I cristalli una finestra sul microcosmo · La diffrazione dei raggi X da parte dei cristalli viene...
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Riccardo Destro Universita’ degli Studi di Milano e ISTM-CNR I cristalli: una finestra sul microcosmo NAPOLI – Summer School – Luglio 2014
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Riccardo Destro
Universita’ degli Studi di Milano e ISTM-CNR
I cristalli:
una finestra sul
microcosmo
NAPOLI – Summer School – Luglio 2014
Da http://www.mostracristallifirenze.it/it/cristalli.htm
I cristalli si trovano in ogni tipo di roccia e sono oltre 4.000
le specie mineralogiche rinvenute sino ad oggi in natura.
Tuttavia, anche se quasi tutte cristallizzano, solo alcune
fra queste specie forniscono cristalli di dimensioni
apprezzabili a occhio nudo e, solo poche decine, sono in
grado di generare cristalli che possono formare campioni
di dimensioni esteticamente rilevanti.
Da http://www.mostracristallifirenze.it/it/cristalli.htm
Acquamarina
Diversi per forma, colore e dimensioni
Cristalli di gesso (selenite) in Messico
Esempi di cristalli più comuni
Fiocco di neve
Sale da cucina Zucchero
Saccarosio
Qualche numero
Un piccolo cristallo di saccarosio, del peso di 0.1023 mg
(un cubetto di 0.4 mm di lato) contiene
180 milioni di miliardi di molecole.
Analogia cristallo - tappezzeria
Il reticolo cristallino e i 7 sistemi possibili
reticolo Cella cristallina
Nei cristalli solo14 tipi di reticolo sono permessi
(reticoli di Bravais)
Elementi di simmetria
● Centro di inversione
● Assi di rotazione m (assi propri) con m = 1 2 3 4 6
Operazione: rotazione di 360 / m gradi
● Assi di rotoinversione (assi impropri): comportano operazioni di
simmetria composta generata dall’applicazione successiva di una
rotazione ed una inversione.
L’operazione di simmetria chiamata inversione correla oggetti o punti che sono
equidistanti rispetto a parti opposte di un identico punto centrale
Elementi di simmetria
● Assi a vite (assi di rototraslazione): 21 31 32 41 42 43 61 … 65
Esempio:
asse 21
● Piani glide (riflessione più traslazione)
Gruppi puntuali e gruppi spaziali
Tornando ai 180 milioni di miliardi di molecole nel cristallino
di saccarosio…..
• Il “motivo” contenuto nella cella cristallina del saccarosio è costituito
da due molecole collegate tra loro da un asse a vite 21.
• Ripetendosi per traslazione nelle tre direzioni dello spazio indicate
dai tre lati di cella a, b e c il “motivo” forma l’intero cristallo.
Il cristallo di saccarosio
Il cristallo di saccarosio
Tornando ai 180 milioni di miliardi di molecole nel cristallino
di saccarosio…..
Nel caso del piccolo cristallo di dimensioni 0.4 x 0.4 x 0.4 mm3,
contenente 180 milioni di miliardi di molecole, ci sono quindi 90
milioni di miliardi di celle cristalline.
si può stabilire che lungo un lato del piccolo cristallo ci sono circa
370mila celle, lungo un altro ce ne sono circa 460mila e lungo il
terzo circa 520mila.
Note le dimensioni della cella:
a = 10.8633 Å, b = 8.7050 Å, c = 7.7585 Å, [ 1 Å = 10-8 cm ]
I primi protagonisti della cristallografia moderna
The Nobel Prize in Physics 1901:
Wilhelm Conrad Röntgen
The Nobel Prize in Physics 1901 was awarded to Wilhelm Conrad Röntgen
"in recognition of the extraordinary services he has rendered by the
discovery of the remarkable rays subsequently named after him". Photos: Copyright © The Nobel Foundation
Mano della moglie di Roentgen (1895)
lastra con immagine di due dimes (A.W. Goodspeed, 1890)
Onde e spettro elettromagnetico
INTERFERENZA
• Si chiama interferenza il risultato della sovrapposizione di due o più
onde.
I primi protagonisti della cristallografia moderna
The Nobel Prize in Physics 1914
Max von Laue
The Nobel Prize in Physics 1914 was awarded to Max von Laue
"for his discovery of the diffraction of X-rays by crystals".
Photos: Copyright © The Nobel Foundation
Da http://www.iucr.org/__data/assets/pdf_file/0010/721/chap4.pdf
I primi protagonisti della cristallografia moderna
The Nobel Prize in Physics 1915
Sir William Henry Bragg William Lawrence Bragg
The Nobel Prize in Physics 1915 was awarded jointly to Sir
William Henry Bragg and William Lawrence Bragg
"for their services in the analysis of crystal structure by
means of X-rays"
Photos: Copyright © The Nobel Foundation
La legge di Bragg
La diffrazione dei raggi X da parte dei cristalli viene descritta come se fosse
una riflessione ad opera di particolari piani cristallografici.
Dalla direzione dei raggi “riflessi” si ricavano informazioni sulle dimensioni
della cella cristallina.
Misurando ed elaborando matematicamente le intensità dei riflessi si può
ricostruire il “motivo cristallino” che costituisce il cristallo (cioè la struttura).
La densità elettronica
Determinare la struttura cristallina significa stabilire con precisione la posizione
degli atomi nella cella.
Questo obiettivo si raggiunge calcolando ed interpretando adeguatamente la
densità elettronica, cioè la distribuzione degli elettroni, nel cristallo.
Mappa bidimensionale della densità elettronica Benzene
C6H6
Il fattore di struttura: ampiezza e fase
La densità elettronica in ogni punto della cella cristallina si ottiene sommando quantità chiamate fattori di struttura, funzioni matematiche che descrivono l’ampiezza e la fase delle onde diffratte
Un esperimento di diffrazione di raggi X da parte di un cristallo fornisce le
ampiezze dei fattori di struttura ma non le fasi
Un esempio
Un esempio
Un altro esempio
La risoluzione del “problema della fase”
The Nobel Prize in Chemistry 1985
Herbert A. Hauptman Jerome Karle
The Nobel Prize in Chemistry 1985 was awarded jointly to Herbert A. Hauptman and Jerome Karle
"for their outstanding achievements in the development of direct methods for the determination of crystal structures"
Photos: Copyright © The Nobel Foundation
•
Importanza della struttura:
il caso degli isomeri
Gli isomeri strutturali sono quei composti che hanno formule molecolari
brute identiche ma differiscono gli uni dagli altri poichè hanno diversa
struttura, in quanto i loro atomi sono uniti fra loro in modo diverso.
Ad esempio, con la formula bruta C3H4 possiamo scrivere i seguenti due
isomeri di struttura:
Allene metilacetilene
L’allene a 25 °C e’ un gas, con T di ebollizione = -34 °C
Anche il metilacetilene a 25 °C e’ un gas, ma T eb. = -23,2 °C
Un altro esempio:
due composti con formula bruta C6H8O6
Vitamina C
P.F.=190 °C
Glucurone
P.F.=176-178 °C
Importanza della struttura:
il caso degli stereoisomeri
Negli stereoisomeri la struttura dei legami e’ la stessa, ma la posizione nello
spazio degli atomi e dei gruppi funzionali e’ diversa. Questa classe di
composti include gli enantiomeri, che sono immagini speculari, non
sovrapponibili, gli uni degli altri.
Il limonene e’ un liquido incolore (a temperatura ambiente)
che ha un forte odore di arance o di trementina a seconda della chiralita’:
l'enantiomero R odora di arancia, l’enantiomero S di trementina
Esempio:
(R) (S)
In breve
Tutte le proprieta’ chimico-fisiche di un composto dipendono dalla sua struttura
Piu’ esattamente (corollario del primo teorema di Hohenberg-Kohn in
chimica teorica):
Walter Kohn John A. Pople
The Nobel Prize in Chemistry 1998
The Nobel Prize in Chemistry 1998 was divided equally between Walter Kohn
"for his development of the density-functional theory"
and John A. Pople
"for his development of computational methods in quantum chemistry". Photos: Copyright © The Nobel Foundation
Tutte le proprieta’di un sistema sono completamente determinate data la sola
densita’ elettronica dello stato fondamentale
Relazioni struttura – attività
Uno dei campi principali di studio e di applicazione delle relazioni tra struttura e
proprietà chimico fisiche è la progettazione di farmaci.
Si fa ampio uso delle informazioni strutturali fornite da diverse banche di dati.
Nella banca di Cambridge (Cambridge Structural Database) sono depositati i
dati di oltre 700000 strutture.
Growth of the Cambridge Structural Database (CSD) since 1970
Per la determinazione accurata di una struttura cristallina e
della relativa densità elettronica
Condizioni sperimentali:
• - Intensità costante della radiazione incidente
• - Campione cristallino di elevata qualità, possibilmente sfericizzato
• - Bassa temperatura, possibilmente T < 30 K
• - Sistema di misura della radiazione diffratta (detector) ben calibrato
Produzione dei raggi X
• In laboratorio
Produzione dei raggi X
• Sincrotrone
Cristallo sfericizzato (per ridurre errori sistematici)
Milfasartano farmaco antiipertensivo
♦ I farmaci chiamati Sartani sono antagonisti recettoriali nonpeptidici
dell’ormone Angiotensina II (AII)
AII e’ il componente biologicamente attivo del sistema renina-angiotensina
(RAS) e gioca un ruolo centrale nella regolazione della pressione del sangue
Phe8 Pro7 His6 Ile5 Tyr4 Asp1 Arg2 Val3
♦E’ stato provato che i farmaci che inibiscono il RAS sono efficaci
per il trattamento della ipertensione umana.
♦L’effetto fisiologico dei farmaci sartani si compie mediante il loro legarsi al
recettore AT1, che appartiene alla superfamiglia 7TM (seven-
transmembrane) dei recettori accoppiati alla proteina G.
Rappresentazione bidimensionale della struttura primaria del recettore umano AT1
e suoi potenziali siti di divisione da parte di specifiche proteasi e di CNBr.
Possiamo ottenere indicazioni sulla forza principale che governa il
processo di riconoscimento?
La natura dell’interazione farmaco-recettore è principalmente
elettrostatica o dispersiva?
Possiamo identificare e caratterizzare compiutamente i siti
idrofilici e lipofilici della molecola?
SciFinder Scholar
Substance Identifier task started on Thu Apr 20, 2006 at 10:21 AM
REGISTRY Answers: 1 for milfasartan
References: ~30
Registry Number: 148564-47-0
n-Bu Me
MeO
CH 2
N
O
N CH 2
S
C
N HN
O
NN
Formula: C30 H30 N6 O3 S
CA Index Name: 3-Thiophenecarboxylic acid, 2-[[4-butyl-2-methyl-6-oxo-5-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-
biphenyl]-4-yl]methyl]-1(6H)-pyrimidinyl]methyl]-, methyl ester (9CI)
Other Names: LR-B 081; Milfasartan
Parte sperimentale
• 51485 intensità sono state misurate a T=17(1) K.
•La densità elettronica è stata ottenuta dai 13812 riflessi osservati
indipendenti per mezzo di una analisi multipolare
(formalismo di Stewart)
•Tutti i raffinamenti sono stati condotti con il programma VALRAY.
empirical formula C30H30N6O3S
crystal system orthorhombic
space group Pbca
a [Å] 29.831(4)
b [Å] 15.505(2)
c [Å] 11.985(1)
V [Å3] 5543(1)
Z 8
T [K] 17(1)
[Å] 0.71073
[mm-1] 0.145
Collected / unique / obs (F2>0) reflns 51485 / 14698 / 13812
(sin /)max [Å-1] 0.86
refined parameters 1633
extinction coeff.10-4rad-1 0.52(3)
RF, RF2 (all data) 0.0299, 0.0242
goodness of fit 1.173
RF, RF2 (for data with sin / 0.65 Å-1) 0.0171, 0.0168
Dettagli cristallografici e del raffinamento
LR-B/081
Risultati dell’esperimento
• A:
Coordinate per tutti gli atomi contenuti nella cella, cioè la struttura molecolare
e quella cristallina
Infatti, note le coordinate si possono calcolare tutte le quantità che descrivono
la geometria molecolare (distanze ed angoli di legame, angoli di torsione)
e l’impaccamento cristallino (distanze di contatto).
• B:
Mappe bi- e tridimensionali della densità elettronica, che viene poi descritta
con una analisi topologica applicando la QTAIM (Quantum Theory of Atoms
In Molecules)
Descrizione di alcune proprietà molecolari
• volume
• forma
• conformazione
• contatti
Volume molecolare
• Il volume molecolare è spesso la prima quantità investigata per la
comprensione della azione del farmaco
•Il volume molecolare nel cristallo è dato da Vtot,, dove i volumi
atomici nel cristallo , Vtot, sono definiti secondo la teoria QTAIM.
•Ammonta a 691.22 Å3 e, moltiplicato per Z = 8, riproduce il volume
sperimentale della cella unitaria (5543 Å3) entro 0.2%.
La forma della molecola
•La molecola di LR-B/081 nel cristallo è data approssimativamente da
un triangolo di dimensioni 16Ǻ 15Ǻ 14Ǻ
•La catena butilica, il legame C23-H23 di un fenile e il metile terminale
del gruppo metilestere si trovano ai tre vertici del triangolo
La conformazione molecolare
Torsion angle [deg]
1 = C20-C25-C26-N6 55.99(5)
2 = C21-C20-C17-C16 50.84(4)
3 = C15-C14-C13-C4 163.01(2)
4 = C14-C13-C4-C3 -78.25(5)
5 = C3-N2-C5-C6 92.44(3)
6 = N2-C5-C6-C7 133.33(4)
7 = C5-C6-C7-C10 -3.03(4)
8 = C6-C7-C10-O2 -171.07(3)
9 = C7-C10-O2-C11 176.57(3)
1 = C4-C1-C27-C28 83.66(4)
2 = C1-C27-C28-C29 173.08(2)
3 = C27-C28-C29-C30 173.99(3)
1 2
3
Gli anelli terminali del tiofene e del tetrazolo sono tenuti in prossimità spaziale da
due corti contatti intramolecolari : N4···H9 (2.751(6) Å) e S1···N5 (3.2950(3) Å).
I contatti S···O and S···N : che cosa rende queste
interazioni dei quasi-legami?
Interazioni direzionali 'key-lock', che affacciano concentrazioni di carica a
rarefazioni di carica nei gusci di valenza degli atomi S, N e O
(r)exp -2 (r)exp
Proprietà molecolari elettrostatiche che si ricavano dalla densità
elettronica
• Potenziale elettrostatico
• Cariche
• Momenti elettrostatici
Il potenziale elettrostatico (r)exp
Pyrimidinone ring
-37 kcal mol-1
-36 kcal mol-1
The strongly electrophile-
attractive regions bulging out
from the -N= type nitrogen
atom and from the lactamic
oxygen atom are known to
be key features for the drug
activity
Tetrazole ring
-60 kcal mol-1
-58 kcal mol-1
-53 kcal mol-1
Experimental molecular structure of LR-B/081 at 17 K
Van der Waals surface of LR-B/081 in the crystal. The color
code indicates the experimental QTAIM net atomic charges
and spans from +1.43 (red) to -1.10 electrons (blue)
Cariche atomiche QTAIM
No marked separation between positive and negative charges: the system is
mainly apolar
Experimental and theoretical QTAIM net charges (q)*
*Units: e
Ringraziamenti
La stesura di questa presentazione si è avvalsa dei contributi di:
• Raffaella Soave (ISTM – CNR)
• Leonardo Lo Presti (Unimi)
• Laura Loconte (Unimi)
C’e’ un libro on line a disposizione gratis
Cristallografia: la visione a raggi X A cura di: Simona Galli, Massimo Moret, Pietro Roversi
www.iycr2014.it/contenuti/libro/49
Il testo didattico/divulgativo in italiano spiega la storia,
le applicazioni e il fascino della cristallografia. Il libro è
destinato ai docenti delle Scuole Superiori che
vogliano introdurre qualche lezione di cristallografia
moderna nei loro programmi scolastici, agli studenti
che vogliano approfondire i temi, e a chiunque sia
affascinato dai cristalli.
C’e’ un libro on line a disposizione gratis
• Da Pietro Roversi:
• Cari Riccardo, Tullio e Carlo, ecco qui il PDF del libro che la AIC ha
commissionato a me Moret e Galli. Ne hanno stampate 800 copie e
sarà distribuito gratis nelle scuole. Se quindi avete amici colleghi
parenti che insegnano scienze in una scuola e sono interessati a
lavorare cogli studenti su un aspetto della cristallografia, dite loro
per favore di contattare l'AIC e di farsene mandare una copia gratis.
Cari saluti Pietro
• AIC-Libro
Cristallo singolo di acquamarina
