I TUMORI NEUROENDOCRINI. Prospettiva storica (1) Heidenhain (1870): prima descrizione di cellule...

I TUMORI NEUROENDOCRINI

Prospettiva storica Prospettiva storica (1)(1)

Heidenhain (1870): prima descrizione di Heidenhain (1870): prima descrizione di cellule cromaffini nell’intestinocellule cromaffini nell’intestino Masson (1914): cellule argentaffino-positiveMasson (1914): cellule argentaffino-positive Hamperl (1932): cellule argirofile con Hamperl (1932): cellule argirofile con possibile ruolo endocrinopossibile ruolo endocrino Feyrter (1938) e Froelich (1949): Helle ZellenFeyrter (1938) e Froelich (1949): Helle Zellen Feyrter (1938): Uber diffuse endokrine Feyrter (1938): Uber diffuse endokrine epitheliale Organeepitheliale Organe Pearse (1969; 1974; 1977): cellule APUDPearse (1969; 1974; 1977): cellule APUD

Prospettiva storica Prospettiva storica (2)(2)

Bussolati (1967) e Pearse (1974): accumulo Bussolati (1967) e Pearse (1974): accumulo di ormoni peptidici nei granuli secretoridi ormoni peptidici nei granuli secretori Pearse (1969): postulata origine delle cellule Pearse (1969): postulata origine delle cellule APUD dalla cresta neuraleAPUD dalla cresta neuraleLe Douarin (1973): studi sull’origine Le Douarin (1973): studi sull’origine embriologica delle cellule APUDembriologica delle cellule APUD Pearce (1979): Pearce (1979): cellule neuroendocrinecellule neuroendocrine Le Douarin (1991) e De Lellis (1998): cellule Le Douarin (1991) e De Lellis (1998): cellule staminalistaminali

Meccanismi di comunicazione Meccanismi di comunicazione chimica intercellularechimica intercellulare

Composto da cellule con DOPPIO FENOTIPO:

CELLULE NEURALI

CELLULE ENDOCRINE

- Markers generali neuroendocrini (cromogranine, NSE, sinaptofisina)

- Prodotti ormonali specifici per tipo cellulare

- Densi granuli alla microscopia elettronica

PICCOLI ORGANI (ipofisi anteriore)

CLUSTERS DI CELLULE NEL CONTESTO DI ALTRI TESSUTI (isole pancreatiche)

NETWORK DI CELLULE DISPERSE (timo, tiroide, polmone, intestino)

Il sistema delle cellule neuroendocrine

Markers delle cellule neuroendocrineMarkers delle cellule neuroendocrine Filamenti intermedi: tipo epiteliale: Ck CAM 5.2 (Ck 8-18); MNF116 (Ck5-6-8-17-19); Ck20

tipo neurale: neurofilamenti Enzimi: NSE (α/α; β/β; γ/γ). MoAb: alta specificità, bassa sensibilità

PGP9.5 PC1/PC3; PC2 Carbossipeptidasi H ed E PAM

Ormoni: IIC - FISH *origine di un tumore endocrino metastatico (-) *potenziale maligno di un tumore endocrino (+)

Cromogranine, Secretogranine: CgA, CgB, CgC Sinaptofisina: Syn/Cg Synaptic Vesicle Protein 2: SV2/SYN/Cg Neural Cell Adhesion Molecules: NCAMs in dd CD57


Cell type Localisation Products Factors that regulate secretion

D Gastrointestinal tract Somatostatin Hormones, neural factors, and acid

Enterochromaffin Gastrointestinal tract Serotonin, substance P, guanilin, and melatonin

Luminal factors, hormones, and neural factors

Enterochromaffin-like

Stomach Histamine Hormones, gastrin, and neural factors

G Stomach and duodenum Gastrin Amino acids, neural factors, and acid

Gr Gastrointestinal tract Ghrelin Luminal factors and hormones

I Duodenum Cholecystokinin, gastrin, etc

Lipids and neural factors

K Duodenum and jejunum Gastric inhibitory polypeptide

Nutrients and hormones

L Small intestine Glucagone-like peptide YY, and neuropeptide Y

Glucose and hormones

Motilin Duodenum Motilin Neural factors and luminal factors

N Small intestine Neurotensin Lipids

S Duodenum Secretin Acid

VIP Gastrointestinal tract Vasoactive Intestinal Peptide

Neural

X Stomach Anylin Not defined

Densi granuli alla microscopia elettronica


Il sistema delle cellule Il sistema delle cellule neuroendocrine neuroendocrine e relativi tumorie relativi tumori

Con formazione di ghiandoleCon formazione di ghiandoleAdenoipofisiAdenoipofisi AdenomaAdenomaParatiroidiParatiroidi Adenoma/CarcinomaAdenoma/CarcinomaParagangliParagangli ParagangliomaParagangliomaMidollare del surreneMidollare del surrene FeocromocitomaFeocromocitoma

DisseminatoDisseminatoTratto gastrointestinaleTratto gastrointestinale NET/CarcinomaNET/CarcinomaPancreas endocrinoPancreas endocrino NET/CarcinomaNET/CarcinomaTratto biliareTratto biliare NET/CarcinomaNET/CarcinomaTratto respiratorioTratto respiratorio Carcinoide/Carcinoma NECarcinoide/Carcinoma NETimoTimo CarcinoideCarcinoideCellule C tiroideeCellule C tiroidee Carcinoma midollare della Carcinoma midollare della

tiroidetiroideTratto urogenitaleTratto urogenitale CarcinoideCarcinoideCuteCute Carcinoma a cellule di MerkelCarcinoma a cellule di Merkel

G Kloppel. Best Practice G Kloppel. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 21, 1, 15-31; 2007& Research Clinical Endocrinology & Metabolism 21, 1, 15-31; 2007

Tumori neuroendocrini Tumori neuroendocrini (NET)(NET)

- Neoplasie con Neoplasie con fenotipo neuroendocrinofenotipo neuroendocrino, che , che derivano dalla cellule del derivano dalla cellule del sistema sistema neuroendocrino (SNE) neuroendocrino (SNE) e dal e dal comportamento comportamento clinico estremamente eterogeneoclinico estremamente eterogeneo (forme (forme “indolenti”; forme molto aggressive)“indolenti”; forme molto aggressive)

- SNE gastrointestinale (GI): > 30 ormoni da SNE gastrointestinale (GI): > 30 ormoni da almeno 14 tipi di cellulealmeno 14 tipi di cellule

- Marcata preservazione nell’evoluzioneMarcata preservazione nell’evoluzione

-Eterogeneità della terminologiaEterogeneità della terminologia

- - Evoluzione della classificazioneEvoluzione della classificazione grazie a grazie a nuove e successive conoscenze biologichenuove e successive conoscenze biologiche

Although neuroendocrine tumours (NETs) have beenregarded as fairly rare diseases, the US SurveillanceEpidemiology and End Results (SEER) database suggeststhat their prevalence has increased substantially overthe past three decades as awareness and diagnostictechniques have improvedHowever, analyses of UK and US databases also suggest no improvement in outcome over a similar periodOn the basis of this database information, the US National Cancer Institute and US congressional committee for the National Institutes of Health appropriations have elevated NET disease and carcinoid tumours to number two in the priority for funding, after autism

Irvin M Modlin et al. Lancet Oncol 2008; 9: 61–72


Increased incidence of carcinoid tumours, Increased incidence of carcinoid tumours, US population 1973-2005US population 1973-2005Overall increase recorded for all primary Overall increase recorded for all primary sites during this period. Data from SEER sites during this period. Data from SEER database. US National Cancer Institutedatabase. US National Cancer Institute


US National Institutes of Health research founding for US National Institutes of Health research founding for cancer 1994-2002cancer 1994-2002Carcinoid tumours (including NET) are the lowest Carcinoid tumours (including NET) are the lowest founded cancer type for this period. Dat from founded cancer type for this period. Dat from Computer Retrieval of Information Scientific Projects Computer Retrieval of Information Scientific Projects database. US National Institutes of Healthdatabase. US National Institutes of Health

1907) Oberndorfer S: tumori carcinoidi1907) Oberndorfer S: tumori carcinoidi

1963) Williams ED, Sandler M:1963) Williams ED, Sandler M:origine embriologica (foregut, midgut, hindgut)origine embriologica (foregut, midgut, hindgut)

1973) Fujita T, Kobayashi S: GEP; non-GEP1973) Fujita T, Kobayashi S: GEP; non-GEP

1995) Capella C: nuovi criteri (sede d’origine, dimensioni, 1995) Capella C: nuovi criteri (sede d’origine, dimensioni, differenziazione istologica, estensione ai tessuti circostanti, differenziazione istologica, estensione ai tessuti circostanti, angioinvasione); basso grado di malignità = buona prognosi; alto angioinvasione); basso grado di malignità = buona prognosi; alto grado di malignità = cattiva prognosigrado di malignità = cattiva prognosi

2000) WHO: Capella + indice di proliferazione cellulare + indice 2000) WHO: Capella + indice di proliferazione cellulare + indice mitoticomitotico

2004) WHO2004) WHO

2010) WHO2010) WHO

Tumori Tumori neuroendocrini (NET)neuroendocrini (NET)

Foregut - Timo ACTH, CRF, CgA- Polmone ACTH, CRF, ADH, GHRH, Gastrina, PP, HCG-αβ,

5-HT, CgA

- Stomaco Gastrina, Istamina, 5-HT, CgA- Duodeno Gastrina, Somatostatina, CgA

Midgut - Ileo 5-HT, CgA, NKA, Sostanza-P, Bradichinina

- Colon prox. Prostaglandine- Appendice Nessuna produzione di sostanze ormonali

Hindgut- Colon disc. CgA, PYY- Retto HCG-αβ


““The Classification of Gastrointestinal carcinoid Tumors”The Classification of Gastrointestinal carcinoid Tumors”Williams E.D., Sandler M. The Lancet 1963, I: 238-239Williams E.D., Sandler M. The Lancet 1963, I: 238-239

FOREGUTFOREGUT MIDGUTMIDGUT HINDGUTHINDGUT

SEDESEDE Stomaco, Stomaco, duodeno e duodeno e pancreaspancreas

Tenue, Tenue, appendice e appendice e colon destrocolon destro

Colon traverso, Colon traverso, sinistro e retto sinistro e retto

ARGENTAFFINITÀARGENTAFFINITÀ - - (+)- - (+) ++ - -- -ARGIROFILIAARGIROFILIA ++ ++ - -- -SECREZIONESECREZIONE GastrinaGastrina

SomatostatinaSomatostatinaAltriAltri

SerotoninaSerotoninaPPPP

EnteroglucagonEnteroglucagonee

GlucagoneGlucagoneSomatostatinaSomatostatina

AltriAltri

ESPRESSIONE ESPRESSIONE FUNZIONALEFUNZIONALE

S. da S. da Carcinoide e Carcinoide e

Altre sindromiAltre sindromi

S. da S. da Carcinoide Carcinoide

atipicaatipica

in genere in genere “silente”“silente”


Tumori Tumori ““funzionantifunzionanti” ” (biologicamente attivi): sindrome da (biologicamente attivi): sindrome da carcinoide (iperincrezione ormonale)carcinoide (iperincrezione ormonale)

Tumori Tumori ““non funzionantinon funzionanti” ” (biologicamente inattivi): clinicamente (biologicamente inattivi): clinicamente silenti o segni “di massa”silenti o segni “di massa”


Sindromi da carcinoideSindromi da carcinoide

SerotoninaSerotonina e e ProstaglandineProstaglandine- diarrea, valvulopatie, fibrosi - diarrea, valvulopatie, fibrosi

dell’endocardiodell’endocardio

TachichinineTachichinine e e BradichinineBradichinine- vampate di calore (flushing) di breve - vampate di calore (flushing) di breve

durata, broncocostrizionedurata, broncocostrizione

IstaminaIstamina- flushing di lunga durata- flushing di lunga durata


Tumori Tumori EndocriniEndocrini

ben ben differenziatidifferenziati

CarcinomiCarcinomiEndocriniEndocrini

ben ben differenziatidifferenziati

Carcinomi Carcinomi EndocriniEndocrini

scarsamentscarsamente e

differenziatidifferenziati

Tumori Tumori misti misti Eso-Eso-Endocrini Endocrini o Tumori o Tumori non non classificaclassificatiti

Lesioni Lesioni simil-simil-tumorali tumorali

A A comportamentcomportament

o BENIGNOo BENIGNO

A basso A basso grado di grado di malignitàmalignità

Ad alto grado Ad alto grado di malignitàdi malignità

A A comportamentcomportament

o NON o NON DEFINITODEFINITO

WHO - 2000WHO - 2000Classificazione dei NETClassificazione dei NET

WHO - 2000WHO - 2000NOMENCLATURA – Abbandono del termine “Carcinoide” in

favore di “Tumore” o “Carcinoma”

COMBINAZIONE di- dati Anatomo-Clinici – Sede, Volume, Angioinvasione, metastasi documentata

– dati Funzionali – Tipo di secrezione ormonale e +/- Sindrome clinica associata (identifica tumori funzionanti e tumori non funzionanti, ammettendo per le prime il ricorso al vecchio termine, ad esempio “gastrinoma”)

SUDDIVISIONE PER SEDE SCHEMA BASE UNIFORME PER TUTTE LE SEDI –

Tumore N.E. Ben differenziato; Carcinoma N.E. Ben differenziato; Carcinoma N.E. scarsamente differenziato

Classificazione dei NETClassificazione dei NET

SITE OF ORIGIN

(lung, stomach, duodenum, pancreas, jejunum, ileum, colon and rectum)

HISTOLOGICAL DIFFERENTIATION

SIZE

EXTENSION IN THE SURROUNDING TISSUES

ANGIOINVASION

FUNCTION

WELL-DIFFERENTIATED ENDOCRINE TUMORS (typical carcinoids)

benign/uncertain behaviour

WELL DIFFERENTIATED ENDOCRINE CARCINOMAS (atypical carcinoids)

POORLY DIFFERENTIATED ENDOCRINE CARCINOMAS (microcytomas)

CLASSIFICATION OF ENDOCRINE TUMORS

70% GastroEnteroPancreatici (70% GastroEnteroPancreatici (GEPGEP))1/3 funzionanti1/3 funzionanti2/3 non funzionanti2/3 non funzionanti

30% 30% non-GEPnon-GEP

•GEP NET: 2% delle neoplasie gastroenteriche GEP NET: 2% delle neoplasie gastroenteriche diagnosticate ogni annodiagnosticate ogni anno

•GEP NET del pancreas endocrino: su 10 GEP/mln GEP NET del pancreas endocrino: su 10 GEP/mln ab./anno, 3 insorgerebbero nel pancreas; 50% ab./anno, 3 insorgerebbero nel pancreas; 50% funzionantifunzionanti

•La sopravvivenza a 5 anni dei NET varia dall’11 al 40%La sopravvivenza a 5 anni dei NET varia dall’11 al 40%


NETNET

Carcinoide a cellule ECCarcinoide a cellule EC 55%55% InsulinomaInsulinoma 15%15% GastrinomaGastrinoma 12%12% Carcinoide a cellule ECLCarcinoide a cellule ECL 3,2%3,2% VIPomaVIPoma 1,4%1,4% GlucagonomaGlucagonoma 1,2%1,2% SomatostatinomaSomatostatinoma 0,5%0,5%

Tumori neuroendocrini (GEP-Tumori neuroendocrini (GEP-NET)NET)

Aspetti clinici e patologici caratteristici e condivisi

Varie classificazioni con alcune differenze in terminologia e criteri di gradazione e stadiazione

- differente classificazione di lesioni morfologicamente simili ma di sede diversa

- diverso comportamento biologico in base a certi termini usati in diversi sistemi classificativi

Molti aspetti in comune alle varie classificazioni


Tumori neuroendocrini (NET)

NeoplasieNeoplasie endocrineendocrine oo

neuroendocrineneuroendocrine??

TumoreTumore oo neoplasianeoplasia??

CarcinoideCarcinoide??

Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010

Chetty R. Can J Gastroenterol. 2008;22:357-358Chetty R. Can J Gastroenterol. 2008;22:357-358

Soga J. J Exp Clin Cancer Res. 2009; 28: 15Soga J. J Exp Clin Cancer Res. 2009; 28: 15

Klimstra DS et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313 Klimstra DS et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313


DifferenziazioneDifferenziazione

ee

GradoGrado


Differenziazione

Grado

Ben differenziati Basso grado (ENETS G1)

Grado intermedio (ENETS G2)

Scarsamente differenziati Alto grado (ENETS G3)


DifferenziazioneDifferenziazione

Comportamento Comportamento biologicobiologico

TerapiaTerapia

Tumori neuroendocrini (NET)Systems of Nomenclature for Systems of Nomenclature for

Neuroendocrine TumorsNeuroendocrine Tumors

D.S. Klimstra et Al. Pancreas 2010; 39: 707-712D.S. Klimstra et Al. Pancreas 2010; 39: 707-712


GradoGrado e e significato significato prognosticoprognosticotasso di proliferazione cellularetasso di proliferazione cellulare

- n° di mitosi per unità d’area - n° di mitosi per unità d’area tumorale (50 HPF o 2 mm²)tumorale (50 HPF o 2 mm²)

- % di cellule neoplastiche - % di cellule neoplastiche Ki67+Ki67+necrosinecrosi


Grading System for Grading System for Neuroendocrine TumorsNeuroendocrine Tumors

D.S. Klimstra et Al. Pancreas 2010; 39: 707-712

Tumori neuroendocrini (NET)Funzionanti/non-funzionanti e Funzionanti/non-funzionanti e ClassificazioneClassificazione

Neoplasia CarcinoideNeoplasia Carcinoide: termine usato per : termine usato per neoplasie con neoplasie con o senza sindrome carcinoideo senza sindrome carcinoide

Implicazioni prognostiche Implicazioni prognostiche per alcune neoplasie per alcune neoplasie funzionanti (insulinomi generalmente indolenti)funzionanti (insulinomi generalmente indolenti)

MAMA

- il - il comportamento biologico comportamento biologico della maggior parte dei della maggior parte dei NETs è ancora definito dal NETs è ancora definito dal gradogrado e dallo e dallo stadiostadio tumoraletumorale

- - lo stato funzionale del tumore è definito dai reperti lo stato funzionale del tumore è definito dai reperti cliniciclinici, non dall’aspetto patologico o dal profilo , non dall’aspetto patologico o dal profilo immunoistochimicoimmunoistochimico

I Tumori NeuroEndocrini (NET)

StadioStadioEdge Se et al. AJCC Cancer Staging Manual. 7° ed. New York, NY: Springer ; Edge Se et al. AJCC Cancer Staging Manual. 7° ed. New York, NY: Springer ;

20102010

Pape UF et al. Cancer. 2008;113:256-265Pape UF et al. Cancer. 2008;113:256-265

-Alcune differenze (neoplasie primitive del pancreas Alcune differenze (neoplasie primitive del pancreas e dell’appendice)e dell’appendice)

- Ampia sovrapposizioneAmpia sovrapposizione

dimensioni delle neoplasiedimensioni delle neoplasie

estensione nell’invasione neoplastica estensione nell’invasione neoplastica

Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010

I Tumori NeuroEndocrini (NET)

Bosman F et al.Bosman F et al.

WHO Classification of Tumours of the Digestive SystemWHO Classification of Tumours of the Digestive System

Lyon, France: IARC Press; 2010Lyon, France: IARC Press; 2010

GradingGrading e e stagingstaging

separatiseparati

Caratteristiche differenziali dei Caratteristiche differenziali dei NETNET

BEN DIFFERENZIATIBEN DIFFERENZIATI Struttura OrganoideStruttura Organoide Citologia TipicaCitologia Tipica Attività proliferativa scarsa (Ki67 Attività proliferativa scarsa (Ki67

< 2%)< 2%) Necrosi assente (o focale)Necrosi assente (o focale) P53 non espressaP53 non espressa

CROMOGRANINA + + (+/-)CROMOGRANINA + + (+/-) SINAPTOFISINA + +SINAPTOFISINA + + N.S.E. + +N.S.E. + +

TUMORI ENDOCRINI BEN TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATIDIFFERENZIATI

T. a comportamento BenignoT. a comportamento Benigno T. a comportamento IndefinitoT. a comportamento Indefinito Ca. Endocrino ben diff. (Basso Ca. Endocrino ben diff. (Basso

grado)grado)

SCARSAMENTE DIFFERENZIATISCARSAMENTE DIFFERENZIATI Struttura solidaStruttura solida Citologia atipicaCitologia atipica Attività proliferativa marcata Attività proliferativa marcata

(Ki67 > 2%)(Ki67 > 2%) Necrosi estesaNecrosi estesa P53 spesso espressaP53 spesso espressa

CROMOGRANINA - -CROMOGRANINA - - SINAPTOFISINA + +SINAPTOFISINA + + N.S.E. + +N.S.E. + +

CARCINOMA ENDOCRINO CARCINOMA ENDOCRINO SCARSAMENTE DIFFERENZIATO SCARSAMENTE DIFFERENZIATO

Ca. Endocrino (Alto grado)Ca. Endocrino (Alto grado)

Classificazione dei NET Classificazione dei NET criteri prognosticicriteri prognostici

1)Carcinoma endocrino con alto grado di malignità

la prognosi può essere facilmente predetta sulla base dei soli criteri istologici: crescita solida, necrosi, alto indice mitotico, marcate atipie, rapida crescita tumorale, diffuse metastasi, sopravvivenza media 6 mesi

2) Tumori endocrini ben differenziati

la prognosi non può essere facilmente predetta sulla base dei soli criteri istologici: a) benigni,b) aggressivi. Invasione ditessuti normali, metastasi, mortalità al 40% in 5 aa

Classificazione dei NET Classificazione dei NET criteri prognosticicriteri prognostici

NET del digiuno NET del digiuno distale/ileo/cecodistale/ileo/ceco

• 1. 1. TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATITUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI

(Non-funzionanti – Non infiltranti la tonaca muscolare)(Non-funzionanti – Non infiltranti la tonaca muscolare)

• 1A. a comportamento BENIGNO1A. a comportamento BENIGNO: ≤1 cm; NON angioinvasione : ≤1 cm; NON angioinvasione Clinica: Tumori NON-Funzionanti (“non-Clinica: Tumori NON-Funzionanti (“non-syndromic”). Serotonina, Enteroglucagone/PP producing-syndromic”). Serotonina, Enteroglucagone/PP producing-tumorstumors

• 1B. INDEFINITI1B. INDEFINITI (per comportamento BENIGNO o Maligni basso (per comportamento BENIGNO o Maligni basso grado):grado): > 1cm sino a 2 cm; NON angioinvasione> 1cm sino a 2 cm; NON angioinvasione Clinica: Tumori NON-Clinica: Tumori NON-Funzionanti (“non-syndromic”). Serotonina p.t.Funzionanti (“non-syndromic”). Serotonina p.t.

• 2. 2. CARCINOMI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATICARCINOMI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI (Basso grado)(Basso grado)

Invasione della T. muscolare, e/o angioinvasione, e/o metastasi, Invasione della T. muscolare, e/o angioinvasione, e/o metastasi, e/o funzionantie/o funzionanti

Clinica: Tumori E.C.-cells Funzionanti (S. da Carcinoide) o NON-Clinica: Tumori E.C.-cells Funzionanti (S. da Carcinoide) o NON-FunzionantiFunzionanti

• 3. 3. CARCINOMI ENDOCRINI SCARSAMENTE DIFFERENZIATICARCINOMI ENDOCRINI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI (Alto grado(Alto grado))

Clinica: di regola NON-Funzionanti, non producing-tumorsClinica: di regola NON-Funzionanti, non producing-tumors

Criteri per la valutazione Criteri per la valutazione prognosticaprognosticadei GEP-NETdei GEP-NET

ComportamentoComportamentobiologicobiologico

MetastaMetastasisi

InvasioneInvasionemuscolarmuscolar

e (a)e (a)

DifferenziazionDifferenziazioneeistologicaistologica

DimensionDimensionee

cm.cm.

Angio- Angio- invasioninvasionee

Ki-Ki-6767%%

Sindrome Sindrome ormonaleormonale

BenignoBenigno-- --

Ben Ben differenziatodifferenziato = / < 1= / < 1

(a)(a)-- < 2< 2

- - (a)(a)

Indefinito perIndefinito per Benigno/MalignBenigno/Malignoo basso gradobasso grado

-- -- Ben Ben differenziatodifferenziato

= / < 2= / < 2 -/+-/+ < 2< 2 --

A basso grado A basso grado di MALIGNITA’di MALIGNITA’ ++ + + (b)(b) Ben Ben

differenziatodifferenziato> 2> 2 ++ > 2> 2 ++

Ad alto grado Ad alto grado di MALIGNITAdi MALIGNITA’’ ++ ++

ScarsamentScarsamente e

differenziatodifferenziatoQualsiasiQualsiasi ++ > >

3030--

a) Eccezione: Gastrinoma maligno duodenale in genere < 1cm. e confinato alla a) Eccezione: Gastrinoma maligno duodenale in genere < 1cm. e confinato alla sottomucosa.sottomucosa.b) Eccezione: i NET benigni dell’appendice in genere invadono la t. muscolareb) Eccezione: i NET benigni dell’appendice in genere invadono la t. muscolare

NET misti endocrini-esocriniNET misti endocrini-esocrini

Non vi è differenza nella Non vi è differenza nella sopravvivenza in confronto agli sopravvivenza in confronto agli adenocarcinomi puri adenocarcinomi puri (Smith and Haggit)(Smith and Haggit)

Prognosi significativamente peggiore Prognosi significativamente peggiore nei confronti degli adenocarcinomi nei confronti degli adenocarcinomi puri puri (Hamada)(Hamada)

Aspetti macro-microscopiciAspetti macro-microscopicidei NETdei NET

Piccolo gastrinoma sporadico solitario del duodeno

Multipli piccoli gastrinomiin un paziente con MEN-1

Cut section of an ileal segment Cut section of an ileal segment showing a tumor in the mucosa and showing a tumor in the mucosa and submucosa invading the the muscle submucosa invading the the muscle layer (arrow)layer (arrow)


Well differentiated Well differentiated neuroendocrine neuroendocrine tumortumor

invading the gut invading the gut wallwall

Feocromocitoma. La superficie di taglio della neoplasia mostra focolai di emorragia; al M.O. cellule tumorali poliedriche con ampio citoplasma finemente granulare e nuclei marcatamente atipici; le cellule tumorali sono positive alla colorazione IIC per la Cg A


Aspetti istopatologici dei NETAspetti istopatologici dei NET

Gastrinoma pancreatico EE e IIC

per gastrina

Neuroendocrine cell hyperplasia is usually incospicuous with hematossilin-eosin; histologic clues are retraction from the underlying stroma and fingerlike intraluminal prpjections.O.m. X200

Immunoistochemistry for synaptophysin or other neuroendocrine markers highlights hyperplastic neuroendocrine cells. O.m. X100

Typical low power appearance of carcinoid tumorlet: peribronchiolar location and associated stromal fibrosis. O.m. X200

Typical carcinoid with characteristic trabecular growth pattern and highly vascularized stroma. H&E. O.m. X100

Typical carcinoid with a striking glandular pattern, which can mimic adenocarcinoma. H&E. O.m. X100

Diagnostic criteria and grading ofDiagnostic criteria and grading oflung neuroendocrine tumorslung neuroendocrine tumors

Typical carcinoid

Atypical carcinoid

Large cell neuroendocrine carcinoma

Smal cell lung carcinoma

Grade Low Intermediate High High

Morphology

Well-differentiated NET

Well-differentiated NET

Poorly-differentiated NET

Poorly-differentiated NET

Mitosesper 10 HPFs

< 2 2-10 > 10 (median, 70)

> 10 (median, 80)

Necrosis None Present (focal punctate)

Present (extensive)

Present (extensive)

Typical appearance of SCLC: crowded cells with fine chromatin, Typical appearance of SCLC: crowded cells with fine chromatin, incospicuous nucleoli, and inapparent cell membranes; cells are incospicuous nucleoli, and inapparent cell membranes; cells are predominantly small (< 3 lymphocytes). H&E. O.m. X200predominantly small (< 3 lymphocytes). H&E. O.m. X200

Cytology preparation highlights a range of cell sizes, some far Cytology preparation highlights a range of cell sizes, some far exceeding 3 lymphocytes (arrows) in otherwise typical SCLC. exceeding 3 lymphocytes (arrows) in otherwise typical SCLC. Papanicolaou. O.m. X400Papanicolaou. O.m. X400

Low power appearance of typical SCLC growing as destructive Low power appearance of typical SCLC growing as destructive shaets with geographic necrosis. H&e. O.m. X20shaets with geographic necrosis. H&e. O.m. X20

Low power appearance of SCLC with a nested growth pattern and Low power appearance of SCLC with a nested growth pattern and desmoplastic stroma, a growth pattern best seen in resected desmoplastic stroma, a growth pattern best seen in resected specimens. H&e. O.m. X20specimens. H&e. O.m. X20

Classification of Non-Small Cell Lung Carcinoma Classification of Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC) with neuroendocrine features by(NSCLC) with neuroendocrine features bymorphology and immunohistochemistrymorphology and immunohistochemistry

(+) NE markers by IHC

(-) NE markers by IHC

(+) NE morphology

LCNEC NSCLC-NEM

(-) NE morphology NSCLC-NED NSCLC-NOS

IHC: immunohistochemistryLCNEC: Large Cell Neuroendocrine CarcinomaNE: neuroendocrineNED: neuroendocrine differentiationNEM: neuroendocrine morphologyNOS: not otherwise specifiedNSCLC: Non-Small Cell Lung Carcinoma

NE morphology refers to the presence of organoid nests, rosettes, palisadingNSCLC refers to a tumor otherwise identical to LCNEC but without evidence of NE markers by IHCNSCLC-NED refers to conventional NSCLC with positive NE markers by IHCNSCLC-NOS includes conventional adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, and large cell carcinoma

Profili geneticiProfili genetici MEN 1MEN 1 e cromosoma e cromosoma 11q1311q13

Mutazione 11q13 nel 40% dei GEP NETs sporadiciMutazione 11q13 nel 40% dei GEP NETs sporadici

Ibridizzazione Genomica Comparata (CGH) e Perdita Ibridizzazione Genomica Comparata (CGH) e Perdita Allelica (LOH)Allelica (LOH)

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