Malattie della mielina

Sclerosi Multipla

Patologia demielinizzante infiammatoria multifocale del SNC a verosimile patogenesi autoimmune

1. Malattie demielinizzanti (SM)Distruzione della mielina normalmente costituita

2. Malattie dismielinizzanti Errore di sintesi o di metabolismo

La mielina

75% lipidi: 20-25% proteine PLP (proteina proteolipidica) 50% MBP (proteina basica della mielina) 30-35% MAG (Glicoproteina associata alla mielina) 0.5% MOG (glicoproteina mielinica oligodendrocitaria.)

0.05% B-cristallina CNPasi (2’3’nucleotide ciclica-fosfodiesterasi)  

Epidemiologia

Prevalenza Nord America >200/100,000 Nord Europa 100/100,000 Regioni tropicali 5/100,000 Italia 50/100,000

(incidenza 2-4 casi 100,000 abitanti per anno) F/M = 2-3/1 Picco massimo di incidenza 30 anni

5-25 casi

< 5 casi

>30 casi

Europa centro-settentrionale (>46° latitudine)

Prevalenza Incidenza Casi/100,000 Casi/100,000

Norvegia: 31 1.9-5.5 Islanda 60 2.7 Finlandia 92 2.3-3.3 Svezzia 52 2.5 UK 96-144 4.7-7.2 Olanda 54 3.3 Germania 43-108 1.9-3.9 Polonia 43-62 2.2 Cecoslovaccha 51-89 / Ungheria 32-79 0.8-3.2 Svizzera 110 /

Europa Meridionale (36°-46° latitudine)

Prevalenza Incidenza

Casi/100,000 Casi/100,000 Bulgaria 30 / Croazia 28-122 5.9 Francia 58-58 / Grecia 29 1.8 Romania 26 / Slovenia 83 2.9 Spagna 33-57 2.1-3 Italia continentale 21.5-69.4 1.4-2.1 Sardegna 60-143 3.4-6.4 Sicilia 52.3-120.2 2.3-5.7

Da G. Rosati: The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update

Neurol Sci (2001) 22:117-139

SM in SiciliaSM in Sicilia Prevalenza (PD)

Incidenza

Enna (Dean G. 1975) 53.2 (1975) /

Enna (Grimaldi L.2001) 120 (1995) 5.7 (86-95)

Caltanissetta (Savettieri G. 1981) 51.0 (1981) /

Agrigento (Dean G. 1975) 32.0 (1975) /

Monreale (Savettieri G. 1980) 43.3 (1980) /

Monreale (Savettieri G .1991) 72.4 (1991) 3.3 (81-91)

Catania (Nicoletti A. 2001) 58.5 (1995) 2.3 (75-95)

Catania (Nicoletti A. ****) 90.0 (2000) 5.5 (90-00)

Bagheria (Savettieri G .2000) / 4.4 (85-94)

Eziopatogenesi

Fattori genetici HLA-A3, B7, -DR2, -DQW1 Fattori ambientali (migrazione) Ipotesi virale (morbillo, parotite, Herpes,

retrovirus, JC etc)

Anatomia patologica

Placca acuta attiva = edema e flogosi Placca cronica attiva = demielinizzazione Placca cronica silente = gliosi astrocitaria

E caratteristica la presenza di un infiltrato infiammatorio con cellule di tipi istiocitico-macrofagico, linfociti T e plasmacellule in sede perivascolare ed alla periferia della placca attiva, acuta o cronica.

Placche di demielinizzazione

Sede = corpo calloso e sb peiventricolare e cervelletto

Sede perivasale Da meno di un millimetro a qualche

centimetro

Eziopatogenesi

Attivazione dei linfociti T (CD8+) al livello periferico

Migrazione attraverso la BEE Formazione di infiltrato infiammatorio Danno alla mileina

MS Pathogenesis

CNS

Autoreactive T Cells

T

Periphery

Demyelination and Axon Loss

BBB

Transmigration

T

Danger Signal or Trigger

Activation, Differentiation,Clonal Expansion T

T

T

T

Local ReactivationT

T

APC

APC

Adhesion/Attraction

T

Release of Cytokines;Recruitment of M

Antibodies

B

MNO

IFN-

TNF-

TNF-

Adapted with kind permission from Prof. R. Hohlfeld.

Patogenesi della SM Attivazione cellule T periferiche specifiche per PBM Linfociti T attivati aumentano l‘espressione delle molecole di adesione sulle cellule endoteliali

della BEE (integrine, V-CAM), che consentono al linfocita di aderire alle cellule endoteliali. Processo mediato da citochine pro-infiammatorie TNF INF etc.)

Legame delle integrine con le controparti presenti sui linfo-monociti (I-CAM) Liberazione di enzimi litici (metallo-proteasi, gelatinasi) Scissione delle giunzioni endoteliali Alterazione della BEE Diapedesi delle cellule immunitarie Cellule T attivate rilasciano citochine pro-infiammatorie (INFTNF etc.) Macrofagi perivascolari e microglia agiscono come cellule presentanti l’antigene ai linfociti T

(componenti mieliniche legate al complesso maggiore di istocompatibilità II) portando alla proliferazione dei Linfociti T.

T citotossici, macrofagi, microglia producono citochine pro-infiammatorie che attaccano gli oligodendrociti. (Demielinizzazione)

Cellule T stimolano le cellule B a produrre anticorpi contro i componenti della mielina Interazione antigene anticorpo, rilascio di complemento, stimolazione dei fagociti e lisi degli

oligodendrociti Ulteriore alterazione della BEE

Mielina ed autoimmunità

75% lipidi: PLP (proteina proteolipidica) 50%

Nel caso della Sm la risposta immunitaria nei confronti della PLP non sembra essere l’evento primario nella patogenesi della malattia

 MBP (proteina basica della mielina) 30-35%La risposta T linfocitaria alla MBP comporta una produzione citochinica di tipo Th1 (INF gamma, TNF alfa IL2)

MAG (Glicoproteina associata alla mielina) 0.5% Non è implicata nella SM

MOG (glicoproteina mielinica oligodendrocitaria.) 0.05% Da molti ritenuta il principale target primario dell’autoimmunità

B-cristallina CNPasi (2’3’nucleotide ciclica-fosfodiesterasi)  

Citochine e SM

I linfociti T CD4+ e CD8+ T helper 1 (Th1)

secernono:IL-2 INF TNF Stimolano la produzione di altre citochine Th1 Bloccano le Th2 Favoriscono l’espansione clonale di linfociti T Citotossici Mediano le reazione di ipersensibilità ritardata.

T helper 2 (Th2) Producono: IL-4 IL-5 IL-10 e IL-13 Inducono la sintesi di IgE Mediano le reazioni allergiche

DANNO TESSUTALE PROTEZIONE TESSUTALE

Pro-infiammatoria e fattori neurotossici Th1 cytokines TNF- IL-1 Nitric oxide Reactive oxygen species Glutamate Antibodies and complement Cell-mediated neurotoxicity

Anti-infiammatoria e fattori neuroprotrttivi Th2 cytokines TGF- IL-1 Neurotrophic factors

– BDNF– NGF– NT-3– CNTF– GDNF

L

La doppia natura dell’infiammazione nella SM

Adapted with kind permission from Dr. W. Brück.

MS: A Disease of Severe Myelin, Axonal, and Neuronal Losses

Normal White Matter Plaque

Myelin

Axons

Astrocytes

NeuronsLymphocytes

Macrophages

Terminal axonal ovoids

Adapted with permission from Trapp BD et al. N Engl J Med. 1998;338:278-285.

Nonphosphorylated neurofilaments

Axonal Damage in MS

64 m 45 m

Eziopatogenesi

• Fattori genetici

• HLA-A3, B7, -DR2, -DQW1

• Fattori ambientali (migrazione)• Ipotesi virale (morbillo, parotite, Herpes,

retrovirus, JC etc)

SuscettibilitàGenetica

GeniMultipli

Etàcritica

A

Etàcritica

B

Etàcritica

C

Infanzia Adolescenza Età adulta

Fattori A Fattori B Fattori C Trigger

Fattori dell’ambiente fisico, biologico, sociale

SMConclamata

Fattori in grado di modulare il decorso

INTERAZIONE MULTIFATTORIALE TRA INFLUENZE INTERAZIONE MULTIFATTORIALE TRA INFLUENZE AMBIENTALI E GENETICO-RAZZIALI NELLA EZIOLOGIA AMBIENTALI E GENETICO-RAZZIALI NELLA EZIOLOGIA DELLA SCLEROSI MULTIPLA: PRINCIPALI FATTORI DI DELLA SCLEROSI MULTIPLA: PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIORISCHIO

Fattori intrinseci all’individuo Fattori dell’ambiente biologicoRazza Agenti infettivi e virus in particolarePredisposizione genetica Dieta e nutrizioneEtà TraumiSesso Interventi chirurgiciFamiliarità Contatti con animaliGenitura Vaccinazioni-immunizzazioni

Gravidanze

Fattori dell’ambiente fisico Fattori dell’ambiente sociale

Latitudine Classe sociale e scolaritàAltitudine Condizioni igienico-sanitarieClima OccupazioneAgenti ambientali Esposizione ad agenti tossiciComposizione delle acque e del suolo nell’ambiente di lavoro

Ipotesi infettiva: ruolo del EBV

US Cohort (US Army) Prospective nested case-control study

(83 casi e 166 controlli) RR19.7 (95%CI2.2-174) (VCA) RR 33.9 (95% 4.1-283) (EBNA) Nessuna associazione per CMV Nessuna associazione per Chlamydia pneumoniae*

Levin LI et al., JAMA 2003*Munger KL Neurology 2004

Ipotesi infettiva: ruolo del EBV

Northern Sweeden Health and Disease (NSHDS) Prospective nested case-control study

(73* prospective cases; 161 retrospective cases)

*OR 4.2 (95%CI 1.9-11) (EBV-EBNA) *OR 2.3 (95%CI 1.0–5.1) (HH6) *OR 11 (95%CI 1.5--75) (EBV-EBNA) (< 5 anni) *OR 12 (95%CI 1.8–76) (HH6) (< 5 anni) Nessuna associazione per HSV, VZV Morbillo,

*Sundstrom Neurology 2004

Quadro clinico

Interessamento dei nervi cranici Disturbi motori Disturbi sensitivi Disturbi della coordinazione e dei movimenti Disturbi sfinterici e sessuali Altri

Sintomi d’esordio

Ipostenia 30% Neurite Ottica 22% Parestesie disestesie 18% Sintomi cerebellari 15% Diplopia vertigini, disturbi della minzione 10% Manifestazioni parossistiche o psichiche 5%

Esordio della malattia• Disturbi motori

Più frequente negli esordi tardivi (46% >40 anni)

• Disturbi sensitiviMeno frequente negli esordi precoci

• Disturbi cerebellari 15%• Neurite ottica

20-25% <20 anni16-18% 20-40 anniSi riduce dopo i 40 anni

• Diplopiapiù frequente negli esordi precoci

Altri sintomi d’esordio (<10%)

• Nevralgia del trigemino• Disturbi parossistici di altra natura• Lesioni dei nervi cranici oltre n.ottici ed

oculomotori• Manifestazioni epilettiche• Disturbi urogenitali• Disturbi delle funzioni cognitive e della sfera

affettiva

Modalità d’esordio

Monosintomatico (2/3 casi);

più frequente negli esordi tardivi (paraparesi spastica progressiva)

Acuto-Subacuto

(70% dei casi ad esordio giovanile)

Progressivo (frequente negli esordi tardivi)

Evoluzione

Fatica Disturbi urogenitali Disturbi intestinali e della funzione sfinterica

anale Dolori Epilessia Disturbi parossistici Disartria e disfagia

Che cos’è una esacerbazione o ricaduta Comparsa di nuovi sintomi o ricomparsa di

sintomi pregressi Aggravamento di sintomi preesistenti Durata superiore alle 24 ore Le ricadute devono essere separate da almeno

1 mese Esclusione di pseudoattacchi Frequenza delle ricadute 0.6 annue (0.9 RR e

0.6 RP)

Decorso

Ricadute e remissioni (RR) 30% Progressiva e a ricadute (PR) 10% Secondariamente progressiva (SP) 25% Primariamente –progressiva (PP)<20%

Varianti benigne 15%

(EDSS 3.5 dopo 10 15 anni)

Varianti maligne 5%

0

10

20

30

40

50

60

70

%

<20 20-40 >40

Età all'esordio

RRRPPP

Passaggio a forme secondariamente progressiva

Età media 38 anni 1-5 anni dall’esordio: 12.1% SP 6-10 anni dall’esordio: 41.3% 11-15 anni dall’esordio: 57.6%

Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Sistemi Funzionali Punteggi

FP (piramidale) 0-6 FC (cerebellare) 0-5 FT (Trocoencefalico) 0-5 FS (Sensitivo) 0-6 FSf (Sfinterico) 0-6 FV (Visivo) 0-6 FM (Mentale) 0-5 Altro* 0-1 Spasticità 0-3

EDSS 0-10

Disabilità

E’ variabile ma in relazione alla durata di malattia. EDSS = 3 (segni di disfunzione neurologica senza

effetti sull’autonomia) 1/3 casi tra 2-7 anni1/3 casi entro i 2 anni1/3 casi oltre i 7 anni(Mediamente entro i 7 anni )

EDSS = 6 (severa limitazione dell’autonomia) 9-15 anni.

Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359:1221-1231.

Repairing-Remitting Secondary Progression

Clinical Disability

Clinical Threshold

Brain Volume

Inflammation

Axonal Loss

Frequent inflammation,demyelination, axonaltransection, plasticity,and remyelination

Continuing inflammation,persistent demyelination

Infrequent inflammation,chronic axonal degeneration, gliosis

Inflammation and Axonal Loss in MS

Aspettative di vita

Sopravvivenza media > 25 anni Morte per cause correlate alla disabilità

ma indipendenti dalle lesioni neurologiche(broncopolminiti, polminiti ab ingestissepsi etc)

Prognosi

Fattori prognostici positivi Esordio giovanile Sintomi monofocali Interessamento troncale e n.ottico Sintomi sensitivi Recupero totale >tempo intercorrente tra i primi due attacchi Fattori negativi Esordio tardivo Precoce interessamento cerebellare o piramidale Esordio multifocale

Indagini paracliniche

TC encefalo RMN Potenziali evocati (PEV, BAEP, SEP) Liquor (IgG index; Bande oligoclonali)

Risonanza Magnetica Nucleare Percentuale di positività 90% dei casi definiti Più bassi i valori di specificità. I focolai di demielinizzazione appaiono iperintensi

in T2 e DP prevalentemente disposti attorno i ventricoli laterali, possono confluire. Evidenziabili lesioni anche a livello del tronco e del midollo

L’impiego di gadolinio (contrasto paramagnetico) fornisce elementi utili sulla dimostrazione di placche con rottura di barriera permettendo un giudizio sul grado di attività

Potenziali evocati PEV Permette lo studio delle vie ottiche ed il riscontro di

lesioni silenti dimostrando la disseminazione spaziale Alterati 60-80% casi (Aumento di latenza dell’onda

P100) BAEP Utili nell’evidenziare lesioni tronco-encefaliche Alterati nel 40-60% di casi 40% casi asintomatici per lesioni del tronco encefalo Anomalie polimorfe ad eccezione dell’onda I PESS Esplorano l’integrità del midollo e del troncoencefalo Alterati solo nel 60% dei casi

Alterazione del CSF

Presenza di bande oligoclonali IgG 95% Aumento dell’indice di Link 90% Aumento delle IgG/albumina 80% Aumento delle IgG/proteine tot 70% Aumento delle IgG 60% Modesta pleiocitosi 50% Modesta proteinorrachia 30%

Criteri di Poser (1983)

SM clinicamente definita SM clinicamente probabile SM definita con supporto di laboratorio SM probabile con supporto di laboratorio

Criteri di Mc Donald (2000)

Obbiettivo primario: dimostrazione della disseminazione nel tempo e nello spazio delle lesioni.

Criteri di Mc Donald (2000)

PRESENTAZIONE CLINICA

2 o + attacchi; evidenza clinica obbiettiva di due o + lesioni

2 o + attacchi; evidenza clinica obbiettiva di 1 lesioni

DATI AGGIUNTIVI NECESSARI

Nessuno

Disseminazione spaziale dimostrata alla RMN

o2 o più lesioni alla RM suggestive per SM e positività al LCR

oattendere un nuovo attacco coinvolgente una sede diversa

Criteri di Mc Donald (2000)

PRESENTAZIONE CLINICA

1 attacco; evidenza clinica di 2 o più lesioni

1 attacco; evidenza clinica obiettiva di 1 lesione presentazione monosintomaticasindrome clinicamente isolata

DATI AGGIUNTIVI NECESSARI

Disseminazione temporale dimostrata con RM

osecondo attacco clinico

Disseminazione spaziale dimostrata alla RMN o2 o più lesioni alla RM suggestive per SM e positività al LCR con disseminazione temporale dimostrata con RM o

secondo attacco clinico

Criteri di Mc Donald (2000)

PRESENTAZIONE CLINICA

Progressione neurologica insidiosa suggestiva per SM

DATI AGGIUNTIVI NECESSARI

Liquor positivo e disseminazione dimostrata ad: a) 9 o + leioni in T2 b) 2 o + llesioni midollari o c) 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare d) ???

o

PEV alterati associati a 4-8 lesioni cerebrali, o con meno di 4 lesioni più una lesione midollare alla RM e disseminazione temporale dimostrata alla RM

o

Progressione continua per 1 anno

Reprinted with permission from Noseworthy JH et al. N Engl J Med. 2000;343:938-952.

Reprinted with permission from van Waesberghe JH et al. Ann Neurol. 1999;46:747-754.

Bodian axonal density

1. Strongly hypointense

2. Mildly hypointense

3. NAWM

60%

100%

20%

Histopathologic Correlates of Black HolesT1 Hypointensity Directly Correlates to Degree of Axonal Loss

Control MS PatientAtrophy

Adapted with permission from van Walderveen MA et al. Ann Neurol. 1999;46:79-87.

Neuronal Dysfunction Viewed by MRI

Demyelination Axonal DamageInflammation

Anti-inflammation Axon Protection

Adapted with permission from Rieckmann P, Maürer M. Curr Opin Neurol. 2002;15:361-370.

Pathogenic Pathways Potential Treatment Strategies

Intact CNS

Terapie patogenetiche(Immunosoppressori ed immunomodulatori)

Interferone beta umano ricombinante Copolimero-1 Azatioprina Methotrexate Ciclofosfamide Mitoxantrone

Terapie immunomodulanti

Interferone beta Immunoglobuline Copolimero-1 Terapie combinate

Interferone beta Avonex (IFN-1a): 6MU (30g) i.m. sett. Rebif (IFN-1a): 6MU (22g) o 12 MU (44g) s.c 3

volte sett. Betaferon (IFN-1b): 8 MU s.c.a giorni alterni.

Effetti collaterali: sindromepseud-influenzale, aumento degli enzimi epatici, depressione leucopenia, anticoerpi anti tiroide

Efficacia: Riduzione del relapse rate (0.4 - 0.6) lieve progressione di malattia all’EDSS

Copolimero-1 o Glatiramer acetato

Sale acetato di una mistura di polipeptidi sintetici Somministrazione 20mg/die s.c.

Efficacia: sovrapponibile all’IFN Effetti collaterali: Reazioni locali; crisi pseudo-anginose dopo la somministrazione che si risolvono spontaneamemte dopo circa 15 min.

Immunosoppressori

Azatioprina: 2.5 mg/kg/die Ciclofosfamoide: 1-2g/m2 di superficie

corporea mese Mitoxantrone: 20mg al mese associato ad 1 g

ev di metilprednisolone Methotrexate: 7.5-10 mg settimana Irradiazione

Trattamento delle ricadute

Bolo steroideo MP 1 gr diluito in 500 ml di fisiologica in 1-

2 ore per 5 gg consecutivi associato ad un gastroprotettore

Progressiva riduzione nei successivi 10 gg

Terapie sintomatiche

Bolo steroideo Terapia per la spasticità Terapia della fatica Terapia del tremore Fenomeni parossistici Disturbi sfinterici

Terapie sintomatiche

Terapia per la spasticità (Baclofene, Dantrolene, Tizanidina, Gabapentim, Benzodiazepine)

Terapia della fatica (4-aminopiridina, amantadina, Pemolina)

Terapia del tremore(Benzodiazepine, Valproato di sodio, primidone, propanololo)

Fenomeni parossistici Baclofene, CBZ, Difenilidantoina Gabapentim)

Terapie sintomatiche

Disturbi della minzione:- Alterazione del riempimento

- Alterazione dello svuotamento

- Combinazione dei due tipi

Disturbi sessuali Disturbi intestinali

Malattie demielinizzanti

Malattia di SchilderDiffusa demielinizzazione e gliosi dei centrisemiovali. Forme infantili co disturbi visivi,psichici, convulsività e s.i.e. Neuromielite ottica acuta di Devic Sclerosi concentrica di von BalòAree concentriche di demielinizzazione Sclerosi Multipla fulminante tipo Marburg

Sclerosi Multipla

Patologia infiammatoria demielinizzante, multifocale sia temporalmente sia

spazialmente del sistema nervoso centrale a verosimile patogenesi autoimmune

Malattie dismielinizzantiLeucodistrofie

Geneticamente determinate Alterazione della sintesi o del metabolismo della mielina Alterazioni simmetriche e diffuse della SB Decorso progressivo e multifocale deterioramento mentale progressivo ritardo o arresto sviluppo psicomotorio

Classificazione LD a difetto metabolico noto

Malattia Ereditarietà Deficit metabolico

M. Di Krabbe AR Galattosilceramide--galattosidasi

LD metacromatica AR Arilsulfatasi AAdrenoleucodistrofia R X-Link. Enz. perossisomialiM. Di Zellweger AR Enz. perossisomialiM. Di Canavan AR Aspartato ciclasi M. Di Pelizaeus- X-Link Prot. proteolipidicaMerzbacher