II Convegno Nazionale Società Italiana di GastroReumatologia Roma 24-26 giugno 2015

SIMPOSIO: «Terapie Emergenti in Gastro-Reumatologia»

“La terapia convenzionale nelle IBD”

Roma 25 giugno 2015

Dott. Costantino Zampaletta Dirigente medico di Gastroenterologia U.O.C. Endoscopia Digestiva COB “Belcolle” - Viterbo

Impostare una terapia a lungo termine fin dall’inizio: induzione + mantenimento

Storia naturale

Eterogeneità di malattia

Fattori prognostici

Risposta al placebo

Linee guida

Obiettivi terapeutici

Efficacia/sicurezza dei diversi farmaci e delle diverse strategie terapeutiche

0

5

10

15

20

25

30

35

range 0%-50%

18%

95%CI

Su, 2004

17% range 0%-34%

95%CI

Tinè ,2008

13% range 0%-40%

95%CI

Su, 2007

Malattia di Crohn Colite ulcerosa

Remissione clinica indotta dal placebo negli studi clinici controllati

No clinical trial ever completely reflects what is

happening in an individualized patient Lloyd F. Mayer

Terapia delle M.I.C.I. Approccio sequenziale (step-up)

salicilati

steroidi Immunomodulatori

Salicilati

anti TNFα anti TNFα

chirurgia

induzione mantenimento

moderata

lieve

grave

Drugs for Treatment of IBD

Old drugs Old drugs New drugs with new face

Oral Salicilate Azathioprine New steroids

Topical salicilati 6-Mercaptopurine Probiotici

Corticosteroids Cyclosporine A Newer biologics

Methotrexate

Antibiotics

Enteral feeding

Formulazioni orali Formulazioni topiche

Eudragit S (Asacol)

Eudragit L (Claversal)

Eudragit FS

Microgranuli (Pentasa)

5-ASA + veicolo inerte (SP)

5-ASA+5-ASA Olsalazina

Clismi

Schiuma

Supposte

pH 7

pH 6

pH 7.2

pH 2 -7.2

SP 5-ASA

SASP

Eventi avversi (mesalazina circa 15% dei casi): diarrea (3%), cefalea (2%), nausea (2%), rash (1%), trombocitopenia (<1%), insufficienza renale. Dignass A, et al. J Crohn’s Colitis 2010;4:28–62

Corticosteroidi sistemici Nuovi Corticosteroidi

(Beclometasone e Budesonide)

Somministrazione orale

Somministrazione orale a rilascio ritardato

Totale assorbimento sistemico Rapida attivazione nella cellula

Azione antinfiammatoria sistemica

Azione antinfiammatoria locale

Scarso assorbimento sistemico

Elevato first pass epatico

Metaboliti inattivi

SCARSI EFFETTI SISTEMICI INDESIDERATI

Inibizione dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene

EFFETTI SISTEMICI INDESIDERATI Alterazione bilancio idro-salino, Suscettibilità alle infezioni, Ipertensione, Ulcera peptica, Cataratta,

Osteoporosi, iperglicemia

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

BDP PP

Beclometasone versus Prednisolone

Campieri et al, 1998

Pre-terapia

Post-terapia

*p<0,05

Risposta Clinica e Cortisolemia

*

Budesonide vs Steroidi Sistemici

Bear-Meir 1998

Campieri 1997

pooled

Escher 2004

Gross 1996

Rutgeerts 1994

0,38

Confronto con prednisone: effetti collaterali

Otley et al, Cochrane review 2006

Tiopurine Linee Guida AZA-6MP

AGA Technical Review, Gastro 2006;130:940-87 - ECCO consensus, GUT 2006;55(Suppl 1):i16-i58.

- Azatioprina ed il suo derivato 6-Mercaptopurina, farmaci di scelta nel mantenimento della remissione sia nella RCU che nel CD

- ↑ gradualmente il dosaggio fino ad optimum di 2-2,5 mg/kg/ die per AZA, ed

1-1,5 mg/kg/ die per 6 MP o dosare attività enzimatica TPMT (FDA)

- L’ effetto clinico inizia intorno alla 19° settimana

- Effetti avversi: nausea, mielotossicità, infezioni, pancreatite, epatotossicità

- ↑ rischio di linfoma a lungo termine ed ↑ rischio per EBV naive

Methotrexate

Indicazione: CD patienti intolleranti alle tiopurine o per loro inefficacia First-line in pazienti EBV negativi con CD. First-line, da solo o combinato ai biologici in donne ed uomini che non desiderano gravidanze (perchè controindicato)

Effetti tossici: mielotossicità, infezioni, epatotossicità, reazioni gastroenteriche, sintomi sistemici (mialgie, astenia, ecc…)

Evidence insufficienti nel trattamento della RCU

Journal of Crohn's and Colitis, 2015, 303–304

Ciclosporina

- Unica indicazione: Rettocolite severa, terapia “bridge” verso

l’AZA o 6 MP o chirurgia; controindicata nel mantenimento

- Eff. collaterali: nefrotossicità reversibile in parte,

epatotossicità , ipertensione arteriosa, neurotossicità , iperplasia gengivale, trombocitopenia

Infections and mortality in the TREAT registry – 15,000 patient years/experience

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

Odd

s R

atio

*p=0.001; †p<0.0001

Multivariate analysis

Lichtenstein et al. Gastroenterology 2006; 130(suppl 4): A-71

IFX AZA 6-MP MTX

Steroids

IFX AZA 6-MP MTX

*

Serious infections Mortality

†

Steroids

Storia naturale delle M.I.C.I.

remission

low activity

high activity remission

intermittent activity

continuous activity

Malattia di Crohn Colite ulcerosa

Langholz, Gastroenterology 1994 Munkholm. Scand J Gastro 1995

I parametri per la scelta terapeutica nella fase attiva UC

Attività di malattia Lieve Moderata Severa

Estensione

Pattern < 1/years > 2/years (relapse) infrequente frequente continua

European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of UC

current management Journal of Crohn's and Colitis (2012)

Proctite: Mesalazina 1 g/die locale (in supposte) è il trattamento iniziale

preferito per attività lieve o moderata. (la proctite refrattaria può richiedere trattamento con MMI o

biologici) Colite sinistra ed estesa: In caso di attività lieve moderata dovrebbe essere trattata con

mesalazina > 2 g/die per os combinata con mesalazina topica (maggiore efficacia rispetto alla sola terapia orale)

Corticosteroidi per via sistemica sono indicati in caso di

mancata rapida risposta alla mesalazina

Sutherland, Cochrane Database 2003

5-ASA better placebo better

Ascend I & 2 trials

386 pts pH dependent melasamine for 6 weeks

Hanauer, Can J Gastr 2007 & AJGE 2005

NS

p =0,036

Global assessment (remission or clinical-

endoscopic improvement)

4.8 g/day

2.4 g/day

DISTAL COLITIS

60 pts

Oral 2,4 g/die

Enema 4 g/day

Combined

MESALAZINE

Safdi AJGE 1997

P < 0,05

0 20 40 60 80

64 non-responders to 5-ASA oral BDP 10 mg for 4 wks and 5 mg for 4 wks

75 % of pts did not receive further steroids Aratari FIMAD 2008

p = 0,021

p = 0,001 Oral 5-ASA 3,2 g + oral BDP 5 mg or placebo

12 mos

8 wks

% remission

Rizzello APT 2002

Beclometasone orale

UC ad attività severa Journal of Crohn's and Colitis (2012)

Definita dai criteri di Truelove e Witt (EL 3, RG C) richiede trattamento intensivo in regime di ricovero

- Steroidi ev (metilprednisolone 60 mg/die o idrocortisone

400 mg/die – EL 1b, RG B) con risposta attesa in terza giornata.

- Monoterapia con ciclosporina ev (EL1b, RG C) è un’ opzione per pz intolleranti agli steroidi ev, o come seconda scelta insieme ad IFX e tacrolimus

- Colectomia indicata se non miglioramento a 4-7 gg dalla

terapia di salvataggio

Crohn’s Disease: Anatomic Distribution

Small bowel alone (33%)

Colon alone (20%)

Ileocolic (45%)

Least Most

Freq of involvement

0

10

20

30

40

50

60

Copenhagen County Munkholm. Gut 1994

Olmsted County Faubion, Gastro 2001

Which treatment for patients who do not require steroids?

Is there a role for aminosalicylates ?

SASP has a modest efficacy in active Crohn’s colitis

NCCDS Gastroenterology 1979

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15

SASP

Placebo

13%

weeks

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15

SASP

Placebo

13%

weeks

High dose 5-ASA has a modest, if any, effect in active CD

Hanauer, Clinical Gastroenterol & Hepatology 2004

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

-120

Chan

ge fr

om b

aseli

neof

CDA

I sco

re

I II III overall I II III overall I II III overall

Pentasa 4g DifferencePlacebo

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

-120

Chan

ge fr

om b

aseli

neof

CDA

I sco

re

I II III overall I II III overall I II III overall

Pentasa 4g DifferencePlacebo

Linee guida ECCO per induzione della risposta nella malattia di Crohn attiva

Dignass A, Van Assche G et al. J Crohn’s Colitis 2010;4:28–62

Malattia di Crohn ileocolica Lieve Budesonide 9 mg/die Moderata Budesonide o

Prednisolone fino a 1 mg/kg/die

Grave Prednisolone o idrocortisone e.v. 1 mg/kg/die

Malattia di Crohn colica Prednisolone

(ma considerare budesonide se limitata al colon destro)

Malattia di Crohn del tenue estesa

Budesonide o Prednisolone

Remission Rates in Acute Crohn’s Studies with Budesonide CIR

Bud CIR Bud CIR Placebo Pentasa® Prednisolone 9 mg QD 4.5 mg BID 2 g BID 40 mg

Remission rates at 8 weeks (%)

Greenberg 1994; Rutgeerts 1994; Thomsen 1998

0

10

20

30

40

50

60

70

UC Mantenimento della remissione Journal of Crohn's and Colitis (2012) 2, 24–62

- il goal della terapia di mantenimento è dare una remissione libera da steroidi nel tempo, sia clinica (EL1,RG A) che endoscopica (EL2, RG B)

- la terapia di mantenimento è raccomandata

per tutti i pazienti (EL1a RG A).

Aminosalicilati nel mantenimento della colite ulcerosa

< 1 g

1-1.9 g

> 2 g

pooled

Oral 5-ASA vs Placebo Oral 5-ASA vs SASP y

1 10 100

Vs Placebo 6

Vs Placebo 4

Vs oral 5-ASA 3

REMISSION INDUCTION

REMISSION MAINTENANCE

RCTs7.7 (4.8 - 12.3)

Vs rectal CS 52.4 (1.7 - 3.4)

Vs oral 5-ASA 3

4.1 (1.5 - 10.9)

OR (95%CI)

5.6 (3.0 - 10.5)

2.3 (1.1 - 4.8)

y

1 10 100

Vs Placebo 6

Vs Placebo 4

Vs oral 5-ASA 3

REMISSION INDUCTION

REMISSION MAINTENANCE

RCTs7.7 (4.8 - 12.3)

Vs rectal CS 52.4 (1.7 - 3.4)

Vs oral 5-ASA 3

4.1 (1.5 - 10.9)

OR (95%CI)

5.6 (3.0 - 10.5)

2.3 (1.1 - 4.8)

1 10 100

Vs Placebo 6

Vs Placebo 4

Vs oral 5-ASA 3

REMISSION INDUCTION

REMISSION MAINTENANCE

RCTs7.7 (4.8 - 12.3)

Vs rectal CS 52.4 (1.7 - 3.4)

Vs oral 5-ASA 3

4.1 (1.5 - 10.9)

OR (95%CI)

5.6 (3.0 - 10.5)

2.3 (1.1 - 4.8)

Rectal aminosalicylates in

distal UC

Marshall , Am J Gastro 2000

UC MANTENIMENTO Journal of Crohn's and Colitis (2012)

- 5-ASA orale trattamento di mantenimento first-line nei pz che hanno risposto al 5-ASA o agli steroidi (orale o rettale) (EL1a RG A)

- Il mantenimento con 5-ASA topico è una valida alternativa nella proctite e nella colite sinistra (EL1b RG A)

- Una combinazione di 5-ASA orale e topico può essere usata come terapia di seconda linea (EL1b RG B)

- Utilizzo a lungo termine, anche per l’effetto sulla prevenzione del CCR

Relapse free survival in UC in remission Oral 5-ASA therapy and oral + topical 5-ASA therapy

combined therapy

oral therapy

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

100

50

0

75

25

D’ Albasio Am J Gastroenterol 1997

months

% re

mis

sion

Tiopurine in UC Azatioprina/6 mercaptopurina

Il ruolo principale è quello di ridurre il ricorso agli steroidi, dunque indicate nelle forme steroido-dipendenti (EL1a, RG A)

- Almeno 2 cicli di steroidi in 12 mesi

- Relapse durante la riduzione dello steroide

(arbitrariamete 1 mg/die) - Relapse a 3 mesi dalla sospensione dello steroide

0.01 0.1 1.0 10 100 AZA better Placebo better

Odds ratio (95% CI)

• • •

•

Hawthorne 1992

Jewell 1974

Sood 2000

Sood 2002

# AZA 115

# Placebo 117

Pool Odds Ratio (n= 0.41)

•

Raccomandazioni per azatioprina e mercaptopurina UC Journal of Crohn's and Colitis (2012)

- Pz steroido-dipendenti (EL1a, RG A) - Pz con attività lieve-moderata che hanno recidiva precoce o frequenti

recidive durante assunzione di 5-ASA a dosaggio ottimale o che sono intolleranti ad esso (EL5, RG D)

- Pz che rispondono a ciclosporina (o tacrolimus) per induzione della

remissione (EL3, RG C)

- -Pazienti che hanno risposto ad anti-TNF, anche in terapia combo - Pz con UC severa che rispondono a trattamento intensivo con steroidi ev

per induzione la remissione (EL5, RG D)

100

20

40

60

80

0

1 month 1 year

RESPONSE

REFRACTORY

DEPENDENCY

Munkholm 1994, Faubion 2001, Ho, 2006, Papi 2007

year n. RCTs

n. pts

Outcome measure

Efficacy vs placebo (95%CI)

Steinhart AH * Am J Gastroenterol 1994 10 1022 Relative risk RR = 0.63 (0.50-0.79)

Messori A Am J Gastroenterol 1994 8 991 Relative risk RR = 047 (0.33-0.67)

Cammà C Gastroenterology 1997 12 2097 Rate difference RD = -4.7% (-9.6% to 2.8%)

Steinhart AH Alimentary Pharm Ther 2007 9 1305 Odds Ratio OR = 0.70 (0.52–0.93)

Akobeng AK Cochrane Library 2008 7 1500 Odds Ratio OR = 0.93 (0.65-1.33)

Ford AC * Am J Gastroenterol 2011 16 2496 Relative risk RR = 0.94 (0.87-1.01)

Mesalazina nel mantenimento della remissione della malattia di Crohn - Meta-analisi

We found no evidence to suggest that 5-ASA is

superior to placebo in preventing relapse of

quiescent CD. Additional RCTs are not justified

The role of 5-ASAs in preventing relapse of

quiescent CD remains uncertain.

More RCTs are required

Akobeng AK, Cochrane 2008 Ford AC Am J Gastroenterology 2011

* Studies with sulfasalazine included

Mantenimento della remissione CD Malattia estesa: raccomandata AZA (E1b RGA)

Malattia localizzata - Se remissione ottenuta con steroidi, una tiopurina (EL1a RG A) o MTX

(EL1b RG A) sarebbero indicati - Non vanno utilizzati steroidi (inclusa budesonide) per il

mantenimento (RG A)

- Non si ha evidenza consistente circa l’ efficacia del 5-ASA orale (EL 1b

RG B) anche nella prevenzione post-chirurgica (in alcuni lavori vantaggi lievi rispetto al placebo)

- Nessuna terapia di mantenimento può essere un’ opzione per alcuni pazienti (EL5 RG D)

(Dignass A, et al. J Crohn’s Colitis 2010;4:28–62)

1 mg/kd/day

2.5 mg/kd/day 2 mg/kd/day

RCTs > 17 wks RCTs < 17 wks

Cochrane risk difference plot (random effects))

-0,30 -0,06 0,18 0,42 0,66 0

Fistula closure (3 RCTs n 18)

Remission induction (8 RCTs n 425) NNT = 5

Steroid sparing (< 10 mg/day) (5 RCTs N 226) NNT = 3

Remission maintenance (6 RCTs n 319) NNT = 7

AZATHIOPRINE OR 6-MERCAPRTOPURINE IN CROHN’S DISEASE THE EVIDENCE

M. di Crohn steroido-dipendente Dignass A, et al. J Crohn’s Colitis 2010;4:28–62

- Indicazione a trattamento con tiopurine o MTX (EL1a RG A) con o senza terapia anti-TNF (EL1a RG B per IFX ed adalimumab)

- Pz in recidiva con AZA o 6-MP: andrebbero valutati per aderenza alla terapia ed avere un dosaggio ottimale

- Pz in recidiva con AZA: andrebbe considerato il passaggio a MTX (EL1b RG B) o ad anti-TNF (EL1a RG B)

- Indicazioni chirurgiche andrebbero sempe comunque considerate e discusse (sia per recidva con AZA che per steroido-dipendenza)

Thiopurine in post-op prevention

Peyrin-Biroulet L Am J Gastroenterol 2009

Durata della terapia di mantenimento

Dignass A, et al. J Crohn’s Colitis 2010;4:28–62

- Per AZA, la sospensione può essere considerata dopo 4 anni di remissione (EL2b RG C)

- Rischi e benefici circa li

proseguo dell’ AZA andrebbero valutati caso per caso e discussi coni il pz.

- Per MTX o anti-TNF l’ uso prolungato può essere considerato se necessario (EL3 RG C)

- Potenziali rischi e benefici vanno valutati caso per caso e discussi con il pz.

Grazie per l’attenzione