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Il diabete di tipo I autoimmune o idiopatico insorge in età giovanile con esordioacuto e più raramente in età adulta con esordio progressivo. L’insulinacircolante è solitamente assente e il glucagone è elevato, conseguente adinsultoinfettivo o tossico in soggetti in cui il sistema immunitario è predispostogeneticamente a sviluppare una risposta autoimmune contro antigeni dellecellule beta pancreatiche.

Il diabete di tipo II è caratterizzato da una combinazione di riduzione dellasintesi di insulina e sensibilità all’insulina in vari tessuti con conseguente ridottacaptazione del glucosio. Generalmente compare in età media, l’obesitàcostituisce un fattore di rischio comune per questo tipo di diabete.

Il diabete mellito gestazionale si manifesta o viene diagnosticatonelle primefasi di gestazione, gli effetti metabolici dovuti alla gravidanza peggiorano lacaduta della tolleranza al glucosio.

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Negli individui sani, i valori della glicemia sono mantenuti nonostante le ampiefluttuazioni di consumo, utilizzo e produzione di glucosio. Il mantenimentodell’omeostasi glucidica è dovuto ad un processo sistemico che coinvolge l’integrazionedi alcuni organi maggiori tramite sistemi di comunicazione multidirezionali. Il controlloendocrino della glicemia, principalmente per azione dell’insulina, è legato a diversifattori. La cellula beta pancreatica è centrale in questo equilibrio, modificando la quantitàdi insulina secreta in maniera precisa al fine di promuovere l’uptake di glucosio dopo ipasti e al fine di regolare l’output del glucosio dal fegato durante il digiuno. A digiuno, lamaggior parte della richiesta di energia da parte dell’organismo provienedall’ossidazione degli acidi grassi. Il cervello non utilizza gli acidi grassi per soddisfare ibisogni di energia e a digiuno richiede il glucosio per il suo normale funzionamento. Inqueste circostanze, il glucosio viene fornito prima di tutto dal fegato, con un contributominore da parte dei reni. Le riserve epatiche di glicogeno forniscono parte di questoglucosio, insieme alla gluconeogenesi dei precursori del glucosio come il lattato, alanina,glicerolo. Gli ormoni pancreatici che regolano la glicogenolisi e lagluconeogenesiepatica sono l’insulina e il glucagone. L’insulina inibisce la produzione epatica delglucosio a vari livelli, e il declino delle concentrazioni dell’insulina circolante neldigiuno (fase post-assorbimento) è permissivo per percentuali più elevate di output diglucosio. Il glucagone mantiene le concentrazioni di glicemia entro valori fisiologici inassenza di carboidrati esogeni (durante la notte e fra i pasti) stimolando lagluconeogenesi e glicogenolisi epatica. La secrezione di insulina è stimolatadall’alimentazione, dall’assorbimento di nutrienti, dall’aumento della glicemia, inoltrel’insulina promuove l’anabolismo del glucosio, delle proteine e dei lipidi. La centralitàdell’insulina nel metabolismo del glucosio è enfatizzata dal fattoche tutte le forme didiabete hanno come causa comune alcune alterazioni della secrezione o azionedell’insulina.

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L’insulina è il più potente ormone anabolico conosciuto. Promuove la sintesi el’accumulo dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine, mentre inibisce la lorodegradazione e il loro rilascio nella circolazione. L’insulina stimola l’uptake delglucosio, degli aminoacidi e degli acidi grassi nelle cellule, ed aumental’espressione o l’attività degli enzimi che catalizzano la sintesi del glicogeno, deilipidi e delle proteine, mentre inibiscono l’attività o l’espressione di quelli che necatalizzano la degradazione.

Il recettore per l’insulina è espresso virtualmente su tutte le cellule dei mammiferi.I tessuti che sono considerati critici per la regolazione della glicemia sonorappresentati dal fegato, dal muscolo scheletrico e dal tessuto adiposo.

L’azione dell’insulina viene trasmessa tramite l’interazione conun recettoretirosin chinasico che presenta delle similitudini funzionali con il recettore delfattore di crescita insulino-like 1 (IGF-1). Il recettore per l’insulina è composto dasubunità dimeriche (alfa/beta) che sono prodotte da uno stesso gene. I dimerisonolegati fra loro tramite ponti disolfuro e formano glicoproteina transmembranaeterotetramerica composta da due subunità alfa extracellulari e due subunitàbetatransmembrana.

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Le sulfaniluree agiscono stimolando la liberazione di insulina dal pancreas.Questi farmaci sono anche in grado di incrementare ulteriormente i livelli epaticidi insulina attraverso la riduzione della clearance epatica dell’ormone.

Le biguanidi sono farmaci antiperglicemizzanti e non ipoglicemizzanti, noninduce un rilascio di insulina dal pancreas, né provoca ipoglicemia, nemmeno adosi elevate. Agisce principalmente riducendo la produzione epatica di glucosioe aumentando la l’azione dell’insulina nei muscoli e nel tessuto adiposo. Questoeffetto si ritiene sia dovuto principalmente all’inibizione della gluconeogenesi etramite la riduzione dell’assorbimento intestinale del glucosio.

I tiazolidindioni sono agonisti selettivi del recettore nucleare di tipo gammaattivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR gamma). Questi farmaci silegano al PPAR gamma, il quale a sua volta attiva geni insulino-responsivi cheregolano il metabolismo di carboidrati e dei lipidi. I tiazolidindioni richiedono lapresenza di insulina per essere attivi. Essi esercitano i loro effetti principaliabbassando l’insulino-resistenza nei tessuti periferici, ma è stato anche descrittoun effetto di riduzione sulla produzione epatica. Questi farmaci aumentano iltrasporto del glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo aumentando la sintesi ela traslocazione di specifiche forme delle proteine di trasporto del glucosio. Itiazolidindioni possono anche attivare geni che regolano il metabolismo degliacidi grassi liberi nei tessuti periferici.

Gli inibitori delle alfa glucosidasi riducono l’assorbimento intestinaledi amido,destrina, e disaccaridi inibendo l’azione dell’alfa glucosidasi presente a livellodell’ orletto a spazzola intestinale, l’inibizione di questo enzima rallental’assorbimento di carboidrati.

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Le sulfaniluree agiscono stimolando la liberazione di insulina dal pancreas.Questi farmaci sono anche in grado di incrementare ulteriormente i livelli epaticidi insulina attraverso la riduzione della clearance epatica dell’ormone.

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Le sulfaniluree agiscono stimolando la liberazione di insulina dal pancreas.Questi farmaci sono anche in grado di incrementare ulteriormente i livelli epaticidi insulina attraverso la riduzione della clearance epatica dell’ormone.

Le biguanidi sono farmaci antiperglicemizzanti e non ipoglicemizzanti, noninduce un rilascio di insulina dal pancreas, né provoca ipoglicemia, nemmeno adosi elevate. Agisce principalmente riducendo la produzione epatica di glucosioe aumentando la l’azione dell’insulina nei muscoli e nel tessuto adiposo. Questoeffetto si ritiene sia dovuto principalmente all’inibizione della gluconeogenesi etramite la riduzione dell’assorbimento intestinale del glucosio.

I Tiazolidindioni sono agonisti selettivi del recettore nucleare di tipo gammaattivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR gamma). Questi farmaci silegano al PPAR gamma, il quale a sua volta attiva geni insulino-responsivi cheregolano il metabolismo di carboidrati e dei lipidi. I tiazolidindioni richiedono lapresenza di insulina per essere attivi. Essi esercitano i loro effetti principaliabbassando l’insulino-resistenza nei tessuti periferici, ma è stato anche descrittoun effetto di riduzione sulla produzione epatica. Questi farmaci aumentano iltrasporto del glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo aumentando la sintesi ela traslocazione di specifiche forme delle proteine di trasporto del glucosio. Itiazolidindioni possono anche attivare geni che regolano il metabolismo degliacidi grassi liberi nei tessuti periferici.

Gli inibitori delle alfa glucosidasi riducono l’assorbimento intestinaledi amido,destrina, e disaccaridi inibendo l’azione dell’alfa glucosidasi presente a livellodell’ orletto a spazzola intestinale, l’inibizione di questo enzima rallental’assorbimento di carboidrati.

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Le biguanidi sono farmaci antiperglicemizzanti e non ipoglicemizzanti, noninduce un rilascio di insulina dal pancreas, né provoca ipoglicemia, nemmeno adosi elevate. Agisce principalmente riducendo la produzione epatica di glucosioe aumentando la l’azione dell’insulina nei muscoli e nel tessuto adiposo. Questoeffetto si ritiene sia dovuto principalmente all’inibizione della gluconeogenesi etramite la riduzione dell’assorbimento intestinale del glucosio.

I Tiazolidindioni sono agonisti selettivi del recettore nucleare di tipo gammaattivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR gamma). Questi farmaci silegano al PPAR gamma, il quale a sua volta attiva geni insulino-responsivi cheregolano il metabolismo di carboidrati e dei lipidi. I tiazolidindioni richiedono lapresenza di insulina per essere attivi. Essi esercitano i loro effetti principaliabbassando l’insulino-resistenza nei tessuti periferici, ma è stato anche descrittoun effetto di riduzione sulla produzione epatica. Questi farmaci aumentano iltrasporto del glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo aumentando la sintesi ela traslocazione di specifiche forme delle proteine di trasporto del glucosio. Itiazolidindioni possono anche attivare geni che regolano il metabolismo degliacidi grassi liberi nei tessuti periferici.

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L’azione ipoglicemizzante della metformina è legata alla sua capacità di inibirela funzione mitocondriale e di ridurre a livello epatico la fosforilazioneossidativa e il ciclo di Krebs3. Ne consegue un accumulo di coenzimi ridotti,NADH e una riduzione del potenziale redox cellulare. La caduta dei livelliintracellulari di ATP stimola la via glicolitica nel tentativo di compensare ildeficit energetico cellulare. Questo consente una diminuzione della produzioneepatica di glucosio con riduzione della glicemia nei diabetici e ulterioreaccumulo di substrati gluconeogenetici, lattato, piruvato, alanina e glicerolo.Questo spiega l’aumento della produzione di lattato rilevato in corso di terapiacon biguanidi.

L’effetto ipoglicemizzante della metformina è più evidente sullaglicemia adigiuno, dal momento che il farmaco agisce soprattutto a livello epaticoriducendo la gluconeogenesi. Inoltre, la metformina attiva il sistemaAMPK(AMP mediated phosphokinase), importante modulatore cellulare delmetabolismo glucidico e lipidico. L’attività della AMPK aumenta in risposta alladeplezione delle scorte cellulari di energia e inibisce la gluconeogenesi epaticama è operativa anche a livello muscolare dove aumenta l’utilizzazione diglucosio.

La metformina attiva la protein chinasi AMP attivata, sia epatica chemuscolare.L’attivazione dell’AMPK epatica comporta una fosforilazione ed inibizionedell’acetil coenzima A carbossilasi che catalizza la tappa limitante la lipogenesi,con successiva promozione della loro ossidazione. L’AMPK epatica riducel’espressione dei SREBP1 un fattore trascrizionale implicato nella patogenesidella resistenza all’insulina, della dislipidemia e del diabete. Si avrà la riduzionedegli enzimi lipogenici con riduzione della sintesi dei trigliceridi e dellasteatosiepatica. L’attivazione dell’AMPK riduce la produzione di glucosio da parte delmuscolo scheletrico.

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Il recettore PPAR-g regola l'espressione dei geni coinvolti nelmetabolismo di glucosio, acidi grassi e colesterolo e svolge un ruolocritico nel sistema vascolare. È stato suggerito che il pioglitazonepossa ridurre l'iperglicemia, migliorando la sensibilità all'insulina permezzo della sua azione sul recettore PPAR-g. Tuttavia, ilpioglitazone influenza anche il metabolismo dei lipidi e riducel'espressione dei geni coinvolti nellosviluppo dell'aterosclerosi mediante il legame dei recettori PPAR-a. Attualmente è in atto un dibattito sul rapporto rischio beneficio alungo termine dei tiazolidinedioni, perché i loro effetti pleiotropici,derivati dalle azioni dei geni attivati dall’agonismo deirecettori PPAR-g, può comportare effetti collaterali che riducono oaddirittura contrastano gli effetti positivi, determinando un aumentonetto del rischio di complicanze macrovascolari.

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Gli inibitori delle alfa glucosidasi riducono l’assorbimento intestinaledi amido,destrina, e disaccaridi inibendo l’azione dell’alfa glucosidasi presente a livellodell’ orletto a spazzola intestinale, l’inibizione di questo enzima rallental’assorbimento di carboidrati.

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Gli inibitori delle glucosidasi riducono il tasso di digestionedei polisaccaridi nel piccolo intestinoprossimale, determinando l'abbassamento dei livelli diglucosio postprandiale senza causare ipoglicemia.

Sono meno efficaci nel ridurre la glicemia rispetto alla metformina oallesulfoniluree.

Dal momento che i carboidrati sono assorbiti più distalmente, non siverificano malassorbimento e perdita di peso. Tuttavia, unmaggiore trasporto di carboidrati al colon porta alla produzione di gas e unaumento dei sintomi gastrointestinali. Negli studi clinici, 25-45% deipartecipanti ha interrotto l’uso di tali farmaci come conseguenza di questoeffetto collaterale.

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L’exenatide è un agonista del recettore del glucagon-like-peptide-1(GLP-1) chemostra numerose azioni antiperglicemiche del glucagon-like-peptide-1 (GLP-1).

L’exenatide aumenta la secrezione di insulina dalle cellule beta delpancreas conuna modalità glucosio dipendente. Man mano che la glicemia diminuisce, lasecrezione di insulina rallenta. L’exenatide sopprime la secrezione diglucagone,concentrazioni più basse di glucagone determinano una riduzione dell’outputepatico di glucosio. Infine, rallenta lo svuotamento gastrico e di conseguenzariduce la velocità con cui il glucosio introdotto con il pasto compare in circolo.

La liraglutide è un analogo del GLP-1 che si lega al recettore del GLP-1attivandolo. A seguito di somministrazione per via sottocutanea, il profilod’azione prolungato si basa su tre meccanismi:•l’autoassociazione, che induce un assorbimento lento;•il legame con l’albumina;•la maggiore stabilità enzimatica verso gli enzimi dipeptidil-peptidasi IV (DPP-IV) ed endopeptidasi neutra (NEP), che ha come conseguenza una lunga emivitaplasmatica.La liraglutide stimola la secrezione di insulina e riduce la secrezione elevata diglucagone. Quindi, quando la glicemia è elevata, la secrezione di insulina vienestimolata mentre viene inibita quella di glucagone. Durante l’ipoglicemia, laliraglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone. Ilmeccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nellosvuotamento gastrico. La liraglutide riduce il peso corporeo e la massa grassamediante meccanismi che comportano la diminuzione dell’appetito e il ridottointroito calorico.

Il sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4 e noninibisce l'attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 aconcentrazioni terapeutiche.

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La nausea è il più comune effetto indesiderato osservato con la terapia conl’exenatide, l'incidenza aumenta all'aumentare della dose (incidenza del 44%).

Altri potenziali eventi avversi includono diarrea (13%), sensazione di nervosismo(9%), vertigini (9%), cefalea (9%) e dispepsia (6%).