I sistemi di controllo della fame e della sazietà

Semantica dell’alimentazione

• Appetito– desiderio* di (quel) cibo; piacevole.

• Fame– bisogno di ( qualsiasi) cibo; poco piacevole.

• Pienezza– fine del bisogno di cibo. Nel contesto del pasto.

• Sazietà.– mancanza di fame. Prolungata; dopo il pasto.

• Appetito– desiderio* di (quel) cibo; piacevole.

• Fame– bisogno di ( qualsiasi) cibo; poco piacevole.

• Pienezza– fine del bisogno di cibo. Nel contesto del pasto.

• Sazietà.– mancanza di fame. Prolungata; dopo il pasto.

* Mediato da fattori non energetici

CIBO

SazietàSazietà PienezzaPienezza

precoce tardivo

SensorialePost-ingestione

CognitivaCentrale

Post-assorbimentoMetabolica

Mediazione

APO

LH

DMH

PFH

ARC

VMH

PVN

APO = Area PreOttica

LH = Lateral Hypothalamus

DMN = DorsoMedial Nucleus

PFH = PeriFornicolal Hypothalamus

VMH = VentroMedial Hypothalamus

ARC = Arcuatus Nucleus

PVN = ParaVentricular Nucleus

Regioni cerebrali nelle quali vengonointegrati i segnali di controllo del consumo di cibo

IMMMAGINI DI ATTIVAZIONE CEREBRALE IN RISPOSTA IMMMAGINI DI ATTIVAZIONE CEREBRALE IN RISPOSTA ALLAALLA FAMEFAME ((blublu) ) E ALLA SAZIETA’E ALLA SAZIETA’ ( (giallogiallo))

Tataranni et al, 1999

Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell’alimentazione

• Ormoni

• Citochine

• Neuropeptidi

• Nutrienti ematici

• Neurotrasmettitori

Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell’alimentazione

• Ormoni– Glucocorticoidi– Aldosterone– Estrogeni– Insulina– Cholecistokinina– GLP-1– PYY– Grelina

• Citochine– Leptina– Resistina– Adiponectina– IL-6– TNF-alfa

• Ormoni– Glucocorticoidi– Aldosterone– Estrogeni– Insulina– Cholecistokinina– GLP-1– PYY– Grelina

• Citochine– Leptina– Resistina– Adiponectina– IL-6– TNF-alfa

• Neuropeptidi– Neuropeptide Y– Grelina– Galanina– Opioidi– Endocannabinoidi– GHRH– CRH– MCH– Orexina– CART– AGRP– POMC– OXM

• Neuropeptidi– Neuropeptide Y– Grelina– Galanina– Opioidi– Endocannabinoidi– GHRH– CRH– MCH– Orexina– CART– AGRP– POMC– OXM

Nutrienti e neurotrasmettitori capaci di regolare l’alimentazione


– Glucosio

– Acidi grassi

– Aminoacidi

– Lattato

– Corpi chetonici


– Glucosio

– Acidi grassi

– Aminoacidi

– Lattato

– Corpi chetonici

• Neurotrasmettitori– Noradrenalina– Dopamina– Serotonina– GABA– NO

• Neurotrasmettitori– Noradrenalina– Dopamina– Serotonina– GABA– NO

• NPY (Neuropeptide Y)• ART/AgRP

• MCH (Melanin Concentrating Hormone)

• Endocannabinoidi • Anandamide

• Oppioidi endogeni • -Endorfine

• Dinorfine

• Encefaline

• Grelina

SEGNALI ORESSIGENISEGNALI ORESSIGENI


• MCH (Melanin Concentrating Hormone)• Endocannabinoidi

• Anandamide• Oppioidi endogeni

• -Endorfine• Dinorfine• Encefaline

• Grelina• Galanina


NPY (Neuropeptide Y)

• E’ sintetizzato prevalentemente nel ARC• Proietta afferenze a PVN, DMN e LH• E’ il più importante attivatore di consumo

di cibo; risponde sia la digiuno che alla restrizione calorica

• Stimola la produzione di altri segnali oressigeni, quali le ß-endorfine

• E’ co-espresso con AgRP

Nucleo Arcuato (ARC)

POMC cells

MSH

AgRP

NPY

Leptina

Nucleo Paraventricolare

(PVN)

ß-endorfine

MC3-4R

• Digiuno• Grelina• Steroidi (Test, Estr, Cort)• Ritmo circadiano

• CART• GLP1

CB-1

05

10

15202530

354045

R. Gast WATi

ng*

mg-1

*min

-1

Controlli

Dopo NPY

Effetto della i.c.v. di NPY sull’utilizzazione insulino-mediata di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo di ratti obesi

**

**

Vettor, 1996

La somministrazione i.c.v. di NPY in ratti

normali determina una situazione

metabolica che è simile a quella osservata

nella fase dinamica dell’obesità genetica

di modelli animali ed è similare a quanto

osservato nella sindrome metabolica

umana.

Caratteristiche fenotipiche di ratti normali (OB/OB), obesi (ob/ob), ed obesi NPY -/-

OB/OB ob/ob ob/ob NPY -/-




• Oppioidi endogeni • -Endorfine• Dinorfine• Encefaline

• Grelina


MCH (Melanin Concentrating Hormone)

• E’ sintetizzato nell’ipotalamo laterale• Proietta afferenze a molte aree

ipotalamiche • Attiva il consumo di cibo, rispondendo

al digiuno, indipendentemente dal NPY• La sua azione è potenziata dal NPY e

dagli Endocannabinoidi

ARC(Nucleo Arcuato )

POMC cellsMSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3MC4


CB-1

LH - Ipotalamo laterale

CB-1

MCH

• Digiuno • EC• NPY

• CART• GLP1

Segal-Lieberman et al, 2003

L’ormone MCH è L’ormone MCH è un mediatore critico un mediatore critico

del del fenotipo leptino-fenotipo leptino-

carentecarente





• Grelina





• Grelina


Endocannabinoidi (Anandamide)

• Sono prodotti in molte aree del SNC, dove i suoi recettori (specie CB-1) sono ubiquitari

• I CB-1 sono attivati da numerosi neuropeptidi, specie NPY e -Endorfine

• Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, indipendentemente dal NPY

• La loro azione è potenziata dal NPY e dalle -Endorfine ed inibita dalla leptina

• La loro azione è simile a quella del 9-THC

Hypothalamic levels of arachinodoyl ethanolamina (anandamide: AEA), 2-Hypothalamic levels of arachinodoyl ethanolamina (anandamide: AEA), 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) and palmitoyl ethanolamide (PEA)arachidonoyl glycerol (2-AG) and palmitoyl ethanolamide (PEA)

Di Marzo et al, 2001

obese db/db mice

lean controls

Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intakeVINCENZO DI MARZO*, SRAVAN K. GOPARAJU†, LEI WANG†‡, JIE LIU†‡, SÁNDOR BÁTKAI†‡, ZOLTÁN JÁRAI†, FILOMENA FEZZA*, GRANT I. MIURA§, RICHARD D. PALMITER§, TAKAYUKI SUGIURA & GEORGE KUNOS†‡

Nature 410, 822 - 825 (2001)

Hypothalamic levels of anandamide and 2-arachidonoyl glycerol Hypothalamic levels of anandamide and 2-arachidonoyl glycerol

125

µg

lept

in

125

µg

lept

in

250

µg

lept

in

250

µg

lept

in

Di Marzo et a, 2001

Cota et al, 2003

Effect of SR141716A (CB1-inibhitor) on food intake in non-fasted db/db mice.

1 2 3 hours

food

inta

ke (

gr x

mou

se)

Vehicle

SR141716A

Di Marzo et al, 2001

Gli endocannabinoidi sembrano avere un ruolo nei processi che amplificano la motivazione al consumo di cibi palatabili, aumentando gradualmente nell’intervallo tra i pasti, sino a raggiungere un livello critico quando scatta la necessità di cibo.

Cota et al, 2003





• Grelina





• Grelina


Oppioidi endogeni (-Endorfine)

• Sono prodotti in molte regioni cerebrali, ma soprattutto nel PVN

• Proiettano afferenze a molte aree ipotalamiche e alla corteccia

• Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, su stimolo del NPY e dell’AgRP

• La loro azione potenzia quella degli Endocannabinoidi

ARC(Nucleo Arcuato )

POMC cellsMSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3MC4


CB-1

LH - Ipotalamo laterale

CB-1

MCH

• Digiuno • EC• NPY

• CART• GLP1





• Grelina





• Grelina


Segnali periferici Segnali periferici afferenti afferenti al SNC al fine di al SNC al fine di regolare regolare il consumo di il consumo di cibocibo

Ruolo della grelina nella regolazione Ruolo della grelina nella regolazione centrale dell’alimentazionecentrale dell’alimentazione

MASAMITSU NAKAZATO et al , Nature 409, 194 - 198 (2001);

Oxintomodulin suppress appetite and reduces food intake in humans (Cohen et al, 2003).

OXM

Gut(post postprandially)

Brain

Gut Ghrelin

Food Intake

Livelli (%) di grelina in alcuni disturbi dell’alimentazione

1

1,9 1,89

2,2

1,2

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Controlli AN-R AN-BP BN-P BN-NP

Tanaka et al, 2003

Gre

lina

(%

)

Effetto della somministrazione icv di un antagonista NPY (D-Tyr27, 36, D-Thr32) o di un antagonista GHRH (MZ-4-71)

sulla stimolazione al consumo di cibo da parte della Grelina

Bagnasco et al, 2003

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

Controlli Grelina Grelina + ant NPY

*

Con

sum

o d

i cib

o (g

)

Grelina + ant GHRH

Livelli e secrezione gastrica del mRNA

della grelina nel ratto

Digiuno Post-prandiali

Lee et al, 2002 (modified)

**

NPY

Svuotamento gastrico

CitokineIL 1-ß

(Cachetizzanti)Fame

+

+

+

+

- -

- -

GRELINAGRELINA DIGIUNO Glicemia IRI Leptina

PASTO Leptina IRI Glicemia Distensione gastrica

FAME

ANORESSIANERVOSA

ETA’

OBESITA’BMI

leptina+

+

• Leptina• Insulina• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

• Corticotropin Releasing Hormone (CRH)• Urocortina

• Leptina• Insulina• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

• Corticotropin Releasing Hormone (CRH)• Urocortina

SEGNALI ANORESSIGENI SEGNALI ANORESSIGENI

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