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IL CANCRO DELLA MAMMELLA

Edmondo StranoGiulia Sudano

A cura di:

Università degli studi di CataniaCorso di Biologia e Genetica

Prof.ssa: Cinzia Di Pietro

domenica 17 gennaio 16

COS’È IL CANCRO?

Cancro

Angiogenesi Proliferazione: Afinalistica

IncontrollataRapida

Invasione tessuti

Danno geneticoPerdita adesione da contatto

Capacità di evitare apoptosi


COS’È IL CANCRO?

Le neoplasie si distinguono in benigne o maligne, in relazione al comportamento biologico.


COS’È IL CANCRO?

Hanno una crescita di tipo espansivo ed in genere sono ben confinate. Non metastatizzano e

possono anche regredire



COS’È IL CANCRO?

Hanno una crescita di tipo espansivo ed in genere sono ben confinate. Non metastatizzano e

possono anche regredire

I tumori maligni si caratterizzano per crescita rapida, elevato indice

mitotico, vascolarizzazione (angiogenesi), metastasi.



CARCINOMA DELLA MAMMELLA

E’ la più comune neoplasia maligna non cutanea nelle donne

I maggiori fattori di rischio per il suo sviluppo sono genetici e

ormonali



E’ una malattia eterogenea con una grande varietà di aspetti istologici

Esistono diversi tipi che si possono classificare in base alle differenze biologiche e cliniche:



E’ una malattia eterogenea con una grande varietà di aspetti istologici

Esistono diversi tipi che si possono classificare in base alle differenze biologiche e cliniche:

LUMINALI A (ER+ PgR+ e bassa attività proliferativa)

LUMINALI B (ER+ e PgR+ ed alta attività proliferativa)

“HER2” (HER2+ ER- PgR-)

TRIPLE NEGATIVE (HER2- ER- PgR-)


LUMINALI “A” E “B”

I principali fattori di rischio sono legati all’esposizione ormonale (sesso,

menopausa, menarca)

L’esposizione ormonale stimola cicli di proliferazione che espongono le cellule a

possibili danni del DNA


LUMINALI “A” E “B”La maggior parte delle neoplasie è costituita da

carcinomi ER+:

ERα: maggiore importanza recettoriale nel carcinoma mammario

ERβ: non è stato ancora definito il suo ruolo



E’ stato ipotizzato che i tumori della mammella derivino da cellule inizialmente ER- che acquistano successivamente l’espressione di ER+ (meccanismo paracrino)

Con la progressione della neoplasia, può avvenire la transizione da ER- a ER+ ma non il contrario



La maggior parte dei tumori ER+ sono anche PgR+:

PgRα funziona come repressore dell’attività trascrizionale dei recettori degli ormoni steroidei

PgRβ: agisce come attivatore trascrizionale in molte cellule


HER2

I fattori di crescita sono polipeptidi che regolano la crescita e la differenziazione delle cellule, interagendo con recettori specifici di membrana

Rappresentano uno stimolo mitogeno che induce le cellule quiescenti ad entrare nel ciclo cellulare per dividersi


HER2HER2 è una glicoproteina

transmembranaria codificata dal proto-oncogene HER2/c-erb-B2 e rappresenta un recettore per i fattori di crescita

L’iperespressione del recettore HER2 è legata ad un iniziale amplificazione genica, con una replicazione aberrante del DNA che genera un numero maggiore delle normali 2 copie del gene.


HER2Le cellule ricevono segnali dal microambiente che le

circonda mediante proteine extracellulari che si legano a recettori specifici di membrana, il risultato è

l’attivazione del processo di trasduzione dei segnali

L’iperespressione di HER2 comporta un’attivazione costitutiva dei recettori HER2 senza la necessità del

legame con il ligando specifico, di conseguenza la stimolazione continua porterà o alla cancerogenesi o

alla progressione di un tumore


METODI PER MISURARE L’AMPLIFICAZIONE HER2

IHC (metodo immunoistochimico)

FISH (fluorescence in situ hybridization)

ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)


TERAPIA MOLECOLAREPER CELLULE BERSAGLIO

Il Trastuzumab (Herceptin) è un anticorpo monoclonale umanizzato utilizzato per combattere il carcinoma mammario

Il target molecolare del farmaco è l'antigene nonché recettore HER2 e impedisce il legame del recettore iperespresso con il fattore di crescita, evita alle proteine HER2 difettose di provocare una divisione cellulare incontrollata e quindi al cancro di crescere


TRIPLE NEGATIVE

NEGATIVO AI RECETTORI PER GLI ESTROGENI

NEGATIVO AI RECETTORI PER IL PROGESTERONE

NEGATIVO AI RECETTORI HER2


BRCAONCOGENI E ONCOSOPPRESSORI

Gli oncogeni inducono la proliferazione cellulare,al contrario i geni oncosoppressori la frenano

La perdita del controllo negativo della crescita è una delle alterazioni fondamentali nel processo di cancerogenesi.


PRINCIPALI ONCOSOPPRESSORI


BRCA 1

E’ localizzato sul cromosoma 17q21

Costituito da 24 esoni

Occupa una vasta regione cromosomica di circa 100kb,in cui si riscontra un’elevata densità di sequenze ripetitive di Alu,che facilitano la comparsa di delezioni e duplicazioni.


BRCA II

E’ localizzato sul cromosoma 13q12.3

Costituito da 27 esoni,il più grande è l’esone 11

Costituito da 10254 bp,codifica una proteina di 3418 amminoacidi


FUNZIONE BRCA1 E 11

Mantengono la stabilità del genoma

L e p r o t e i n e B R C A 1 e I 1 impediscono la ricombinazione inappropriata del DNA ed hanno un ruolo centrale nella riparazione delle rotture della doppia elica


FUNZIONE BRCA1 E 11

BRCA1 facilita la trascrizione degli altri geni coinvolti nella riparazione del danno,regola i check-point del ciclo cellulare,modifica la struttura della cromatina per facilitare l’accesso dei complessi di riparazione

BRCA II regola l’attività di Rad51,una proteina essenziale nel processo di riparazione del DNA.


MUTAZIONI

MUTAZIONE TUMORE

I n BRC A1 l e mutaz ion i ne l l a metà 5 ’ predispongono sia al carcinoma mammario che ovarico,mentre le mutazioni vicino l’estremità 3’ si associano prevalentemente al tumore mammario.

5’ca mammella

ca ovaio3’ ca mammella


MUTAZIONI

MUTAZIONE TUMORE

In BRCA11 le mutazioni presenti nella cosiddetta “ovarian cancer cluster region”,situata nella zona centrale,comportano un più elevato rischio di carcinoma ovarico ed un rischio minore di carcinoma mammario.


INCIDENZA


TEST GENETICO

L’unico modo per conoscere preventivamente la presenza di una mutazione a livello di BRCA1 e II è il test genetico:

- Effettuato operando una reazione enzimatica di amplificazione del DNA, conosciuta come Polymerase Chain Reaction (PCR).


TEST GENETICO

- Un risultato positivo significa che sono state identificate una o più specifiche mutazioni, e quindi può essere stimato in termini probabilistici il rischio di sviluppare il tumore associato a quel tipo di mutazione.

- Un risultato negativo significa che non è stata riscontrata alcuna mutazione. Tuttavia è importante sottolineare che un risultato negativo non significa che la paziente ha rischio zero di sviluppare un tumore al seno o all’ovaio.


SCREENING

Diagnosticare precocemente una malattia quando è in fase iniziale e prima della comparsa dei sintomi, è

dimostrato che ciò ridurrà l’incidenza e/o la mortalità per quella malattia:

AUTOPALPAZIONE

ECOGRAFIA (nelle donne giovani)

MAMMOGRAFIA (dopo i 40 anni)


Grazie per l’attenzione!


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