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July 2013 Volume 13 Number 3 Trends in Medicine 61

Review

I nutraceutici per il benessere articolare

Sandro ZucchiSpecialista in Ortopedia eTraumatologiaDirettore dell’AREA RIABILITAZIONE delC.O.Bdi Viterbo, Montefiascone eRonciglionee degli Ospedali di Acquapendente,Civita Castellana e Tarquinia

Zucchi S. Nutraceuticals for arti-cular wellness. Trends Med 2013;13(3):61-70.

Figura 1. Prevalenza di osteoartrosi stratificata per età e sesso. (Datida March 20042).

Figura 2. Frequenza delle localizzazioni dell’OA. (Dati da Mannoniet al 20033).

Impatto socio-sanitariodell’OA

L’osteoartrosi costituisce unproblema di sanità pubblica indrammatica espansione in tuttele società caratterizzate da pro-gressivo invecchiamento dellapopolazione. I tassi di prevalen-za registrati nei paesi occiden-tali sono sostanzialmente uni-formi, in un range compreso frail 15% ed il 20% della popola-zione totale, con numeri che ini-ziano a diventare significatividopo i 45 anni e con le donnemaggiormente colpite rispettoagli uomini1. I valori aumenta-no sensibilmente con l’aumen-tare dell’età2.

In uno studio italiano condottosu una popolazione anziana, il32.9% dei soggetti presentavaOA a carico di almeno un di-stretto3. Le articolazioni più col-pite risultarono il ginocchio(29.8%), seguita dalla mano(14.9%) e dall’anca (7.7%).Inoltre, il 28.2% dei soggettipresentava localizzazioni doppieo triple.

I fattori di rischioL’osteoartrosi è una malattiamultifattoriale, cui concorronocause genetiche, ambientali ecomportamentali. Alcuni di que-sti fattori non sono modificabi-li, altri sono parzialmente o to-talmente modificabili. Fra i fat-tori di rischio non modificabiliun ruolo determinante è gioca-to dall’età e dal genere, con il

L’osteoartrosi è una malat-tia ad elevata prevalenzanella popolazione genera-le, con impatto crescente apartire dalla quinta deca-de.

©2013 Pharma Project Group srl.ISSN: 1594-2848

62 Trends in Medicine July 2013 Volume 13 Number 3

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Tabella 1. I fattori di rischio nella patogenesi dell’osteoartrosi. (Datida March et al 20042).

Non modificabili Modificabili

Età TraumatismiSesso femminile ObesitàStoria familiare Overuse professionaleRazza Altri

Figura 3. Cartilagine ialina vista attraverso l’artroscopio.

sesso femminile maggiormenteesposto; fra i fattori di rischiomodificabili, il sovrappeso,l’overuse professionale ed i trau-mi articolari sono quelli più fre-quenti e forti4,5.

I costiL’osteoartrosi ha costi sanitariingenti, dovuti sia all’elevatonumero di persone colpite siaalla disabilità ed alla necessità disostituzione chirurgica nei casipiù severi. Per tali motivi, inmolti Paesi europei sono stateallestite task force con l’intentodi monitorare i costi della ma-lattia.In Italia il gruppo di studio chesi occupa di questo aspetto è ilGISCA (Gruppo Italiano di Stu-dio dei Costi dell’OsteoArtrosi).In uno studio pubblicato nel

2004, il GISCA ha stimato i co-sti diretti della malatta in 934 s/paziente/anno ed i costi indirettiin 1.236 s/paziente/anno, conun costo totale di 2.170 s/pa-ziente/anno6.

L’articolazione vista“dall’interno”

L’osteoartrosi è una malattiadegenerativa cronica che interes-sa l’intera struttura articolare:• osso subcondrale;• cartilagine ialina;• sinovia.Le alterazioni a carico dell’ossosubcondrale e quelle a caricodella sinovia sembrano seconda-rie all’insulto della cartilagine,che rimane la prima struttura adessere coinvolta e l’unico markerobiettivo di progressione7.

La cartilagine: uno sguar-do “molecolare”I capi articolari sono rivestiti dacartilagine ialina, una sottile pel-licola di tessuto che all’osserva-zione endoscopica si presentalevigatissima, opalescente, dellospessore di 1.5-2.5 mm.Si tratta di un tessuto avascola-re e privo di terminazioni ner-vose, con proprietà meccanicheuniche che coniugano alla ecce-zionale durezza e levigatezza disuperficie una elevata elasticità8.Il flusso di nutrienti ed O2 av-viene per diffusione, sia dal sot-tostante periostio sia dal sovra-stante liquido sinoviale. La bas-sa densità dei condrociti e l’as-senza di vascolarizzazione ren-dono il tessuto cartilagineo in-dolente ai processi riparativi.Osservati al microscopio ottico,i pochi condrociti presenti sonodispersi in una matrice compo-sta da acqua, fibre di collagenee proteoglicani. L’analisi istochi-mica evidenzia le tre principalimolecole della matrice che for-mano il reticolo molecolare dellacartilagine:• collagene• proteoglicani• acido ialuronico.

La sintesi di queste molecole daparte del condrocita è finemen-te regolata, ed il loro assemblag-gio avviene seguendo una ela-borata sequenza, durante la qua-le le singole molecole sono di-sposte in modo tale da formareun “contenitore” che trattieneacqua al suo interno (elasticità eassorbimento degli urti) e lasciale fibre di collagene ripiegate

Tutte le articolazioni sono arischio, con prevalenza diquelle sottoposte a carico.


Nutraceuticals for articular wellness

Figura 4. La cartilagine vista dall’interno.

Figura 5. La triade osso-cartilagine-sinovia nella patogenesi dell’OA.

verso l’esterno (durezza e levi-gatezza). Ciò consente sia loscorrimento dei capi articolari inassenza virtuale di attrito, sial’assorbimento delle onde mec-caniche che si scaricano sullacartilagine durante il movimen-to9.

L’articolazione artrosicaLa cartilagine è il primo tessutoad essere coinvolto dall’OA, manon l’unico. Il danno anatomi-co è preceduto da alterazionibiochimiche di lungo periodo,contrassegnate da riduzione delcontenuto acquoso della matri-

ce, ridotta sintesi di collagene,di acido ialuronico e condroitinsolfato (CS), con assemblaggiodisfunzionale di proteoglicani efibrille collageniche10.La cartilagine perde le sue pro-prieà elastiche ed espone l’ossosubcondrale a sollecitazioni ab-normi, che reagisce con forma-zione di cisti intraossee ed oste-ofiti, cui segue sintomatologiaalgica e funzionale. In questafase sono interessati oltre all’os-so ed alla cartilagine anche la si-novia ed il liquido sinoviale.Il ruolo della sinovia nella pato-genesi dell’OA è determinante

perché è da queste cellule, e daimonociti che ad esse si interca-lano, che inizia il rilascio di queimediatori infiammatori e citoli-tici che porteranno al progres-sivo sfibramento della cartilagi-ne11.

La strategiamultitarget

Benché non classificata fra lemalattie reumatiche infiamma-torie, non vi sono oggi dubbiche il danno cartilagineo nell’OAsia mediato da: 1) un eccesso disostanze infiammatorie e citoli-tiche rilasciate localmente inconseguenza di un’esaltata pro-duzione di radicali liberi; 2) unaforma di “pigrizia metabolica”del condrocita nel rimpiazzarele macromolecole della cartila-gine danneggiate12,13.

Nell’osteoartrosi la cartila-gine è il primo tessuto adessere coinvolto, seguitodalla sinovia e dall’ossosubcondrale. L’infiamma-zione locale è condizionenecessaria per la progres-sione della malattia.


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Tabella 2. Sostanze con attività biologica nella OA: effetti sinergici.

Figura 6. Riduzione dell’assottigliamento cartilagineo (A) e del punteggio WOMAC per il dolore (B)dopo due anni di trattamento. (Da Kahan A et al. 200917).

Partendo da questi presupposti,il supplemento ideale dovrebbeintercettare le principali vie me-taboliche che guidano il dannocartilagineo. I nutraceutici dinuova generazione si basanosull’impiego di più sostanze si-nergiche con provata attività siasulla componente infiammato-ria sia su quella strutturale. Inquesto contesto le sostanze piùstudiate sono:1. condroitin solfato2. glucosamina cloridrato3. acidi boswellici4. vitamina C5. vitamina D6. manganese.

La combinazionecondroitin solfato/glucosamina

La glucosamina (GS) e il con-droitin solfato (CS) sono regi-strate in quasi tutte le farmaco-pee dei Paesi occidentali, siacome farmaci che come integra-tori alimentari. L’utilizzo comefarmaco piuttosto che come in-tegratore dipende dal dosaggiogiornaliero ammesso dalle sin-gole autorità regolatorie. Le duemolecole sono state sottoposte,singolarmente o in associazio-ne, a numerosi indagini speri-mentali e studi clinici14-16. Que-

sti studi hanno dimostrato chela supplementazione con lacombinazione GS/CS agisce sulcondrocita sia iperstimolando-ne il metabolismo sia compor-tandosi da substrato metaboli-co per la costruzione dei glico-saminoglicani (GAG). Questidue meccanismi si traducono indue effetti clinicamente misura-bili:• il miglioramento della sinto-

matologia algica e funzionale(effetto SYSADOA -Sympto-matic Slow-Acting Drugs forOsteoarthritis-);

• un effetto protettivo della car-tilagine (effetto DMOAD -

Agente Effetti

Stress ossidativo Infiammazione Strutturale Anabolico Anticatabolico

Glucosamina + + +++ ++ +++Condroitin solfato + + +++ ++ ++++

Acidi boswellici ++ +++ +Vitamina C +++ + ++ +

Vitamina D + + ++ +Manganese +++ +++ +



Figura 7. Variazione dello spazio articolare e dell’Indice di Lequesnedopo tre anni di supplementazione con GS. (Dati da Pavelka et al200215).

Figura 8. Gli acidi boswellici meglio studiati nell’OA.

Disease Modifying Osteoar-thritis Drugs-).

Negli studi che hanno utilizza-to le molecole singole o la com-binazione GS/CS a dosaggiofarmacologico il rallentamentodella progressione è apparso benevidente: nello studio STOPP lasomministrazione di CS (800mg/die) a pazienti con gonar-

trosi ha sensibilmente ridottol’assottigliamento della cartilagi-ne rispetto al gruppo di control-lo al termine dei 24 mesi di som-ministrazione17.Risultati analoghi sono stati ot-tenuti da Pavelka e associati su202 pazienti con gonartrosi ran-domizzati a ricevere GS (1.500mg/die) o placebo per la duratadi tre anni15. Al termine dello

studio non si osservò alcunaprogressione di malattia, men-tre nei controlli la riduzione del-lo spazio articolare seguì l’anda-mento previsto. A questo effet-to strutturale si accompagnò ilmiglioramento degli indici algo-funzionali misurati con la scaladi Lequesne.

Acidi boswelliciLa Boswellia Serrata è una piantanativa del Libano e di alcuni pa-esi asiatici dalle cui bacche siestrae una resina ricca di sostan-ze antiinfiamatorie, gli acidi bo-swellici (AB). Dei vari AB, seisono stati identificati e caratte-rizzati chimicamente; di questi,tre sono quelli maggiormenteutilizzati come supplementi.Queste tre sostanze sono dota-te di due attività potenzialmen-te utili nell’OA:• azione antiinfiammatoria,

mediata dall’inibizione dellavia dei leukotrieni e delle lipos-sine18,19;

• inibizione della sintesi diMMP-3 e forse di altre metal-loproteinasi20.

Queste azioni si sono dimostra-te clinicamente rilevanti in sog-getti con diagnosi di OA. In uno

Gli AB sono molecole ingrado di modulare la ca-scata infiammatoria, conbenefìci sulla funzionalitàarticolare.


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studio su 75 soggetti con OAdiagnosticata secondo i criteriACR e randomizzati a ricevereplacebo o AB per tre mesi, siosservò una riduzione ampia estatisticamente significativa siadella rigidità che della funziona-lità articolare misurate alla scalaWOMAC21. In un sottogrupposottoposto ad artrocentesi, siosservò anche una riduzionedelle concentrazioni di MMP-3nel liquido sinoviale.Risultati analoghi sono stati ot-tenuti in sperimentazioni suc-cessive. Uno studio recente su60 soggetti con gonartrosi havalutato l’attività degli AB assun-ti per 30 giorni sia sul dolore,misurato con scala VAS, sia sul-l’articolarità, misurata con l’In-dice Funzionale di Lequesne(LFI)22.

Benchè l’effetto non sia rapidocome quello dei FANS, i risul-tati sono apparsi significativi apartire dal 15o giorno di som-ministrazione.

Vitamina CL’acido L-ascorbico è una vita-mina idrosolubile ben nota perle sue proprietà antiossidanti eper la sua capacità di guarire ipazienti affetti dallo scorbuto,una malattia del connettivo. Sindai primi studi condotti sulla ci-netica della vitamina C, è appar-so evidente che essa si concen-tra in misura circa 50 volte mag-giore nei linfociti e nei macro-fagi che nel plasma.Per aumentare la permeabilitànei linfociti ed in altre celluledell’immunità sono state brevet-tate formulazioni nelle quali

Figura 9. Effetti degli AB sulla rigidità articolare (A), la funzionalità (B) ed il rilascio di MMP-3 nel liquidosinoviale. (Da Sengupta K 200821).

Figura 10. Assorbimento di diverse formulazioni di vitamina C neilinfociti T a due ore dalla somministrazione. (Da Weeks B 200723).

La vitamina C è coinvoltanella funzionalità articola-re sia garantendo il corret-to assemblaggio del colla-gene sia riducendo i danniprovocati dallo stress ossi-dativo.

l’acido ascorbico è disperso inun veicolo lipidico (es. PurewayC®)23.La vitamina C interviene nellafunzionalità articolare attraver-so due meccanismi distinti:1. effetto antiossidante;2. effetto sulla collagenosintesi.

Effetto antiossidanteStudi sperimentali hanno indi-viduato nell’esaltato rilascio diROS (Reactive Oxygen Species- Radicali Liberi dell’Ossigeno)da parte del condrocita uno deidriver precoci di danno cartila-gineo24. Successivamente, i ROSdiffondono dalla matrice ai tes-suti adiacenti fino ad arrivare allasinovia, dove attivano i linfocitied i macrofagi residenti. Questi,sotto lo stimolo ossidativo, ini-ziano a rilasciare sostanze colla-genolitiche (elastasi, MMPs, etc),con conseguente danno al col-lagene ed ai polisaccaridi dellacartilagine25,26. Un elevato ap-



porto esogeno di vitamina Cnell’OA è quindi necessario perriequilibrare le scorte di acidoascorbico depauperate dai ROS.

Effetto sulla collagenosintesiLa vitamina C è cofattore ob-bligato di due idrossilasi prepo-ste alla sintesi del collagene27. Ilcollagene è una proteina fila-mentosa costituita da tre cateneamminoacidiche avvolte ad eli-ca. Ai fini della stabilità, l’assem-blaggio a tripla elica richiedel’idrossilazione di due ammino-acidi, la lisina e la prolina, tra-mite i quali si formano nume-rosi ponti idrogeno sia all’inter-no di ciascuna catena che tra lesingole catene.Le due idrossilasi che converto-no la lisina e la prolina in idros-silisina ed idrossiprolina neces-sitano della vitamina C comecofattore. In presenza di deficitdel cofattore, si ha un assem-blaggio alterato delle tre catene.Ne deriva una molecola di col-lagene “cedevole”, che a suavolta rende la cartilagine anela-stica e morbida, incapace di re-sistere alle sollecitazioni mecca-niche ed incline allo sfibramen-to.

Vitamina D

La vitamina D3 è l’ormone coin-volto nell’omeostasi fosfo-calci-ca e la sua attività nel metaboli-smo minerale osseo è ben nota.Più recente è la scoperta che re-cettori per la vitamina D (VDR)sono presenti anche in altri tes-suti, incluso il condrocita28.Questo dato getta luce su un’al-tra patologia correlata al deficitdi vitamina D, oggi fortunata-mente debellata nell’infanzia emolto rara nell’adulto: l’osteo-malacia. Si tratta di un difettodella mineralizzazione che, sepresente durante la fase di ac-crescimento, come nel rachiti-smo infantile, coinvolge sia l’os-so che le cartilagini epifisarie,nelle quali l’ossificazione è pre-cocemente interrotta per ridot-ta stimolazione del VDR.

Il primo riscontro circa il possi-bile coinvolgimento dell’ipovita-minosi D nell’OA proviene dauno studio osservazionale, nelquale i soggetti con bassi livellicircolanti della molecola presen-tavano un rischio 2.89 voltemaggiore di evoluzione dellagonartrosi rispetto alla contro-parte con normali livelli circo-lanti della vitamina29. Questeosservazioni preliminari sonostate confermate da studi suc-cessivi di natura prospettica. NelTasmanian Older Adult CohortStudy, il volume della cartilagi-ne tibiale fu misurato con RMNal basale e dopo 2.9 anni di fol-low-up30. Il volume della carti-lagine risultò correlare in modocontinuo e lineare con i livellicircolanti di 25 OHD.Poiché lo studio pose in relazio-ne il volume della cartilagineaarticolare con l’intero spettro divalori ematici di 25 OHD regi-strati nel campione, gli Autorisuggerirono l’esistenza di unvalore soglia, pari a circa 50nmol/L, al di sotto del quale siinizia a perdere cartilagine.In aggiunta ad un effetto “tro-fico”, studi sperimentali sembra-no indicare che la vitamina Dpotrebbe agire anche riducendo

Figura 11. Ponti idrogeno fra idrossilisina ed idrossiprolina all’inter-no delle singole catene e fra differenti catene di collagene.

Figura 12. Cartilagine tibiale e livelli di vitamina D. (Da Ding 200930).

Nelle popolazioni con ca-renze dietetiche di vitami-na D si registra una mag-giore propensione all’OA.


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la flogosi articolare: è stato in-fatti dimostrato che la vitaminaD, aggiunta al mezzo di coltura,riduce l’espressione di TNF-αe MMPs da parte di monociti at-tivati31. Più recentemente è sta-to anche dimostrato che la sup-plementazione con vitamina Driduce l’espressione di citochi-ne infiammatorie e di MMP-3in ratti con OA indotta chirur-gicamente32.

ManganeseIl manganese (Mn) è presentenell’organismo umano prevalen-temente sotto forma di ioneMn++, prevalentemente nell’ap-parato mitocondriale, dove atti-va numerosi enzimi (idrolasi,transferasi, kinasi e decarbossi-lasi). A livello citoplasmatico ilmanganese è sia un cofattore es-senziale della superossidodismu-tasi Mn-dipendente (SOD-Mn)sia un attivatore di alcuni enzi-mi coinvolti nella sintesi dei pro-teoglicani. In modo particolare:

• polisaccaride polimerasi;• galattotransferasi;• xilosiltransferasi.

Il primo catalizza la sintesi deipolisaccaridi della cartilagine apartire dalla UDP-N-acetil-ga-lattosamina e dall’UDP-glicu-ronato. Il secondo stacca unamolecola di galattosio dal com-plesso UDP-galattosio e la in-corpora nel trisaccaride galat-tosio-galattosio-xilosio, indi-spensabile per coniugare le ca-tene polisaccaridiche all’asseproteico all’interno dei glucosa-minoglicani33,34. E’ probabile che

anche altri enzimi Mn-dipen-denti siano coinvolti nella sinte-si dei glicosaminoglicani.

Manganese e sintesi deimucopolisaccaridi dellacartilagineNelle cavie giovani alimentatecon diete povere di Mn si osser-va ridotto accrescimento del ra-dio, dell’ulna, della tibia e dellafibula34. Inoltre, il piatto tibialerisulta di maggiori dimensioni,con deformazione dell’articola-zione del ginocchio proprio acausa della elevata deformabili-tà cartilaginea.Questi effetti sono stati estesa-mente studiati in vari modelli, edimostrano che l’origine di talialterazioni è da imputarsi ad unadistrofia della cartilagine delleepifisi ossee35,36. La condrodi-strofia che si sviluppa in questimodelli si presenta con un qua-dro clinico del tutto simile allacondrodistrofia umana.L’esame istologico rivela unascarsa maturazione cartilagi-nea, con una matrice extracel-lulare rarefatta e povera di mu-copolisaccaridi37. Anche il con-drocita è affetto da estese va-cuolazioni ed il contenuto dimucopolisaccaridi nelle sueimmediate vicinanze è moltoridotto.La causa di tali alterazioni risie-de nel blocco delle due tappeenzimatiche prima citate, en-trambe mediate da enzimi Mn-dipendenti.Questi dati, presi complessiva-mente suggeriscono che il man-ganese è un elemento essenzia-le per la corretta sintesi dei mu-copolisaccaridi della matrice eche carenze del metallo induco-no alterazioni istologiche dellacartilagine.

Figura 13. Effetti della supplementazione con vitamina D sulla espres-sione di IL-1β nella cartilagine di ratto. (Da Castillo 201232).

Il manganese è indispensa-bile alla funzionalità car-tilaginea sia come cofatto-re di complessi enzimaticiad attività antiossidante(SOD), sia come cofattoredegli enzimi coinvolti nel-la sintesi dei proteoglica-ni.

TiM



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