Il cuore

Il cuore è l’organo centrale del sistema cardiocircolatorio che con la sua

contrazione regolare consente al sangue di fluire continuamente attraverso

i vasi trasportando numerose sostanze in tutti i distretti dell’organismo.

Il miocardio (1)

Il miocardio è costituito da fibre muscolari striate cardiache (cardiomiociti) unite tradi loro alle estremità da sistemi giunzionali (le strie intercalari) che consentono lapropagazione dello stimolo contrattile da una cellula all’altra. Si differenziano inoltreper la natura involontaria dello stimolo contrattile che è generato da elementispecializzati del miocardio stesso (tessuto di conduzione). Si distinguono pertanto:

Cardiomiociti a funzione esclusivamente contrattile

Cardiomiociti specializzati, deputati a generare e condurre l’impulsocontrattatile, che costituiscono il sistema di conduzione e consentono laregolare contrazione ritmica del muscolo cardiaco.

L’unità contrattile del cardiomiocita è il sarcomero che è costituito dalla regolareorganizzazione di filamenti formati da proteine contrattili:

Filamenti spessi (miosina)

Filamenti sottili (F-actina, tropomiosina e troponina)

La contrazione è un processo che richiede energia che è fornita dall’idrolisidell’ATP in ADP+Pi. La miosina ha attività ATPasica e catalizza tale reazione inpresenza di elevati livelli endocellulari di Ca2+ determinata dai fenomeni didepolarizzazione della membrana plasmatica indotti dalla propagazione dellostimolo contrattile.

Il miocardio (2)

La capacità dei cardiomiociti di modulare l’attività contrattile è espressione di

specifiche caratteristiche funzionali:

Eccitabilità – l’attività contrattile è indotta dalla ricezione di un segnale esogeno

o autogeno.

Conduttività – L’onda di depolarizzazione si propaga lungo le fibre da una

cellula all’altra.

Ritmicità – dipendente dall’autonoma capacità del tessuto di conduzione di

generare con regolarità ritmica lo stimolo che genera l’onda di depolarizzazione.

Contrattilità – dipendente dalle caratteristiche molecolari e strutturali del

sarcomero (unità contrattile).

Tonicità – lo stato di tensione fisiologica della fibra.

Refrattarietà – l’incapacità della fibra a contrarsi in particolari momenti

garantendo la regolare e armonica contrazione di tutte le fibre.

Regolazione dell’attività cardiaca

L’attività contrattile del cuore è regolata in maniera autonoma e modulata dal

sistema nervoso vegetativo.

L’automatismo cardiaco fa sì che, entro determinati limiti, la contrazione

della fibrocellula muscolare cardiaca sia tanto più intensa quanto maggiore

è il suo stato di distensione (Legge di Maestrini-Frank-Starling).

Il cuore è innervato dai rami del sistema nervoso neurovegetativo:

Simpatico – i cui neurotrasmettitori sono le catecolamine (noradrenalina e

adrenalina) e la cui stimolazione determina:

• Tachicardia – aumento della frequenza cardiaca.

• Aumento della velocità di conduzione.

• Aumento della contrattilità di atri e ventricoli.

Parasimpatico – il cui neurotrasmettitore è l’acetilcolina e la cui

stimolazione determina:

• Bradicardia – riduzione della frequenza cardiaca.

• Riduzione della velocità di conduzione.

Elettrocardigramma (ECG)

L’elettrocadiogramma è la registrazione

grafica dell’attività elettrica del cuore.

Prima di ogni contrazione meccanica il

miocardio viene depolarizzato da un’onda

elettrica.

L’ECG viene registrato su carta quadrettata

che scorre alla velocità di 25 mm/sec così

che:

I quadratini piccoli corrispondono a

0.04 sec

I quadratini grandi corrsipsondono a

0.2 sec

Una differenza di potenziale di 1 mV

corrisponde ad una deflessione del

pennino di 10 mm.

L’Holter è una registrazione ECG continua

nelle 24 h.

La

depolarizzazione

atriale produce

l’onda P

La depolarizzazione

ventricolare

corrisponde al

complesso QRS Ripolarizzazione

dei ventricoli

(onda T)

Fisiopatologia del cuore

Il sistema cardiovascolare può essere interessato da un ampio spettro di processimorbosi. I principali meccanismi che possono alterare la normale funzionalità del cuoresono riconducibili a:

Insufficienza della pompa cardiaca – in molti casi il muscolo danneggiato si contraein modo inadeguato e le cavità non riescono a svuotarsi completamente. Talora, ilnon completo rilascio della muscolatura cardiaca limita il normale riempimento dellecavità atriali e/o ventricolari.

Ostruzione al flusso – lesioni che impediscono l’apertura di una valvola o causanoaumento di pressione nella camera ventricolare (es. stenosi valvolare aortica,ipertensione, coartazione aortica) possono determinare un sovraccarico funzionaledel cuore a monte dell’ostruzione.

Reflusso – (es. attraverso v. mitralica o aortica) che determina il flusso retrogrado diuna parte del sangue espulso durante la sistole, determinando un aumento dellavoro da parte del ventricolo che dovrà allontanare il sangue di ritorno.

Alterazioni della conduzione cardiaca – (es. blocco di branca, aritmie, fibrillazioneventricolare) dovute a scompensi nella generazione e/o conduzione dell’impulsoelettrico con contrazione inefficace e non uniforme del muscolo cardiaco.

Interruzione della continuità del s. circolatorio – (es. lesioni traumatiche e/o rotturedell’aorta toracica).

Cardiopatia ischemica (1)

La cardiopatia ischemica è la principale causa di morte nei paesi

industrializzati (25% dei decessi).

Essa è riconducibile ad un’insufficiente irrorazione del miocardio in genere

dovuta a coronaropatia di natura aterosclerotica.

Le manifestazioni cliniche delle cardiopatie ischemiche consistono nella:

Angina pectoris (la più comune)

Infarto miocardico acuto

Morte cardiaca improvvisa

Cardiopatia ischemica cronica

Cardiopatia ischemica (2)

Il cuore è rifornito di sangue ossigenato dalla coronaria di destra

(RCA) e di sinistra (LCA), che si divide in 2 rami:

Discendente anteriore di sinistra (LAD)

Circonflessa di sinistra (LCX)

Angina pectoris

L’angina pectoris è la più comune condizione di coronaropatia ischemica e si

caratterizza per attacchi parossistici di dolore al torace (in genere a localizzazione

retrosternale) causati da un’ischemia miocardica transitoria (da 15 sec. a 15 min.),

incapace di determinare l’infarto.

L’angina si verifica quando la richiesta di O2 dei ventricoli supera la sua

disponibilità (sotto sforzo).

Fabbisogno di O2 per 100 gr di tessuto:

Miocardio 7-9 mL/min

Muscolo striato scheletrico 0.15 mL/min

Ostruzioni > 50% possono essere associate ad ischemia da sforzo/stress.

L’angina da sforzo è dovuta prevalentemente a malattia aterosclerotica occlusiva

con restringimento del 50-70%.

Angioplastica

Una stenosi clinicamente

significativa può essere

corretta mediante

angioplastica o bypass

coronarico.

L’approccio chirurgico

del bypass coronarico si

adotta di solito quanto

l’angioplastica ha fallito o

non è applicabile (v.

safena, a. mammaria

interna).

Infarto del miocardio

L’infarto del miocardio è determinato dall’occlusione di una delle due coronarie o diun loro ramo che priva dell’apporto di O2 l’area di muscolo cardiaco da questairrorato. L’ipossia innesca un fenomeno di necrosi locale della muscolatura cardiaca.

I vasi coronarici più comunemente coinvolti sono:

Coroniaria discendente anteriore di sinistra (40-50%)

Coronaria di destra (30-40%)

Coronaria circonflessa di sinistra (15-20%)

In funzione della sede e dell’estensione dell’area infartuata si distinguono:

• Infarto transmurale – quando l’infarto interessa a pieno spessore la pareteventricolare

• Infarto intramurale - quando la parete ventricolare è interessata soloparzialmente

• Subendocardico – se prossimo all’endocardio.

• Subpericardico – se prossimo al pericardio

I cardiomiociti sono cellule perenni e come tali incapaci di rigenerazione. Pertanto laguarigione comporta la sostituzione del tessuto danneggiato dall’infarto con tessutoconnettivo cicatriziale, con conseguente riduzione della capacità contrattile delventricolo.

Eventi biochimici

Gli eventi biochimici a seguito di un insulto ischemico acuto hanno uno specificoordine temporale:

Riduzione della disponibilità di ATP in pochi secondi (blocco della fosforilazioneossidativa).

Attivazione della glicolisi anaerobia per produrre ATP

Rapido consumo delle riserve di glicogeno

Aumento della concentrazione di ac. Lattico (acidosi intracellulare)

Enzimi e proteine strutturali vanno incontro a denaturazione

Necrosi coagulativa dei cardiomiociti

Dopo 20-40 min di totale anossia, il danno diviene probabilmente irreversibile.

La riperfusione può ridurre l’estensione dell’area infartuata:

Somministrazione di agenti trombolitici

Angioplastica entro 4-6 ore dall’evento trombotico

Effetti macro- e microscopici

Entro 24-48 h si osserva necrosi coagulativa

Nuclei picnotici

Perdita delle striature

Eosinofilia ed infiltrazione di neutrofili

Dopo 3-7 gg dissoluzione delle fibremiocardiche

Fagocitosi da parte dei macrofagi chemigrano nel tessuto necrotico

Dopo 7-10 gg continua la fagocitosi conformazione di tessuto di granulazione

Nelle 1-3 settimane seguenti si riduce l’infiltratoinfiammatori

Dopo 4 settimane si osserva un tessutocicatriziale fibroso denso

Fisiopatologia del tessuto

muscolare

Il tessuto muscolare striato scheletrico costituisce circa il 40% della massa

corporea e determina con la sua capacità contrattile coordinata dal SNC il

movimento nello spazio dell’individuo.

Le malattie muscolari o miopatie sono raggruppabili in:

Miopatie primarie – in cui l’alterazione patologica coinvolge

direttamente il tessuto muscolare

Miopatie associate ad alterazioni dei motoneuroni – in cui l’alterazione

primitiva è a carico di queste strutture

Miopatie secondarie – in cui l’alterazione patologica primaria interessa

tessuti od organi diversi dal muscolo

Miositi – processi infiammatori a carico del tessuto muscolare.

La contrazione muscolare (1)

L’unità contrattile del tessuto muscolare è il sarcomero, in cui i filamenti di actina e di

miosina si intercalano e scivolano gli uni sugli altri.

La contrazione è controllata dall’ATP e dalla presenza degli ioni calcio (Ca2+).

La fibra muscolare è formata da un insieme di miofibrille, che si uniscono a formare un

sincizio.

La contrazione muscolare (2)

La contrazione muscolare (3)

Ogni testa della miosina presente sul filamento va incontro a ripetuti cicli di legame alle

subunità di actina sul filamento sottile, subisce un cambiamento conformazionale che

richiede energia e che tira i filamenti sottili, quindi rompe la sua associazione con il

filamento sottile e si associa con un altro sito più avanti sul filamento sottile verso la linea

Z.

La contrazione muscolare (4)

La contrazione muscolare (5)

Attacco: una testa di miosina non

legata ad ATP si ancora saldamente

all’actina (rigor): stadio breve a cui

segue legame dell’ATP.

Rilascio: l’ATP si lega alla miosina e

provoca un cambiamento

conformazionale della miosina nei

siti che legano l’actina. Si riduce

l’affinità della testa per l’actina e la

miosina si può muovere lungo il

filamento.

La contrazione muscolare (6)

Trazione: la fessura si chiude aconchiglia intorno alla molecola diATP, provocando un grossocambiamento di conformazioneche fa spostare la testa lungo ilfilamento di circa 5 nm. Si haidrolisi dell’ATP, ma ADP e Pirestano legati alla miosina

Generazione della forza: l’actina siassocia debolmente all’actina e siha rilascio di Pi: si rinforza illegame della testa all’actina.

Colpo di potenza: la testa tornanella sua configurazione inizialeed il filamento sottile si muoverispetto al filamento spesso

La contrazione muscolare (7)

Ogni filamento spesso contiene circa 350 teste dellamiosina, ed ogni testa si attacca e si stacca circa 5 volteper secondo durante la contrazione rapida, in modo chein ogni momento ci sono sempre molti ponti intatti.

Quando il sarcomero è disteso, c’è relativamente pocasovrapposizione tra i filamenti sottili e spessi, per cui laforza generata è di piccola entità. Man mano che ilsarcomero si accorcia, la regione di sovrapposizioneaumenta e la forza di contrazione aumenta incorrispondenza.

Si raggiunge quindi un punto in cui l’accorciamento nonprovoca un’ulteriore sovrapposizione tra filamenti sottili espessi e la forza di contrazione rimane quindi costante.

La contrazione muscolare (8)

I tubuli T trasmettono il potenziale d’azione in arrivo tramite proteine che

aprono i canali del Ca2+ del reticolo sarcoplasmatico in pochi millisecondi.

La contrazione muscolare (9)

Il sito di legame della miosina sul filamento di actina è

normalmente mascherato dalla tropomiosina, che deve

essere rimossa per permettere l’attacco della miosina.

La dipendenza dal calcio è regolata dalla troponina C (TnC),

che si associa agli ioni calcio ed, una volta legata, va incontro

ad un cambiamento conformazionale che si trasmette alla

tropomiosina.

In questo modo i siti di legame sull’actina si rendono

disponibili al legame con la testa della miosina, permettendo

la contrazione.

La contrazione muscolare (10)

Distrofie muscolari

Sono un gruppo eterogeneo di malattie genetiche che interessano

primariamente il muscolo scheletrico che progressivamente va incontro

a processi degenerativi che ne alterano la struttura e la funzione.

Distribution of predominant muscle weakness in

different types of dystrophy: (a) Duchenne-type

and Becker-type, (b) Emery-Dreifuss, (c) limb

girdle, (d) facioscapulohumeral, (e) distal, and (f)

oculopharyngeal.

Classificazione genetica e clinica

delle distrofie muscolari (Alan E.H. Emery

1993)

1. Distrofie X-Linked

a. Prossimali

i. Duchenne

ii. Becker

b. Con iniziali contratture e cardiomiopatia (Emery-Dreifuss)

c. Miopatia con autofagia (Finnish)

2. Distrofie autosomiche recessive

a. Prossimali

i. Forme congenite rapidamente o debolmente progressive (numerose varianti)

ii. Forme dell’infanzia

iii. Forme dell’adulto (distrofie dei cingoli, scapolomerale)

b. Distali

3. Distrofie autosomiche dominanti

a. Facioscapolomerale

b. Con iniziali contratture e cardiomiopatia (Emery-Dreifuss)

c. Scapolomerale

d. Prossimali

i. Distrofie dei cingoli

e. Distali

i. Forme dell’infanzia

ii. Forme dell’adulto

f. Oculari

i. Forme oculari

ii. Forme oculofaringee (AD, AR)

Distrofie Muscolari dei Cingoli

(LGMD)

Autosomiche Dominanti

LGMD1A 5q31 myotilin (Hauser, 2000)

LGMD1B 1q21 lamin A/C (Bonne, 1999)

LGMD1C 3p25 caveolin 3 (Minetti, 1997)

LGMD1D 6q22

LGMD1E 7q35

Autosomiche Recessive

LGMD2A 15q15 calpain 3 (Richard, 1995)

LGMD2B 2p13 dysferlin (Bashir, Liu, 1998)

LGMD2C 13q12 g-sarcoglycan (Noguchi, 1995)

LGMD2D 17q12 a-sarcoglycan (Roberds, 1994)

LGMD2E 4q12 b-sarcoglycan (Bonnemann, Lim, 1995)

LGMD2F 5q33 d-sarcoglycan (Nigro, 1996)

LGMD2G 17q11 telethonin (Moreira, 2000)

LGMD2H 9q31-q34

LGMD2I 19q31

Distrofia Muscolare di Duchenne

(DMD) e di Becker (BMD)

La Distrofia muscolare di Duchenne, documentata fin dal 1872, è una grave patologiadegenerativa a carico del tessuto muscolare scheletrico.

E’ una patologia genetica legata al cromosoma X, quindi quasi esclusivamente maschile(incidenza 1/3500 maschi nati vivi).

Segni Clinici e decorso:

Compaiono verso i 3-5 anni con difficoltà nei movimenti per il progressivoindebolimento dei muscoli.

Caratteristica è l’accentuata lordosi lombare

L’ipertrofia del muscolo gastrocnemio.

Test di laboratorio evidenziano elevati livelli di CK.

Perdita della capacità di camminare intorno ai 12 anni

Morte per arresto cardiorespiratorio intorno ai 20-30 anni.

La Distrofia muscolare di Becker è una variante allelica della DMD con decorso clinicopiù lieve. Incidenza di 1/30000 maschi nati vivi.

Capacità di camminare ancora presente intorno ai 15 anni ed aspettative di vita moltosuperiori.

Il gene

Il gene della DMD copre circa 2.5 Mb del cromosoma X

(circa l’1%) ed è il gene più esteso ad oggi caratterizzato.

E’ formato da 79 esoni intervallati da introni anche molto

grandi.

Codifica per una proteina di 427 kDa espressa

preferenzialmente nel muscolo ma anche in altri tessuti.

Accanto ad un prodotto principale, diversi sono i prodotti di

splicing o attivazione di promotori alternativi espressi i tessuti

diversi dal muscolo.

Mutazioni patologiche

Le stesse dimensioni del gene della DMD possono aiutare a comprendere il

tipo di danno genetico e perché sia frequente l’insorgenza di nuove mutazioni

nella popolazione.

In circa il 60% dei pazienti la mutazione è una delezione più o meno

estesa di parte del gene.

In circa il 5% dei pazienti è riconoscibile una duplicazione di uno o più

esoni del gene.

Nel restante 35% dei pazienti si osservano mutazioni puntiformi.

Sono stati osservati rari casi di femmine affette da DMD/BMD in cui la

mutazione ricorrente è una traslocazione tra il cromosoma X (nel gene della

DMD) e un autosoma.

Correlazione genotipo fenotipo (1)