II Università degli Studi di Napoli D.U. “F. Magrassi – A. Lanzara

Sez. Scientifica di Diagnostica per Immagini

Salvatore Cappabianca

PRINCIPI DI RADIOTERAPIA ONCOLOGICA

La radioterapia oncologicaconsta di quell’insieme di tecniche e metodicheche sfruttano le proprietà

delle radiazioni ionizzantiquale strumento terapeutico

per il controllo o la curadei tumori maligni

I n c i d e n t R a d i a t i o n

Radioterapia e Biotecnologie

• Conoscere le interazioni delle radiazioni ionizzanti con la materia vivente

• Capire le modalità di interazione delle RI con il tessuto neoplastico

Radioterapia e Biotecnologie

• Modalità di somministrazione delle RI• Tecnologia della strumentazione

Le radiazioni ionizzanti (R.I.) impiegate in radiologia in generale

ed in radioterapia oncologica (RT) in particolare agiscono sulla materia

vivente attraverso una serie di fenomeni complessi, che

riconoscono come elemento di base la capacità di tali energie di produrre

ionizzazioni

RADIAZIONI IONIZZANTI E MATERIA VIVENTE

• RADIOFISICA• RADIOBIOLOGIA• RADIOPATOLOGIA

– Effetti indesiderati delle radiazioni ionizzanti– Effetti curativi delle radiazioni ionizzanti

INTERAZIONI DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI CON

LA MATERIA VIVENTE

– FASE FISICA (immediata)– FASE BIOFISICA (10-18 –10-3 s)– FASE FISICO-CHIMICA– FASE CHIMICA– FASE BIOCHIMICA– FASE BIOCHIMICO-BIOLOGICA (s –m)– FASE BIOLOGICA (giorni, mesi, anni, generazioni)

FASE FISICA Emissione, cessione,trasferimento di energia

FASE BIOFISICA Fenomeni di eccitazione e ionizazione

FASEFISICO-CHIMICA

Interazione diretta (atomi)Formazione di radicali liberi

FASE CHIMICA Rottura di legami, polime-rizzazioni, depolimerizzazioni

FASE FISICA

Emissione, cessione, trasferimento di energia

FASE BIOFISICA

Fenomeni di ionizzazione e di eccitazione

FASE FISICO-CHIMICA

Direttamente sugli atomi

Formazione di radicali liberi

FASE CHIMICA

Rottura di legami, polimerizzazioni e depolimerizzazioni

FASE BIOCHIMICA

Alterazioni molecolari

FASE BIOCHIMICO-BIOLOGICA

Danni a DNA, RNA, danni citoplasmatici, inibizioni enzimatiche

FASE BIOLOGICA

Aberrazione di varie componenti cellulari, alterazioni morfofunzionali, e metaboliche, lesioni del materiale genetico

FASE FISICA

La fase fisica rappresenta il primo momento della interazione delle RI con la materia e consta fondamentalmente nell’emissione di energia, nel trasferimento dell’energia nello spazio e della cessione e/o assorbimento della energia recata dalla RI da parte della materia

FASE BIOFISICA

La fase biofisica inizia contemporaneamenteall’assorbimento dell’energia da parte degli elementi chimici contenuti nell’ambiente in cui si propagano le RI.

FASE BIOFISICA

La interazione delle RI con le strutture atomiche si manifesta attraverso fenomeni di eccitazione e di ionizzazione

ECCITAZIONEDislocazione di un elettrone da un’orbita periferica ad un’altra

orbita a maggior contenutoenergetico

IONIZZAZIONEEspulsione di un elettrone

dall’orbita periferica di un atomo

Le RI, a seconda delle loro caratteristiche fisiche possono produrre ionizzazioni in maniera diretta o in maniera indiretta, e pertanto vengono suddivise in radiazioni direttamente ed indirettamente ionizzanti

FASE BIOFISICA

Le radiazioni direttamente ionizzanti sono le radiazioni corpuscolari cariche:

- Radiazioni a- Elettroni- Protoni

FASE BIOFISICA

Le radiazioni a ed i protoni agiscono sulla materia mediante un’interazione con il campo elettromagnetico degli elettroni orbitali, producendo in tal modo ionizzazioni ed eccitazioni

FASE BIOFISICA

RI e DNA

Gli elettroni interagiscono con la materia secondo due differenti modalità

FASE BIOFISICA

Interazione con il campo elettromagnetico di elettroni orbitali con produzione di ionizzazioni, eccitazioni

e trasferimento termico

Interazione con il campo elettromagnetico di nuclei atomici, deviazione della traiettoria e cessione di energia

che si propaga sotto forma di radiazione elettromagnetica

Le radiazioni elettromagnetiche (X e g) producono effetti di ionizzazione indiretta, attraverso tre differenti meccanismi:

FASE BIOFISICA

• DIFFUSIONE COERENTE• EFFETTO FOTOELETTRICO• EFFETTO COMPTON• PRODUZIONE DI COPPIE• FOTODISINTEGRAZIONE

INTERAZIONE TRA RAGGI X E MATERIA

• DIFFUSIONE CLASSICA: interazione tra un fotone di bassa energia ed un atomo. Il fotone non perdeenergia,ma viene deviatodalla direzione incidente.

EFFETTO FOTOELETTRICO

Il fotone interagisce con un elettrone orbitale,

determinandone l’espulsionedall’atomo

EFFETTO FOTOELETTRICO

L’energia del fotone viene interamente assorbita

dall’elettrone, che assumerà un’energia cinetica pari alla differenza tra l’energia della radiazione fotonica, sottratta

dell’energia di legamedell’elettrone

EFFETTO COMPTON

Si produce quando il fotone interagisce con un elettrone libero o legato debolmente all’atomo (*)

mediante un urto elastico.

L’energia ceduta dal fotone all’elettrone rappresenta soltanto una piccola parte dell’energia della RI e si

ritrova sotto forma di energia cinetica

(*) l’energia di legame deve essere di molto inferiore all’energia della RI

EFFETTO COMPTON

In seguito all’urto elastico si verifica la diffusione della RI, secondo un angolo compreso tra 0° e 180° rispetto

alla direzione del fotone incidente

La RI diffusa avrà un’energia inferiore rispetto a quella del fotone incidente

EFFETTO COMPTON

L’elettrone che ha subito l’urto elastico, d’altro canto si comporterà come un elettrone dotato di elevata energia cinetica determinando ionizzazioni secondarie a carico delle strutture atomiche che incontrerà durante il suo

moto

hv1

e1

hv2

PRODUZIONE DI COPPIE

È un effetto che si verifica nel caso di RI di energia superiore ad 1.022 MeV

Tali RI interagiscono con il campo magnetico presente in corrispondenza di strutture ad elevato numero

atomico

PRODUZIONE DI COPPIE

In seguito a tale interazione la RI si annulla dando origine a due particelle del peso di un elettrone delle

quali una è carica positivamente e l’altra negativamente

hv1

-VE

+VE

PRODUZIONE DI COPPIE

In seguito a tale interazione la RI si annulla dando origine a due particelle del peso di un elettrone delle

quali una è carica positivamente e l’altra negativamente

FASE FISICO-CHIMICA

La fase fisico chimica si esplicita attraverso due differenti meccanismi: Ionizzazione diretta Ionizzazione indiretta

FASE FISICO-CHIMICA:ionizzazione diretta

Consiste nel processo fisico della cessione di energia attraverso il quale gli atomi che costituiscono le molecole subiscono una ionizzazione legata al trasferimento dell’energia fotonica

FASE FISICO-CHIMICA:ionizzazione indiretta

Si verifica quando la ionizzazione del materiale biologico avviene mediante la formazione di “radicali liberi”, cioè di molecole fortemente reattive, prodottesi per l’interazione dell’energia fotonica con esse, capaci di determinare ionizzazioni secondarie

FASE FISICO-CHIMICA:ionizzazione indiretta

L’elemento maggiormente coinvolto nel processo di ionizzazione secondaria è rappresentato dall’acqua, dalla quale, mediante un fenomeno denominato “radiolisi dell’acqua” si producono elementi atomici o molecolari fortemente reattivi

FASE FISICO-CHIMICA:ionizzazione indiretta

Radiolisi dell’acqua

RI + H2O H2O+ + e-

e- + H2O H2O-

FASE FISICO-CHIMICA:ionizzazione indiretta

Radiolisi dell’acqua

H2O-

H°

OH-

H2O+

H+

OH° ossidante

riducente

FASE FISICO-CHIMICA:ionizzazione indiretta

Radiolisi dell’acqua

ossidante

riducenteH° + H° = H2

OH° + OH° = H2 O2

H° + OH° = H2 O Reazione di ritorno

FASE CHIMICA

È la fase che segue immediatamente la fase fisico-chimica nella quale le alterazioni indotte dall’azione diretta e/o indiretta delle RI si estrinseca a livello molecolare attraverso la rottura di una successione di atomi, alterazione dei legami intra ed intermolecolari, formazione di nuovi legami (ponti) e, quindi, polimerizzazione e depolimerizzazione di macromolecole

FASE BIOCHIMICA

Costituisce la fase in cui le alterazioni chimiche si estrinsecano a livello delle macromolecole biologiche sia in maniera diretta, che attraverso i fenomeni indotti dalla formazione di radicali liberi. Di fatto costituiscono la prima fase dello sviluppo delle alterazioni biochimico-biologiche e biologiche, nelle quali il danno molecolare indotto si trasforma in un danno cellulare, mediato dalle alterazioni macromolecolari

RI e DNA

Il TARGET

L’obiettivo della Radioterapia è quello di determinare la “morte cellulare” a livello del tessuto neoplastico

Il TARGET

Il tessuto neoplastico è costituito da un grande numero di cellule, derivate da un’unica cellula progenitrice, nelle quali non esistono meccanismi di regolazione della riproduzione cellulare

MORTE CELLULARE

Incapacità da parte di una cellula di riprodursi all’infinito

La capacità riproduttiva di una cellula è condizionata essenzialmente dalla capacità di essa di replicare il suo DNA e di dar vita ad un’altra entità cellulare perfettamente uguale a se stessa

FASE BIOCHIMICO-BIOLOGICA

Nella fase biochimico-biologica il target fondamentale dell’azione delle RI è rappresentato dal nucleo cellulare ed in particolare dal DNA, a carico del quale possono verificarsi differenti alterazioni

Critical Target is DNA

CellNucleus contains DNANucleus contains DNA

DNA is packaged on chromosomesDNA is packaged on chromosomesDNA double stranded helixDNA double stranded helix

Radiation Biology

30-100 Trillion Cells at Risk30-100 Trillion Cells at Risk

• Different Cell Types• Different Cell Cycle• Different Cell Targets

• Different Cell Types• Different Cell Cycle• Different Cell Targets

cytoplazma

G0

G2 G1

S

M

jądro

Different Cell Types

Different Cell Cycle

RI e DNA

FASE BIOCHIMICO-BIOLOGICA

Rotture singole di catenaRotture doppie di catenaFormazione di ponti e di legami

intermolecolari

motivation•biological effects of ionizing radiation on living cells

radiation track has to pass cell nucleus

damage due to DNA single and double strand breaks

not only due to direct impact of high energy quanta of radiation

cell

nucleus

TA CAC ..........

AT GTG ..........

sugar-phosphate backbonesingle stranded DNA

complementary strand

nucleobases

single strand break double strand break

a,b,g,etc

e- e-

e-

e-

e-

e-

e-

e-

e-

radical

radical

radical

radical

ion

ion

ion

ion secondary particlescause most of

the damage

RI – DNA e Riprod. Cellulare

La somministrazione di una dose di 1.5Gy di raggi X può determinare la morte di circa i

2/3 di una popolazione cellulare di mammiferi …

… ma tutte le cellule della popolazione hanno subito danni a livello del DNA

1000 rotture singole 50 rotture doppie

RI – DNA e Riprod. Cellulare

Nella popolazione cellulare sopravvissuta una gran parte delle cellule ha riparato il danno

a livello del patrimonio genetico…

… ma quanto è efficace la riparazione???

RI – DNA e Riprod. Cellulare

Qual è l’importanza della fase del ciclo cellulare ai fini della irradiazione curativa?

Administering a radiation dose to prevent or cure a disease

• removal or killing of cancer cells

• halting of further proliferation

• palliative

Principal application in cancer therapy (but not only)

Methods: combinations of• surgery removal bulk of tumour

• chemotherapy cell killing and preventing proliferation

• immunotherapy harnessing of body’s own defence systems

• radiotherapy cell killing

Radiation in Medicine Radiotherapy Basics