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Radiopatologia e problema delle basse dosi

in radioprotezione

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La scoperta dei raggi X (1895) e della radioattività(1896) stimola un’immediata ed intensa attivitàdi ricerca sull’argomento

In quegli stessi anni vengono riportati i primi casidi tumore della pelle e congiuntivite radioindotti.

L’impiego dei raggi X a scopo diagnosticorisale ai primi anni del 1900.

Nel 1928 viene istituito l’International Commission on Radiological Protection (ICRP) e vengono pubblicate le sue prime raccomandazioni.

Nota storica…

Lo studio della radiopatologia si intensifica dopoi bombardamenti atomici di Hiroshima e Nagasaki.

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DETERMINISTICI:si manifestano su tutti gli espostia dosi superiori ad una certa soglia.

STOCASTICI:si manifestano, probabilmente senzasoglia, soltanto su alcuni espostidistribuiti in modo casuale.

Effetti sanitari delle radiazioni ionizzanti

• Al crescere della dose aumenta la gravità.

• L’insorgenza è generalmente precoce (giorni o settimane; in alcuni casi può essere di qualche mese o anno).

• Sono tipici delle radiazioni ionizzanti.

• Al crescere della dose aumenta la probabilità diinsorgenza ma non la gravità (legge del tutto o del niente).

• L’insorgenza è tardiva (anni o decenni).

• Non sono tipici delle radiazioni ionizzanti.

SOMATICI:si manifestano sull’individuo irraggiato

GENETICI: si manifestano sulla progenie degli esposti

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SINDROME ACUTA da IRRADIAZIONEInsorge a seguito di irradiazioni a corpo intero con dosi ed intensità di dose elevate.È caratterizzata dalle tre forme cliniche di progressiva gravità:

Alpasia dei tessuti emopoietici che conduce a infezioni ed emorragie (per riduzione delle piastrine)

Ematologica (D>1 Gy)

Gastrointestinale (D>6 Gy)

Neurologica (D>10 Gy)

Setticemia, emorragia e perforazione intestinale.

Probabile danneggiamento vascolareed edema cerebrale.

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30 6 48 hrs

Normal Range

Moderate

Severe

Lethal

InjuryLym

ph

ocy

tes

(a.u

.)La linfopenia rappresenta un indicatore particolarmente significativo della gravità dell’irradiazione

SINTOMI

I più importanti sono la nausea ed il vomito: insorgono dopo le primeore e sono tanto più precoci e severi quanto più alta è la dose.

Gli altri (diarrea) si sviluppano dopo, sono più variabili ed hanno un valoreprognostico molto minore.

Quelli neurologici (mal di testa, depressione, shock) insorgono solo dopodosi tanto elevate da rendere impossibile l’azione terapeutica.

Il danno sul midollo osseo produce una decrescitanel numero delle cellule critiche (leucociti, piastrine)

È necessario proteggere il soggetto irraggiatoda rischi di infezioni (isolamento in ambiente sterile, somministrazione di antibiotici)

OSS: l’effetto di immunosopprressione dell’irradiazione viene sfruttato per il trapianto degli organi

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Hematopoietic

Gastrointestinal

CNS/ CVS

1 6 10

SurvivalTime

Gy

da qualche oraad 1-2 giorni

4-7 giorni

15 giorni

D<10 Gysopravvivenza possibile dopotrapianto di midollo osseo

D< 1 GySopravvivenzaprobabile

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Le principali popolazioni oggetto d’indagine sono rappresentatedai sopravvissuti dei bombardamenti atomici e dai pazientiaffetti da spondilite anchilosante e carcinoma della cerviceuterina sottoposti a trattamento radioterapico.

La più importante fonte di informazione è rappresentata dall’epidemiologia:essa infatti, oltre ad evidenziare un nesso causale tra esposizione a RI ed induzionedel cancro, è l’unica a consentire una valutazione quantitativa del rischio.

EFFETTI CANCEROGENI

Spesso le stime del rischio sono state basate soltanto sulla primadelle tre serie di dati in quanto molto più numerosa e riguardante l’irradiazione uniforme di tutto il corpo.

Tali popolazioni sono state irraggiate con dosi tra 0.2 e 2.5 Gy di radiazione a basso LET, somministrate ad elevata intensità di dose.

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L’incidenza di leucemia presenta un picco nel 1952ed un altro molto meno pronunciato nel 1965, poi siriporta a valori normali;un’analoga riduzione non si osserva per l’incidenza ditumori solidi (tiroide, mammella, polmoni, stomaco,esofago, ovaie, sistema nervoso centrale,mieloma multiplo della vescica).

Successivamente alla Pubblicazione ICRP 26 del 1977, utilizzata come base dellaradioprotezione precedente all’attuale, sono state effettuate nuove stime del rischio*.

Queste hanno portato a coefficienti del rischio peggiorativi rispetto ai precedenti siaper l’intervenuto aumento nell’incidenza dei tumori solidi, sia per l’utilizzo di differenti metodi statistici e dosimetrici.

*United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation (UNSCEAR). Sources, effects and risks of ionizing radiation. Report to the General Assembly, with annexes. United Nations, New York, 1988.

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Total 13.07 6.69 —

I coefficienti di rischio ottenuti dagli studi sui pazientirisultano da 2 a 5 volte minori di quelli ottenuti daglistudi giapponesi.

Le indagini sui sopravvissuti dei bombardamenti atomicinon hanno mostrato effetti diversi dal cancro se non lacataratta e un lieve ritardo nella crescita dei bambiniesposti; cioè non sono state evidenziate crescita nellamorbidità, accelerazione dell’invecchiamento,abbreviazione della vita e riduzione nella fecondità.

OSS: L’incertezza sui coefficienti di rischio è dovutaprincipalmente a quella sui modelli predittivi.

L’utilizzo di modelli predittivi consente di proiettare le stime di probabilitàdi tumori letali dal periodo di osservazione all’intera durata della vita.

Si ottengono i coefficienti di rischio cumulativo di tumori letali indotti daalte dosi di radiazione a basso LET, somministrate ad alta intensità di dose.

I valori stimati dall’UNSCEAR sono compresitra per la popolazione totale,e tra per i lavoratori.

12 Gy10)114( 12 Gy10)84(

OSS: Le RI sono agenti cancerogeni piuttostodeboli rispetto a molte sostanze chimiche.

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Tumori specifici

Nella Pubblicazione ICRP 60 del 1990 sono presentati calcoli dettagliatidella distribuzione del rischio cumulativo di tumori letali tra i vari organi.

I dati di partenza sono rappresentati dai coefficienti di rischio ottenuti dai sopravvissutidei bombardamenti atomici, specifici per etàe separati per maschi e femmine.Tali dati sono stati proiettati nel tempo etrasferiti a popolazioni di altre nazioni.

probabilitàrelativa

dose acuta di radiazione a bassoLET ricevuta su tutto il corpo.

entro il range di valori dell’UNSCEAR

OSS: in prima approssimazione la frequenza deitumori radioindotti nei vari tessuti appare tanto piùalta quanto maggiore è quella dei tumori spontanei.

Inoltre essa dipende fortemente dall’età: per esempio il cancro radioindotto della tiroideè molto frequente nelle prime due decadi di vita; quello della mammella è piuttostofrequente per donne tra 5 e 20 anni, mentre lo è meno tra donne adulte ed anziane.

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Aspetto “critico” della radioprotezione

Gli studi sui sopravvissuti dei bombardamenti atomici si riferisconoa dosi e intensità di dose molto superiori a quelle ricevute in tipiche situazioni di vita e di lavoro.

Inoltre un contributo piccolo ma non trascurabile alle dosi ricevute dai sopravvissuti dei bombardamenti atomici è stato fornitoda una componente di irradiazione neutronica.

L’interesse della radioprotezione riguarda usualmente dosi (di radiazioni a bassoLET) tra 1 e 10 mGy assorbite in un anno, prossime a quelle del fondo naturale.

Le indagini condotte su esposizioni professionali e a scopo diagnostico nonhanno evidenziato un eccesso di rischio statisticamente significativo, sonogeneralmente affette da errori metodologici e in contraddizione tra loro.

OSS: se questo rischio esistesse sarebbe così piccolo da richiedere, per la sua determinazione, indagini statistiche su campioni enormemente estesi.

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A questo scopo è necessario ricorrere a studi sperimentali per ricavare laforma della relazione dose-risposta e la sua dipendenza dall’intensità di dose.

Tali studi consentono inoltre di ottenere informazioni sullaqualità della radiazione, sull’effetto degli agenti esogenisensibilizzanti o protettivi, sulla suscettibilità al cancrodei diversi tessuti.Quelli in vivo consentono anche di esaminare come lasuscettibilità dipenda da sesso, età e specie.

OSS: Queste informazioni sono qualitative, poichél’estrapolazione quantitativa all’uomo dei risultati ottenutidagli animali è sempre affetta da una certa arbitrarietà.

Una stima ragionevolmente attendibile del rischio a basse dosi è possibile

soltanto mediante l’estrapolazione dai dati diretti relativi a dosi elevate.

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Studi in vitro a 0.1 cGy min-1 frequenza osservata << frequenza aspettata

Effetto dell’intensità e del frazionamento della dose

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Studi in vivo

Tutti i sistemi sperimentali mostrano che singole irradiazioni X e ad elevata intensità di dose producono un effetto cancerogenomaggiore di quello indotto da esposizioni protratte o frazionate.

OSS: L’influenza dell’intensità di dose sulla risposta è variabile con la dose e quindi altera la forma della dose-risposta.

A parità di dose l’effetto cancerogeno puòmanifestarsi ad alte e non a basse intensità di dose.

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Relazione dose-risposta

La risposta dei modelli animali all’irradiazione Xe varia con la dose seguendo dapprima unarelazione lineare-quadratica, raggiunge unmassimo e quindi decresce per effetto dell’inattivazione e morte cellulare le qualiriducono il numero delle cellule a rischio.

Soglia ICRP fine p. 116-117

Gli sudi relativi ai sopravvissuti dei bombardamentiatomici non consentono di escludere, per diversi tipidi cancro, una relazione lineare o quadratica.

Tuttavia nel complesso questi dati risultano ben fittatida un polinomio del secondo ordine.

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I dati epidemiologici riguardanti la relazione dose-risposta el’influenza dell’intensità di dose sono molto scarsi ed affettida grande incertezza.Da essi si deducono comunque valori del DDREF molto minoridi quelli ottenuti dai sistemi sperimentali.

OSS: il periodo di latenza (tempo tra esposizione e manifestazioneclinica di un tumore) è in media di circa 8 anni per la leucemiae 2-3 volte più lungo per molti tumori solidi radionidotti.

Per alcuni tipi di cancro esso si abbrevia dopo alte dosi.Epatoma umano causato da iniezioni di biossido di torio, unmezzo di contrasto usato in passato come mezzo di contrasto.

Nella pratica l’estrapolazione a basse dosidella risposta ad alte dosi viene effettuata utilizzando una relazione lineare senza

soglia corretta dal Dose and Dose RateEffectiveness Factor (DDREF).

Dagli esperimenti in vivo ed in vitro si stima

per il DDREF un valore compreso tra 2 e 10.

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Nella pubblicazione ICRP 60 si assume cautelativamente DDREF= 2.

Inoltre per il rischio di tumori letali indotti nella popolazioneda dosi ed intensità di dose elevate si considerauna media delle diverse stime pari a 10·10-2 Sv-1.

Nei calcoli radioprotezionistici il rischio di morte da cancro radioindottoper la popolazione deve essere assunto pari a 5·10-2 Sv-1.

Il rischio di morte causata da tutti i tumori radioindottiper i lavoratori si assume pari a 4·10-2 Sv-1.

Esso si distribuisce tra i vari tumori mortali specifici Secondo la seguente tabella:

Nella lista per il rischio specifico dedotta dagli studigiapponesi non erano compresi i valori per tiroide, superfici ossee, cute e fegato. Essi sono state ricavati da dati riguardanti l’irradiazionespecifica di questi organi.

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Linearità Senza Soglia

Il modello della linearità senza soglia si basa sull’assunzione che l’effettocancerogeno delle RI è dovuto principalmente al danneggiamento diretto delDNA nucleare ed in particolare all’induzione di cluster di Double-Strand Break (DSB).

la probabilità che una lesione del DNA induca il cancro è indipendente dalla presenza di altre lesioni nella stessa cellula o in cellule vicine.

tanto più piccolo è il numero di nuclei irraggiati, tanto minore è il numerodi lesioni indotte e la frequenza dell’effetto cancerogeno (linearità).

un singolo nucleo irraggiato può produrre una DSB ed esiste una probabilità non nulla che questa venga mal riparata e possa indurre il cancro;

Inoltre esso ipotizza che:

le lesioni complesse radioindotte sono molto meno riparabili delle DSB indotte dal metabolismo cellulare.

(mancanzadella soglia)

OSS: il modello è compatibile con i dati epidemiologici e fornisce il vantaggio di consentire la somma delle dosi relative a sorgenti diverse.

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Efficacia biologica relativa

A parità di dose assorbita le radiazioni di alto LET (particelle , protoni, neutroni) sono più lesive dei raggi X e .

OSS: contrariamente a quanto succede per i raggi

X e , dosi frazionate o a bassa intensità di radiazioniad lato LET sono più efficaci delle dosi singole.Comunque l’efficacia delle radiazioni ad alto LETdipende dall’intensità di dose meno dei raggi X e .

La relazione dose-risposta per la radiazionead alto LET è solitamente lineare e non lineare-quadratica.

Si definisce la Relative Biological Effectiveness (RBE)

come il rapportoparticelledidose

oXraggididoseRBE

corrispondono allo stesso effetto

La RBE per gli effetti stocastici delle radiazioniad alto LET varia con la dose assumendo un valore

costante RBEM soltanto a basse dosi, dove diventano

lineari anche le curve delle radiazioni a basso LET.

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A partire dalla dose media DT,R assorbita dallaradiazione R nel tessuto o organo T vienedefinita la dose equivalente in quel tessuto:

R

R,TRT DwH

dove wR è il fattore peso della radiazione.

Si assume wR =1 per tutte le radiazioni

a basso LET, inclusi i raggi X e .

I valori di wR scelti per le radiazioni ad alto

LET si basano sui valori sperimentali dellaRBE per l’induzione di effetti stocastici abasse dosi.

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A parità di dose media assorbita in un tessuto,la distribuzione dell’energia assorbita da radiazioniad alto LET è fortemente localizzata, mentre quellaassorbita da radiazioni a basso LET è quasi uniforme.

L’elevata efficacia biologica per gli effetti stocasticidelle radiazioni ad alto LET si spiega con la loromaggiore capacità, rispetto alle radiazioni a bassoLET, di produrre cluster di doppie rotture.

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Fattori peso wT e detrimento

I fattori peso per i tessuti non sono semplicemente pariai valori di probabilità relativa di tumori letali specifici.Essi nono stati calcolati considerando anche il detrimentodovuto all’induzione di tumori curabili e alla vita perduta.Inoltre sono stati arrotondati e raggruppati in una listadi valori molto semplificata.

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Critiche al modello della linearità senza soglia

Sono stati sollevati molti dubbi sulle assunzioni scientifichealla base del modello della linearità senza soglia, secondo lequali tali assunzioni non sarebbero sufficientemente provate dai risultati sperimentali e contrasterebbero con alcune evidenze sperimentali ed epidemiologiche.

Tali dubbi prospettano possibilità opposte, la maggior partecontestando il modello come troppo conservativo ma alcuniattribuendo ad esso una significativa sottostima del rischio.

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Il danneggiamento del DNA rappresenta soltanto il primo di una complessa sequenza di passaggi successivi incui consiste il processo di cancerogenesi.

Proprio la forte dipendenza della risposta cancerogena dall’intensità della dose indicherebbe una minore efficacia di questi meccanismi al crescere del numerodi lesioni del DNA.

Lo sviluppo del cancro non dipende soltanto dal numero di queste lesioni,ma anche dall’efficacia dei meccanismi di rilevamento e riparazione deldanno e di eliminazione delle cellule mal riparate (apoptosi).

Cioè, contrariamente a quanto assume il modello della linearità senza soglia,

la probabilità che una lesione del DNA venga riparata dipende dalla presenza

di altre lesioni nella stessa cellula ed in quelle vicine.

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OSS: altri agenti cancerogeni, quali il benzene o

la radiazione solare ultravioletta, sono fortementelesivi ad alte ma lo sono molto meno, o non lo sonoaffatto, a basse dosi.

Queste ed altre considerazioni farebbero propendere per unarelazione dose-risposta non lineare a basse dosi ed anche adescludere qualunque effetto nel range di dosi del fondo naturale.

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Esso indicherebbe che un importante ruolo nel processo di cancerogenesi radioindottaè rivestito dai meccanismi di comunicazione cellulare e dunque che le radiazioni ionizzantiesercitano un’azione non soltanto sul nucleo cellulare, ma anche su quei bersagliextranucleari ed extracellulari che intervengono in tali meccanismi di comunicazione.

Sono state osservate mutazioni in una frazionedi cellule molto superiore a quella delle celluleeffettivamente irraggiate (effetto bystander)

L’impiego di microfasci di particelle ha consentitodi irraggiare cellule in cultura in modo tale che inuclei di una piccola frazione di cellule fosseattraversato esattamente da una particella.

Quest’effetto sarebbe evidenziato anche in campo radioterapico dall’osservazione di lesioni in tessuti distanti da quelli trattati.

Negli ultimi anni sono inoltre emerse evidenze sperimentaliin contrasto con il modello del danneggiamento diretto.