Università degli studi di Torino

Scuola Universitaria per le Biotecnologie

Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari

Presentazione di Immunologia Molecolare

I Recettori delle Citochine

Barbara Maison

L’importanza dei recettori

E il mantenimento dell’Off-state

1. Affinchè venga mantenuto l’Off – State è necessario che la porzione intracitoplasmatica delle catene costituenti il recettore si trovino ad almeno 70 Å

70 Å

Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

2. In presenza di un ligando le due catene dimerizzano e si osserva il superamento dell’Off- State, con conseguente

trasmissione del segnale a valle

Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

3. Se la porzione extracellulare è connessa tramite un braccio aminoacidico alla porzione intracellulare si osserva

superamento dell’Off- State anche in assenza di ligando.

Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

I Recettori

1. Segnalazione orizzontale

2. Segnalazione verticale

Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

1. Segnalazione orizzontale

www.ludwig.edu.au/CRC-CGF/cytokine_receptor.jpg

Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

2. Segnalazione verticale

Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

I Recettori delle Citochine

Classificazione:

3. Omologia strutturale tra i domini extracellulare

1. Caratteristiche strutturali del ligando

2. Componenti costituenti il recettore

1a. Citochine a 4 α-eliche

1b. Citochine ricche in β-sheet

1c. Citochine piccole con strutture α/β

Caratteristiche strutturali del ligando

Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

2a. Recettori semplici

Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

Grötzinger J., Molecular mechanism of cytokine receptor activation, Biochim. Biophys. Acta, 1592:215, 2002

2b. Recettori complessi

* * * *

Grötzinger J., Molecular mechanism of cytokine receptor activation, Biochim. Biophys. Acta, 1592:215, 2002

Omologia strutturale tra i domini extracellulare

Abbas A. K. et al., Immunologia Cellulare e Molecolare, 4° edizione italiana, Piccin editore, 2002

Citochine Recettori

Solubili In membrana

In membrana In membrana

Solubili Solubili

In membrana Solubili

Kelso A., Cytokines: Principles and prospects, Immunol. Cell Biol., 76:300, 1998

Recettori solubili

Numerosi ruoli fisiologici:

3. Desensibilizzazione della cellula target

5. Inibizione dell’azione delle citochine per competizione

7. Protezione dalla degradazione delle citochine solubili

Kelso A., Cytokines: Principles and prospects, Immunol. Cell Biol., 76:300, 1998

Ishihara and Hirano, Molecular basis of the cell specificity of cytokine action, Biochim. Biophys. Acta, 1592: 281, 2002

β

α

ra

α

β

ra

*

*RI

RI

RI

RII

Es. di interazione tra citochine e recettori

(IL-1)

Kelso A., Cytokines: Principles and prospects, Immunol. Cell Biol., 76:300, 1998

L’Inibizione

1. Mediata da anticorpi

2. Mediata da recettori solubili

Svantaggi

1. Emivita breve in vivo

2. Devono essere in sostanziale eccesso

Meccanismi di trasduzione del segnale da parte dei recettori per le citochine

Abbas A. K. et al., Immunologia Cellulare e Molecolare, 4° edizione italiana, Piccin editore, 2002

Trasduzione del segnale tramite le chinasi Janus e STAT

Abbas A. K. et al., Immunologia Cellulare e Molecolare, 4° edizione italiana, Piccin editore, 2002

I SOCS

I socs ( suppressor of cytokine signaling) sono delle proteine in grado di regolare negativamente la segnalazione recettoriale delle ctochine attraverso l’inibizione del pathway JAK-STAT.

Questa inibizione ha luogo in seguito:

5. Associazione diretta con le JAKs

6. Associazione con il recettore ( e successiva inibizione delle JAKs)

7. Targeting di JAKs per degradazione proteosomale

Jasmin et al., Socs proteins and caveolin-1 as negative regulators of endocrine signaling, Trends Endo and Metabolism, 17: 150, 2006

Trasduzione del segnale da parte della famiglia dei recettori per il TNF

Abbas A. K. et al., Immunologia Cellulare e Molecolare, 4° edizione italiana, Piccin editore, 2002

CONCLUSIONI

• I Recettori delle citochine sono elementi fondamentali per il funzionamento del sistema immunitario

• Sfruttano sistemi di trasduzione comuni e no ad altre molecole

• Possono essere ingegnerizzati per impiego terapeutico

Bibliografia

• Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

• Grötzinger J., Molecular mechanism of cytokine receptor activation, Biochim. Biophys. Acta, 1592:215, 2002

• Abbas A. K. et al., Immunologia Cellulare e Molecolare, 4° edizione italiana, Piccin editore, 2002

• Kelso A., Cytokines: Principles and prospects, Immunol. Cell Biol., 76:300, 1998

• Hishihara and Hirano, Molecular basis of the cell specificity of cytokine action, Biochim. Biophys. Acta, 1592: 281, 2002

• Jasmin et al., Socs proteins and caveolin-1 as negative regulators of endocrine signaling, Trends Endo and Metabolism, 17: 150, 2006