I Seminario

Corso di Laurea: Medicina e ChirurgiaCodice insegnamento: 18656Email docente [email protected] accademico 2007 - 2008

Facoltà di Medicina

Diagnostica per Immagini

Terapia con Radionuclidi

Prof. Marco Salvatore

Prof. Leonardo Pace

Medicina e [email protected]/2008

Lezione numero: 26

Parole chiave: Terapia con Radionuclidi;Ipertirodismo; Carcinoma differenziatoTiroideo; metastasi Ossee; TumoriNeuroendocrini; Lingoma non Hodgkin

Facoltà di Medicina227-11-2007

La Terapia con Radionuclidi

Principi della Terapia con Radionuclidi• Radioterapia e terapia con radionuclidi

• Obiettivi e metodo

• Scelta del radiofarmaco e del radionuclide

• Principali applicazioni:• Terapia delle Patologie Tiroidee

• La Terapia con Radionuclidi delle Metastasi Ossee

• La Terapia con Analoghi Marcati della Somatostatina

• La Terapia con Anticorpi Monoclonali Radiomarcati


LA TERAPIA CON RADIONUCLIDIObiettivi

Dose al tumore sufficiente per uccidere lecellule tumorali

Dose minima o nulla ai tessuti sani


LA TERAPIA CON RADIONUCLIDI

Metodo

Uso di un radiofarmaco non sigillato

Veicolo + Radionuclide = Radiofarmaco(sostanza non radioattiva )



Scelta del radiofarmaco

Veicolo appropriato(caratteristiche biologiche)

Radionuclide appropriato(caratteristiche fisiche)


LA TERAPIA CON RADIONUCLIDIScelta del Radionuclide

Molte Cellule< 4.4 mm< 1 Mevβ

Poche Cellule< 0.14 mm< 100 keVe- conversione

Nucleo<0.01 mm< 10 keVe- Auger

Cellula<0.07 mm< 7.5 MeVα

Corrisponde aRangeEnergiaRadiazione


LA TERAPIA CON RADIONUCLIDI DELLE PATOLOGIE TIROIDEE


Premessa

• ‘40: 131I impiegato a scopo terapeutico inpazienti affetti da ipertiroidismo

• 131I caratteristiche ottimali: attivamente captato dalle cellule follicolari particelle β con percorso medio di 0.8 mm fotoni γ per imaging emivita di 8 giorni

• efficacia e sicurezza: validate


131I

Fasi precoci

Necrosi cellulare

Reazione infiammatoria

Distruzione dei follicoli

Dismissione in circolo di ormoni tiroidei

Fibrosi

Farmacodinamica


Radiobiologia

Iodio-131

1. Danno al DNA

2. Disfunzione cellulare

3. Morte cellulare

Le particelle β non penetrano profondamente nei tessuti e non

fuoriescono dalle sedi di captazione

Dosi elevate di 131I possono essere somministrate senza danno

per i tessuti circostanti


riportare il paziente ad uno stato di eutiroidismo con osenza terapia sostitutiva

• remissione permanente dall’ipertiroidismo

• rimuovere l’autonomia funzionale della ghiandolatiroidea

• ridurre il volume della ghiandola tiroidea

Il Trattamento con 131IDell’ Ipertiroidismo: Obiettivo terapeutico


Indicazioni

• Morbo di Basedow

• Gozzo tossico multinodulare

• Adenoma tossico

• Gozzo non tossico multinodulare/diffuso rhTSH (0.1 mg)

80% - 90% risponde ad una singola dose di 131I


Morbo di Basedow

Valida opzione terapeuticaspesso è il trattamento di prima scelta

(anche in età pediatrica, Krassas GE Eur J Endocrinol 2004)

• Indicata nei pazienti:

Con ipertiroidismo recidivante, non più “responders”ai farmaci antitiroidei

Scarsa compliance al trattamento farmacologico e/ochirurgico

Elevati TRAb e concomitante oftalmopatia


Morbo di Basedow e Oftalmopatia

• indicazione caratteristica, peculiare

• rimozione degli antigeni comuni tra tessuto tiroideo etessuto retro-orbitario (patogenesi della oftalmopatiabasedowiana)

• possibile peggioramento dell’oftalmopatia (particolarmentenei casi di grave ipertiroidismo e con TRAb e/o TSI elevati)

• prevenzione con concomitante terapia steroidea (prednisone0.5 mg/kg con posologia “decrementale” in 2 mesi) e conrimozione di fattori di rischio (fumo)


GMNT ed Adenoma Tossico

• Opzione terapeutica di elezione, come latiroidectomia

• Opzione terapeutica nei casi di ipertiroidismo“refrattario” alla tiroidectomia parziale

• Nei pazienti con adenoma tossico è opportunoeffettuare il trattamento nella fase di inibizione delrestante parenchima


AssoluteAssolute• fondato sospetto di malignitàfondato sospetto di malignità

•• gravidanza in atto: gravidanza in atto:1 31I distrugge la ghiandola tiroidea1 31I distrugge la ghiandola tiroidea dosi dosi superiorri superiorri al limite di dose efficace di 1 al limite di dose efficace di 1 mSv mSv (ERCP 100)(ERCP 100)

• allattamento:allattamento:il lattante riceverebbe dosi efficaci superiori ad 1 il lattante riceverebbe dosi efficaci superiori ad 1 mSvmSv((MountfordMountford, 1997), 1997)

Relative:• incontinenza urinaria non gestibile

• “ipertiroidismo incontrollabile”

• orbitopatia in fase attiva

Controindicazioni


Preparazione del paziente

• visita preliminare: storia clinica ed esame fisico

• Diagnostica di laboratorio e Imaging (Scintigrafia e US)• Curva di captazione del radioiodio

• Consenso Informato

• modulistica al paziente su come ridurre l’esposizioneall’irradiazione ed eventuale contaminazione dei familiarie del pubblico in genere

• sospensione dell’assunzione per un congruo periodo,prima della terapia, di alcuni prodotti contenenti iodio


Procedure di Somministrazione

• Il trattamento può essere eseguito in regimeambulatoriale

Attività somministrata < 600 MBq

• La somministrazione di radioiodio deve essere effettuata sotto laresponsabilità del medico nucleare

• Per os (capsule o soluzione liquida)

• Per via endovenosa (nei pazienti con vomito o non collaboranti)


Effetti indesideratiPrecoci e tardivi

• Lieve e transitoria tumefazione del collo

• Lieve scialoadenite

• Lieve o severa recrudescenza delle aritmie ipercinetiche

• Ipotiroidismo (maggiore incidenza nelle forme diffuse)

• Incidenza di ipotiroidismo inferiore nel gozzo nodulare tossico

• Graves’-like disease nei pazienti trattati per GNT (Custro N. J Endocrinol Invest 2003)

• Effetto carcinogeno modesto

• Trascurabile rischio genetico


87% 94% 81%

Follow-Up a 3 anni

Tarantini et Tarantini et al, J al, J Endocrinol Invest Endocrinol Invest 29: 594, 200629: 594, 2006


Incidenza di Graves dopo 131-I2100 pazienti

Nodulo Singolo 0.3% - 1.4%

Multinodulare 0.5% - 0.9%

Diffuso 1.0% - 3.0%

Fattore di rischio: TPO

Meller J et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 114: 235, 2006

Schmidt M et al, Thyroid 16: 281, 2006


800 800 Pts Pts trattatitrattati

Follow-up Follow-up a 6 mesia 6 mesi

85%85%RispostaRisposta

15%15%No rispostaNo risposta

67%67%““Restitutio Restitutio ad ad

integrumintegrum””(TSH medio (TSH medio 1.35 1.35 µµU/ml)U/ml)

33%33%L-tiroxinaL-tiroxina(25-100 (25-100 γγ))

II doseII dose

Follow-up Follow-up ulteriori 6 mesiulteriori 6 mesi

81%81%““Restitutio Restitutio ad ad integrumintegrum””

(TSH medio(TSH medio 4.15 4.15 µµU/ml)U/ml)

19%19%No rispostaNo risposta(23 (23 ptspts, 3%), 3%)

A.F. Terapia con Radionuclidi A.O.U. Federico II


Follow-up

• Eventuale trattamento tireostatico di supportonell’ipertiroidismo resistente prima di eventuale IIdose

• Controllo del profilo ematico tiroideo già a 45giorni post RTM

• Monitoraggio stretto del paziente

• Controllo clinico-laboratoristico a 3 mesi post RTM

• Successivi controlli seriati nel tempo (ogni 6 mesi)


592 MBq di 131I

Pre Terapia TSH:0.007 Post Terapia TSH: 0.93Nodulo Autonomo Tiroide

Normofunzionante


592 MBq di 131I

L’utilizzo dello 131I nella cura dell’ipertiroidismo rappresenta una valida, sicura e consolidata

opzione terapeutica


LA TERAPIA CON RADIONUCLIDI NEI

Carcinomi Tiroidei Differenziati (CDT)


Carcinomi Tiroidei Differenziati (CDT)

• 1% dei tumori maligni umani

• incidenza 0.5 - 10 per 100.000 per anno

• CTD è la più frequente neoplasia endocrina

• impatto socio-sanitario significativo

• prevalenza ≥ a quella del mieloma, del LH e dei Ca

dell’esofago o della laringe


Carcinoma Differenziato della Tiroide

50% incremento di incidenza negli ultimi 30 anni

Sopravvivenza a 10 anni:

93 % papillare

85 % follicolare

Rate di recidive: 35 %


Stadiazione basata su TNMMortalità a 10 anni


1948Primo trattamento con 131-I del CDT

(JCEM 8: 423, 1948)

Da allora le maggiori conoscenza sulle

proprietà biofisiche dello 131I e sulla

biocinetica intracellulare tiroidea dello iodio

hanno in parte modificato le modalità di

trattamento e le applicazioni


Dosimetria

Nessuna sequela per l’irradiazione del midollo osseo

(la dose al sangue ed al midollo è << 2 Gy dopo singolo trattamento)

Non vi è evidenza di fibrosi polmonare in pazienti con metastasi

parenchimali diffuse che presentino 2.95 GBq (80 mCi) di attività totale

corporea a 48 h dopo la somministrazione

È possibile una stima della “lesion dosimetry”


Effetti indesiderati della Terapia con 131I

Effetti Precoci: minimi e transitori

Dolorabilità alla loggia tiroidea

(residuo: prednisone 25 mg/die x 7)

Anomalie o perdite temporanee del gusto (25 -50%)

Nausea e vomito (< 1%)

Scialoadenite (stimolo salivazione a 1-2 ore da 131I)

Altri rari (xeroftalmia, crisi tireotossica,…)


Effetti Tardivi

Rischio di secondo carcinoma o leucemia molto limitato

(rischio relativo stimato: 1.2 con CI:1.0-1.4)

intervallo tra somministrazioni 1 anno

dose totale < 30 GBq (800 mCi)

Nessun incremento di malformazioni nella progenieconcepimento > 6 mesi

La fertilità femminile non è compromessa

Riduzione della funzione testicolare < 10% dei pazienti

idratazione



se una donna in gravidanza è stata comunque sottoposta a terapiacon 131I o se il concepimento avviene dopo la terapia ma prima deltermine di 6 mesi, il fisico ed il medico specialista dovrannovalutare la dose

< 100 mSv l’aborto non è da prendere in considerazione



Indicazioni

ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico

terapia delle recidive loco-regionali

terapia delle metastasi a distanza

terapia palliativa di metastasi

Tg elevata e WBS con Iodio negativo


Ablazione del residuo tiroideo

Rationale

Misura Tg nel Follow-Up

Stadiazione

Multifocalità o microresidui neoplastici

Riduzione delle recidive loco-regionali


MazzaferriMazzaferri, JCEM 86:1447, 2001, JCEM 86:1447, 2001


Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico

Indicazioni (SIE-AIMN-AIFM )

NO: soggetti a basso rischio: Carcinomi papillari monofocali senzametastasi linfonodali o a distanza (pT1aN0M0)

SI: soggetti a medio-alto rischio: tutti i CTD con stadiazione superioreal pT1aN0M0, i carcinomi follicolari, le varianti aggressive delcarcinoma papillare e le neoplasie scarsamente differenziate intutti gli stadi.



Scelta della Dose

Dipende sostanzialmente dallDipende sostanzialmente dall’’entità del residuoentità del residuo

attivitattivitàà elevate ( elevate (≥≥ 3.7 3.7 GBq GBq [[≥≥ 100 100 mCimCi] ) aumentano la probabilit] ) aumentano la probabilitàà di disuccesso del trattamento - in particolare nei casi con residui tiroideisuccesso del trattamento - in particolare nei casi con residui tiroideidi volume relativamente elevato - e potrebbe consentire una maggioredi volume relativamente elevato - e potrebbe consentire una maggioreefficacia della terapia a livello di efficacia della terapia a livello di micrometastasi micrometastasi occulte.occulte.

attivitattivitàà basse (1.1 basse (1.1 –– 2.2 GBq [30-60 mCi]) 2.2 GBq [30-60 mCi]) sonosono efficaci nella maggior parte efficaci nella maggior partedei pazienti e presenta il vantaggio di ridurre ldei pazienti e presenta il vantaggio di ridurre l’’incidenza degli effettiincidenza degli effettiindesiderati e di limitare la durata del ricovero.indesiderati e di limitare la durata del ricovero.



Successo



Preparazione del Paziente

TIROIDECTOMIA TOTALENESSUNA TERAPIA SOSTITUTIVA

3 - 4 settimaneDieta a basso contenuto di I

TSH > 30 mU/LStudio: captazione tiroidea 131-I

TERAPIA ABLATIVA CON IODIO-131

NON VIENE PIU’ ESEGUITO UN WBS 131I PRE-TERAPIA(Stunning e Sensibilità ridotta)

SI ESEGUE SEMPRE UNA WBS 131I POST-TERAPIA


L’uso del TSH ricombinante umano (rhTSH) a scopo diagnostico haindotto a considerarne l’utilizzo anche per l’ablazione

Ci sono evidenze di una efficacia “ablativa” simile tra rhTSH esospensione della L-Tiroxina


rhTSH


TBS TBS post-rhTSHpost-rhTSH

TSH 140 TSH 140 Tg Tg 11

0 1 2 3 4 5 6

0.9 mg rhTSH

0.9 mg rhTSH

131-IodioW.B.S.

Post terapia


VERIFICA DELL’EFFICACIA DEL TRATTAMENTOABLATIVO

A 6 - 12 mesi dalla terapia con 131ITSH stimolato

Ablazione completa del tessuto tiroideo:valore indosabile Tgnegatività di WBS 131I

Minime aree di captazione cervicale residua (tessutotiroideo normale) non hanno rilevanza clinica



Impatto Clinico

Mazzaferri, JCEM 86:1447, 2001


Rates di recidive

Mazzaferri, JCEM 86:1447, 2001


Follow-Up

SCOPO:

a) mantenere terapia sostitutiva/soppressivaadeguata alle caratteristiche del paziente

b) identificare precocemente la comparsa di recidivee/o metastasi della malattia

c) rilevare gli eventuali effetti indesiderati tardividella terapia radiometabolica


Follow-Up

Scintigrafia “total body” con 131I (WBS)

U.S. del collo

Dosaggio della tireoglobulina sierica(AbTg)

TSH STIMOLATO


Tg > cut-off istituzionale (comunque > 2 ng/ml)potenzialmente non guaritoiter diagnostico completo

Tg indosabile (AbTg) e nessuna evidenza di malattiaresidua

in remissione

Follow-Up


Follow-Up

Pazienti con Tg < 1 ng/ml

Rischio di recidiva < 2%

Annualmente: Tg e US collo

Dose di L-T4 da soppressiva a semi-soppressiva (livelli di TSH

mantenuti a 0.2 – 0.5 mU/l) e poi sostitutiva

Una seconda valutazione della Tg dopo test di stimolo con

rhTSH può essere programmata dopo 2-3 anni per

maggior sicurezza


Pazienti a medio/alto rischio di recidiva

Tg ogni 6 mesi

US collo, dosaggio della Tg sierica e WBS(TSH stimolato)

2 volte nei primi 5 anni del follow-up

Follow-Up


Pazienti con Tg dosabile(di base o con TSH stimolato)

Imaging e WBS

Terapia con 131I senza un WBS preliminare

Pazienti con Tg-Ab sierici devono essere seguiticon metodiche di imaging incluso il WBS

Follow-Up


Follow-Up

Un Dilemma Clinico:Tg + e WBS -

Tg 180 ng/ml


131I nella terapia delle recidive loco-regionali(15%-20% dei casi)

LA TERAPIA DI SCELTA È LA CHIRURGIAseguita da 131I (3.7 GBq)

NEI CASI CHIRURGICAMENTE NON TRATTABILI

131I (3.7 - 5.5 GBq)


131I nella terapia delle metastasi a distanza

Siti più comuni di metastasi a distanza

Polmoni

Colonna vertebrale

Scheletro appendicolare

Attività :3.7 - 11.1 GBq (100 - 300 mCi)

studi dosimetrici


131I nella terapia delle metastasi a distanzaRisultati

Risposta completa nel 46%Fattori predittivi : giovane età e volume piccolo

( Schlumberger et al. J Nucl Med 37: 598, 1996)

Risposta ad 1 annoMetastasi polmonari: 35%Metastasi ossee: 7%

( Robbins et al. J Thyroid 13: 702, 2003)

Mortalità a 10 anni del 75%Fattori predittivi: età avanzata e sedi multiple

(Ruegemer et al. JCEM 67: 501, 1988)


131I sulla base della sola Tg elevata

Tg elevata nel corso del Follow-Up

TSH stimolato: Tg + STB 131I 131I Stunning 131I Falsi Negativi (fino a 50%):

Perdita della capacità iodocaptante Bassa attività di 131I

Terapia con 3700 MBq 131I


131I sulla base della sola Tg elevata

Pace et al. Eur J Nucl Med 33: 179, 2006

1. Localizzazione metastasi: WBS post-terapia2. Possibile trattamento3. Possibile normalizzazione di Tg a 1 anno

Andamento Tg Valore Tg (5 ng/ml per rhTSH e 10 ng/ml in sospensione) ImagingMazzaferri et al. J Nucl Med 46: 1079, 2005


FDG-PET nel CDT

Alternativo o complementare

all’ Imaging Convenzionale ?


PET - 18FDG

Stadiazione

Ristadiazione

Prognosi

Follow-up


CONCLUSIONI

La terapia con131I ha grande impatto nei CDTL’ablazione con 131I riduce il rate di recidive

Utile nel trattamento di metastasi iodocaptantiDubbia utilità in pazienti anziani con “grosse” metastasi

Futuri sviluppi

Selezione dei pazienti con CDT metastatici da trattare

Dosimetria

Captazione e ritenzione dello 131I

Nuovi Radiofarmaci ?


LA TERAPIA DEL CDT RICHIEDE UN APPROCCIO

MULTIDISCIPLINARE

CHIRURGO

ENDOCRINOLOGO

MEDICO-NUCLEARE

ONCOLOGO ?



(del Dolore) DELLE METASTASI OSSEE


• Quasi tutte le neoplasie primitive possono dare luogo a metastasi osse

• Le metastasi ossee sono comuni in pazienti con carcinoma dellaprostata, mammella e polmone

• Circa 55 nuovi pazienti con cancro prostatico e 114 con cancro dellamammella su 100000 soggetti sono individuati nel mondo per anno

• Nell’ 80% di questi pazienti vengono rinvenute metastasi osseeall’autopsia

• L’osso può essere l’unica sede di metastasi

• Abitualmente multiple e diffuse

• Più del 50% sono rinvenute nello scheletro assile

• Il più importante sintomo è il dolore

• NOTA: Molti di questi pazienti vivono per molti anni anche dopo lascoperta delle metastasi ossee

Metastasi Ossee


Effetti locali delle metastasi ossee

• Aumentata distruzione ossea (Osteolitica)

• Aumentata formazione ossea (Osteosclerotica)

• Microscopicamente non ci sono differenze

qualitative

• Nella grande parte dei casi la formazione di osso

avviene sul versante della distruzione

• L’evidenza radiologica/scintigrafica riflette

meramente il processo che predomina


Cause di dolore osseo

• 50-60% dei pazienti con tumore osseo• Infiltrazione tumorale• Espansione delle membrane periostali (riccamente

innervate con nocicettori)• Stimolo delle terminazioni nervose endoteliali da

parte di prostaglandine, Tumor NecrotizingFactors (TNF) e bradichine rilasciate dal processoosteolitico

• Instabilità meccanica (rimaneggiamento osseo)• Invasione del tumore dall’osso nelle strutture

neurologiche


• Gli obiettivi chiave sono:

– Alleviare o rimuovere il dolore

– Migliorare la qualità di vita

• La totalità dei trattamenti adottati per ciascun

tipo di neoplasia primitiva è sempre il primo

passo nel management del dolore da metastasi

ossee

Management del dolore osseo


Cure Palliative

• CHIRURGIA

• CHEMIOTERAPIA

• ANALGESICI

• RADIOTERAPIA ESTERNA

• TERAPIA SISTEMICA CON RADIONUCLIDI


“Tutte queste modalità sono rivolte a…”

• Riduzione della massa tumorale

• Rimozione del “carico” tumorale

• Sollievo del dolore

• Migliore qualità della vita

• Migliore performance status


……..molteplici strategie….

• Terapia antiblastica

• Analgesici narcotici e non-narcotici

• Farmaci infiammatori non steroidei

• Terapia ormonale

• Bifosfonati

• Radioterapia esterna

• Uso sistemico di radiofarmaci “osteotropi”

Semplice ed Efficace


Radio- Forma t 1/2 Eβ(MeV) range dosenuclide chimica (gg) med/max (mm)*max (mCi)

32-P ortofos. 14.2 0.69 / 1.7 8.0 3-12

89-Sr cloruro 50.5 0.58 / 1.46 6.8 4

131-I difosfon. 8.0 0.19 / 0.61 2.4 6-48

186-Re HEDP 3.7 0.36 / 1.07 4.7 25-35

188-Re difosfon. 0.7 0.73 / 2.12 10.2 35-50

153-Sm EDTMP 1.9 0.35 / 0.80 3.3 0.2-1/kg

117m-Sn DTPA 13.6 0.12 0.15 9

Radionuclidi


• produzione e trasporto semplici

• stabilità in vitro e in vivo

• emissione β con E max > 0.8 MeV e < 2.0 MeV

• captazione elettiva di tutte le metastasi ossee rispetto al

tessuto osseo normale

• biodistribuzione prevedibile dalla sc. ossea

• rapida eliminazione della quota non fissata

Caratteristiche ideali di un radiofarmaco “osteotropo”per la terapia palliativa delle metastasi ossee


• t 1/2 fisico > t 1/2 biologico• t 1/2 adeguato, per erogare una dose utile al bersaglio, limitandola mielotossicità• alta percentuale di risposte efficaci• inizio precoce degli effetti terapeutici e prolungata risposta• somministrazione semplice (non invasiva)• trattamento ripetibile• assenza di limitazioni radioprotezionistiche

Caratteristiche ideali di un radiofarmaco “osteotropo”per la terapia palliativa delle metastasi ossee


Gli effetti radianti si traducono in:

• riduzione dell’edema

• riduzione delle reazioni infiammatorie

• decremento della pressione interstiziale

• riduzione nella produzione di sostanzealgogene


Indicazioni alla Terapia

• dolore polistazionale o dolore monostazionale -sc. ossea pluripositiva -

• in terapia con analgesici maggiori

• aspettativa di vita di almeno 6 mesi

• condizioni ematologiche e renali permissive

• terapie pregresse potenzialmente mielotossichenon costituiscono fattore di esclusione, purchésufficientemente distanziate e con crasi ematicareintegrata


CRITERI DI ESCLUSIONE

piastrine < 100.000 / ml (escl. relativa);

< 60.000 / ml (escl. assoluta )

leucociti < 2.500 / ml

crasi ematica in rapido deterioramento

funzionalità renale compromessa

rischio di frattura patologica o di compressionemidollare

aspettativa di vita < 3 mesi

indice di Karnofsky < 50 (esc.relativa)


Effetti collaterali precoci

“Pain-flair phenomenon”: in circa 5-15% dei casiaumento transitorio del dolore 24-48 ore dopo l’iniezione

Tale sintomo è temporaneo, rappresenterebbe unareazione “infiammatoria” causata dall’ irradiazione,ed è considerato un’ indicatore di risposta “positiva”al trattamento


Effetti tardivi – Mielotossicità

•Modesta mielotossicità transitoria, a carico delle piastrine e poi deileucociti

•I tempi d’inizio, durata e ritorno alla normalità della crasi ematica sonocorrelati alle condizioni dell’individuo ed all’attività radiobiologica delradiofarmaco

• La depressione midollare ha inizio dopo 2 settimane, nadir a 4-6settimane, con lento recupero a 3-6 mesi

• La soppressione midollare è dose-dipendente e risulta cumulativa perripetute somministrazioni o combinazioni con altri trattamenti mielotossici

• La depressione midollare radioindotta può essere aggravata dalla“sostituzione midollare”, per progressione della malattia


RadiofarmacoRadiofarmaco %% rid rid. +. + %% scomp scomp. . durata durata inizioinizio mielo- mielo- scomp scomp. . dolore dolore (mesi) (mesi) tossicitàtossicità

dolore dolore

89-Sr cloruro 89-Sr cloruro 70 - 75 % 70 - 75 % 20 -25 % 20 -25 % 3- 6 3- 6 < 2 s< 2 s mm

186-Re-HEDP 186-Re-HEDP 65 - 75 % 65 - 75 % 18 -20 % 18 -20 % 2- 3 2- 3 1- 2 s1- 2 s ll

153-Sm-EDTMP153-Sm-EDTMP 65 - 75 % 65 - 75 % 30 % 30 % 2- 3 2- 3 1- 2 s 1- 2 s ll

117m-Sn-DTPA 117m-Sn-DTPA 75 % 75 % 12 % 12 % ? ? > 1 s > 1 s min min

S=settimane m= moderata, l= lieve, S=settimane m= moderata, l= lieve, min=minimamin=minima

Effetti sul Dolore


Le metastasi ossee radiologicamente litichehanno dimostrato una risposta peggiorerispetto a quelle osteoblastiche o miste:

risposta buona/ottima

osteolitiche: 42.86%

osteoaddensanti: 62.50%

miste: 61.64%

Studio osservazionale multicentrico italiano 1996-1998


IL TRATTAMENTO CON RADIONUCLIDIDELLE METASTASI OSSEE : 89Sr

Eur J Nucl Med 29:494, 2002


IL TRATTAMENTO CON RADIONUCLIDI DELLEMETASTASI OSSEE : 89Sr

Costo-efficacia

• Costo di una Dose: euro 2000

• Risparmio (vs placebo): euro 5000


IL TRATTAMENTO CON RADIONUCLIDI DELLEMETASTASI OSSEE : 89Sr

Linee Guida

• Valutazione ematologica (settimanale)

• Evitare effetti cumulativi con altre terapie

(>12 settimane)

• Captazione ridotta in radioterapia esterna

• Discontinuare difosfonati 24-48 ore prima

(riducono captazione)

• e.v. lenta (>30 sec) 1.5-2 MBq/kg (150 MBq)


La terapia per la palliazione del dolore dametastasi ossee si puo’ effettuare

ambulatorialmente?

SI

salvo nei casi in cui i pazienti siano nonautonomi o incontinenti e purché seguano

delle prescrizioni precise


IL TRATTAMENTO CON RADIONUCLIDI DELLEMETASTASI OSSEE

FUTURE DIREZIONI

• Dose Escalation

• Diffusione Metastatica

• Enhancement della captazione

• Chemosensibilizzazione

• Metastasi subcliniche

• Somministrazioni Ripetute

• Altri Radionuclidi


IL TRATTAMENTO DELLE METASTASI OSSEEFUTURE DIREZIONI

Chemosensibilizzazione (+ chemio)

Chemio+89Sr 89Sr

Risposta 91% p< 0.01 63%Sciuto et al J Nucl Med 43: 79, 2002

Chemio+89Sr Chemio

Sopravvivenza 27.7 p< 0.001 16.8Tu et al Lancet 357: 336, 2001


LA TERAPIA CON ANALOGHI

RADIOMARCATI DELLA

SOMATOSTATINA


• Ormone peptidico di 14 amino acidi presente nel SNC, nel

tratto GE e in molte cellule di origine neuroendorcrina ma anche

in altre cellule (linfociti)

• La somatostatina ha effetti inibitori sulla secrezione di diversi

ormoni (ormone della crescita, insulina, glucagone e gastrina)

• I recettori della somatostatina (5 tipi) sono glicoproteine di

membrana

La Somatostatina


• Alte concentrazioni di sst2 sono espresse in

vari tumori:

neuroendocrini, SNC, mammella, linfomi

• Presenti anche nei vasi peritumorali

possibile risposta anti-angiogenica

La Somatostatina


La Somatostatina e i suoi Analoghi

Emivita plasmatica circa 3 min. dopo e.v.Veloce degradazione enzimaticaGli Analoghi sono più resistenti agli enzimiOctreotide (Sandostatin or SMS 201-995 )Lanreotide (BIM23014)Vapreotide (RC-160)Effetti benefici sulle caratteristiche sintomatiche dei tumorineuroendocrini


Terapia

In-111 Octreotide

Y-90 Octreotide (DOTATOC)

Y-90 Octreotate (DOTATATE)

Lu-177 Octreotide

Lu-177 Octreotate


Masse primitive e metastatiche con alta concentrazione di SSTR2localizzate alla scintigrafia con 111In-octretide scintigraphy (noncandidati alla chirurgia – non responders alla chemioterapia)

Trials CliniciTumori NeuroendocriniCarcinoma MammarioCarcinoma Polmonare a Piccole CelluleTumori SNC (brachitherapia)Timoma

ProspettiveTiroide (non iodio captanti)FegatoMelanoma

INDICAZIONI


TOSSICITA’ EMATOLOGICA E RENALE

ArginineArginine LysinLysinProtezioneRenale


PrePre PrePre 2 mesi2 mesi 10 mesi10 mesi

Metastasi Cerebrale da Ca Mammella

Paganelli et Paganelli et al, al, Eur Eur J J Nucl Med Nucl Med (2001) 28:426(2001) 28:426––434434


In-111 TIDE In-111 TATE(Y-90)

In-111 TATE

Carcinoide Polmonare ACTH-secernente

ANT POST ANT POST ANT POST


Risposta in pazienti trattati con vari Analoghi Radiomarcati della Somatostatina

3018401229174[177Lu-DOTA]octreotateRotterdam

71961137054[90Y-DOTA]octreotideRotterdam

33958NA27633[90Y-DOTA]octreotideBasel

241165NA20474[90Y-DOTA]octreotideBasel

291952NA29021[90Y-DOTA]octreotideMilan

71281NA7026[111In-DTPA]octreotideNew Orleans

03843190026[111In-DTPA]octreotideRotterdam

CR+PR%PDSDMRPRCRN of PtsLigandCenter

Risposta (% pazienti)

Kwekkeboom et al. 2005

CR: Risposta Completa; PR: Risposta Parziale; MR: Risposta Minima; SD: Malattia Stabile; PR: Malattia in Progressione


(177Lu-DOTA0-Tyr3) -octreotate:

• particelle β : Emax 0.49 MeV);• range: Rmax 2 mm;• γ emission: imaging and dosimetry

Trials Fase I/II

35 PD pts con Tumori Gastro-EnetroPancreatici Attività Somministrata 600-800 mCi

38% Risposta Obiettiva (CR+PR) 41% stabilità 21% progressione

Kwekkeboom DJ, Eur J Nucl Med 2002

Futuro


Pazienti con malattia diffusa o localizzata conscintigrafia positiva e senza altre opzioniterapeutiche

Scintigrafia con 111Indio-DTPA-Octretide

Terapia con 90Y-DOTA-Octreotate

Controllo della tossicità renale ed ematologica

Consenso Informato

PROTOCOLLO TERAPEUTICO


Criteri di Inclusione

Malattia metastatica o primitiva non suscettibile di chirurgiaNon più responders alla Chemio convenzionaleCompenso insufficiente delle sindormi dolorose e/o metabolichePerformance status: grado 0-2 (WHO)Aspettativa di vita > 3 mesiEtà >18 anniβ-HCG negativa nelle donnefunzione renale preservata : creatinine < 1.3*limiti normalifunzione epatica preservata : Senza metastasi epatiche; valori < 2* limiti normali alti Con metastasi epatiche; valori < 5* limiti normali altiNessuna malattia allergica


LA TERAPIA CON ANTICORPI

MONOCLONALI RADIOMARCATI

O

RADIOIMMUNOTERAPIA (RIT)

L’Esempio dei Linfomi non Hodgkin


Conclusioni

Elementi basilari del ragionamento e questioni su cuiriflettere:

A - differenze sostanziali tra radioterapia confasci esterni e terapia con radionuclidi

B - radiofarmaco e radionuclide ideale

C - principali applicazioni


Hanno contribuito con il loro materiale didattico

Prof. Alberto CuocoloProf. Silvana Del VecchioDott. Pier Paolo MainentiDott. M. Romano

Si ringrazia in modo particolare

Dott. Ernesto Soscia

Nella preparazione di tutte le lezioni…

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