attento follow up clinico deve essere effettuato per

tutte le femmine eterozigoti per una mutazione, a prescindere dai loro valori

di attività dell’enzima

Screening familiare

La mutazione c.747C>A è stata rilevata anche nei pazienti: 2, 3, 4, 5 e 6

i familiari 4 e 6 non hanno mostrato alcuna attività enzimatica,

i familiari 2, 3 e 5 avevano valori di α-gal A al di sotto della norma

I familiari 7, 8 e 9, che non presentavano mutazioni nel gene, avevano

una normale attività dell’α-gal A e non mostravano segni e sintomi riconducibili alla FD

I valori normali di α-galattosidasi A nel sangue sono ≥ 3 nmol/ ml/h

Istituto di fisiologia clinica del CNR, Unità Organizzativa di Supporto di RC

Ospedali riuniti “Bianchi-Melacrino-Morelli ” Unità di Nefrologia, Dialisi e Trapianto_ Reggio

Calabria

Dott. Pino Natale Vibo Valentia

Sono stati reclutati 250 pazienti in dialisi o in pre-dialisi di età inferiore ai 60 anni

In questo gruppo di pazienti, è stata riscontrata

la mutazione I91T

(nell’esone 2 del gene GLA, responsabile della malattia di Fabry)

Nefrologia Studio in collaborazione con il Prof. C. Zoccali

La mutazione I91T

N320 (39)

VV

Insufficienza

renale,

dializzato,

cardiomiopatia

Alpha GAL A 0

N614 (21)

VV

GAL A 9.4

N616 (26)

VV

GAL A 3.3

N682 (40)

MI

febbre,

Tinnito

GAL A 0

N683 (28)

MI

Febbre,

faticabilità

GAL A 0

N615 (61)

VV

cardiomiopati

a,

infarto

GAL A 6.0

N678 (59)

MI

acroparestesie,

Ipo-anidrosi,

angina

GAL A 6.2

N679 (64)

MI

asintomatico

GAL A 4.3

N680 (68)

MI

asintomatico

GAL A 8.1

N681 (66)

MI

Ipo-anidrosi,

tinnito, ictus

GAL A 1

P082 (33)

MI

GAL A 2.1

P083 (10)

MI

GAL A 1.5

P520 (10)

MI

GAL A 15.1

Eterozigote con I91T

Emizigote con I91T

Probando

VV Vibo Valentia Dott Natale

MI Milano Dott Pini

() età

L’unità di misura dell’attività enzimatica è in nmol/h/spot

Studio di 250 pazienti in dialisi o in pre-dialisi

di età inferiore ai 60 anni – Prof C Zoccali

Alpha GAL A – ( ) attività enzimatica

Algoritmo diagnostico per la diagnosi di Fabry in soggetti con ipertrofia ventricolare sinistra (Pieruzzi et al. 2009 modificata)

Le manifestazioni cardiache della malattia di Fabry sono molteplici:

• Ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro senza significativa dilatazione della cavità, di grado lieve moderato, solitamente progressiva

• Funzione sistolica globalmente preservata, al contrario della funzione diastolica che può risultare alterata anche precocemente

• Alterazioni valvolari mitraliche e aortiche • Alterazioni elettrocardiografiche dovute a disturbi di conduzione atrioventricolare, disturbi

della ripolarizzazione e ipertrofia del ventricolo sinistro • Aritmie ventricolari e sopraventricolari • Disfunzione microvascolare con segni e sintomi di cardiopatia ischemica

Il cardiologo è coinvolto per numerosi aspetti nella gestione del paziente Fabry:

Diagnosi differenziale con altre cardiomiopatie Diagnosi precoce del danno cardiaco nei soggetti portatori di mutazioni Stadiazione del grado di coinvolgimento cardiaco Decisioni relative all’inizio e al follow-up della terapia enzimatica sostitutiva