"Hicroorganismi producenti micotossine indoliehe - una bibl).ogratia"

Giorgio Samor1n1Febbraio 1986, Bologna

Col presente lavoro si è inteso radunare un primo insieme di conoscen-ze,jnerentila produzione di micotossine a nucleo indolico da partedi varie specie di m1croorganismio Pur senza.la pretesa dell' esausti-vità delle tabelle che seguono, considerato anohe l'attuale ed in par-te non ancora pubblioato incremento delle ricerche nel campo dellamicrobiologia indolica, riteniamo che questo lavoro possa mostrarsiutile come bibliografia generale sulla quale, ovviamente, operareulteriori aggior.namenti~In questa sede non si è voluto considerare nè l'intera classe deiBasidiomiceti nè, fra gli Ascomiceti, l'ordine dei Clavicipitales(coi generi Claviceps, Balansia, ecc.), per i quali, data la ricchez-za ed estensione dei dati, sono necessarie distinte e specifiche ta-belle. Inoltre, non si sono voluti prendere in considerazione i ri-sultati di vari studi bio sintetici relativi a microorgan1smi fattisviluppare su mezzi nutritizi arricchiti con composti indolici (stu-di di trasformazioni microbiologlche), mantenendo il soggetto di ri-cerca sui soli mioroorganismi producenti "a priori" miootossine in-doliohe (non si sono, quindi e ad esempio, presi in considerazionestudi quali quello dei giapponesi H.Ishii et al. sulla capacità del-lo Strep~ces roseoohromogenes di trasformare metabolicamente ildietilamide dell'acido lisergioo in etilamide dell'acido lisergicoe altri metaboliti affini (;4), mentre questo stesso microorganismoè citato nelle tabelle che seguono per la ~ abilità di produrrenoragroelavina).Varie :trale micoto ssine indoliche prodotte da microorganismi infe-riori hanno oome struttura chimioa quella degli a1oaloidi dell'ergot(clav1nici, ergolinioi,i eco.), mentre un folto e distinto gruppo èdotato 'di proprietà neurotropiche 1ttTemorgenlohelt;è stata reoente-mente avanzata l'ipotesi ohe alctme di queste possano essere respon-sabili di un insoluto caso di grave intossicazione collettiva umanaavvenuta in Francia nel 1951, a seguito della consumazione di farinacontaminata da microorganismi (R.L.Bouohet, "L'affaire du Pont.••Saint-Esprita des hypothèses jamais vérifiées", Pbytoma-Défense deB,Cultu-res, pp.;;-;6,: dic.1980; vedi anohe ref.42), così. come sono probabil-mente responsabili, distintamente o a fianco degli a1oaloi41 ergoti-ci, di un numero ben maggiore di casi di intossioazion! neurotropi-che causate da pani "maledetti", perdendosi a ritroso nel tempo del-

la storia dell'uomo agricoltore, coltivatore di graminaceae, consuma-tore m massa di farme (vedi ad 8S., la ricerca storica-medioevaJ.edi P.Camporesi, "Il pane selvaggio", Il Mulino Ed., Bologna, 1980).Le m1cotossine tremorgeniche, in particolare quelle prodotte da spe-cie di Aspergillus e Penicillium, sono altrettanto e più palesementeresponsabili di intossicazioni mortali presso gli animali di alleva-mento (maia.ll, bov1di, conigli, ecc., (41) hRicordiami. inoltre, che alcuni dei microorganismi qui consideratisono notoriamente produttori,' oltre che di alcaloidi indolici, di di-verse micotossine (composti tossicogenici, citotossici, ecc.), a vol-te in concentrazioni maggiori delle precedenti, e che alcune di que-ste, pur prive di atomi di azoto (composti non-alcaloidei), sono do-tate di proprietà neurotossiche e/o tremorgeniche (vedi, ad es., laverrucosidina e la citreoviridina prodotte rispettivamente dai ~-cillium verrucosum varo .Q.Y.clopium(8) e P.citreoviride e pulvillorum(59), di cui riportiamo tuttavia le relative strutture chimiche inT21).Studi bio sintetici h8nno mostrato alcune affinità frale varie micotoBsine indoliche prodotte da differenti microorganismi.Si è così notata la somiglianza biosintetica fra l'acido cyclopiazo-nico e derivati. metaboliti del Penicillium cy,clopium, e gli alcaloi-di dell'ergot (24), così come fra questi ed i composti tremorgenici(42), in più casi co-prodotti dal medesimo microorganismo·. D'altron-de, la Presenza di alcaloidi tremorgenici (paspalina et altri) qualimetaboliti secondari, a fianco di quelli ergotici, della Clavicep~paspal1 (2;, 27, 56), avvalora ulteriormente questa ipotesi di affi-nità biosintetica. I composti tremorgenici del gruppo pasPa11nicosono strutturalmente vicini a quelli, sempre tremorgenici, dei grup-pi penitremici e janthitremici rispettivamente prodotti dai Penicil-lium crustosum e janthinellum (;6, ;8).Da notare, tuttavia, che in più casi le micotossine citate vengonoprodotte in significative quantità solo da determinati ceppi dellespecie conoiderate, presentandosi altrimenti in quantità metabolicheinsignificanti (in tracce).A seguito della tabella relativa ai microorganism1 considerati, ven-gono riportate la posizione tassonomica dei generi coinvolti, l'elen-co riassuntivo dei composti citati associati ai relativi microorgani-smi produttori, come anche riportate le rispettive formule di strut-tura, oltre all'indicazione delle proprietà far.macologiche, almeno perquelle per le quali è stato possibile ritrovare documentata conferma.

!rab.~ A: M1croorgan1sm1produttori di micgtossble indgJJ.che

1. AscochYtaimperfecta Peck2. !§~~illus amstedolam!

". Aspergillus caespitosus4 o !§pergillus clavatus

Desmazieres

5. A spergillus conicus Bloch.6. ASPllgillus echinulatus Délacr.7. Aspergll1us flavus Link.

9'. As~gillus glaucus L1nk.(O)10. !§p!rgillus n1dulans

(Eidam)Wint.11,. Aspergillus ruber Bremer12!.Aspergillus terreus Thom.13. Asp,Egillus ustus

14-.Asp§gillus versioolor(VuilJ:.)Tirab.

15. ChaetomiumglobosumKunze

16. Coloneotria decora(WaU.)Sacc'.

17. cunnblfhamella bertholletiaeStade

180 C_hamella eohinulataT er19. Dematiumchodati Bechitsch20. ~plodia macrosp2m21. Geotrichum oandidum.L1nk

Alcaloi41 clavin10i (62)Echinulina (9);Criptoech1nulina A (10);Neoechinulble A,B,C (2,12,20)Verruculogeno, fumitremorgene B(22)Acido lisergico (62);Triptoquivalina,' triptoquivalone(15);Nortriptoqui valina, deossi trptoqui-va11na" deossinortriptoquivalina,deossblortriptoquivalone (7)Alcalo1di clavinici (62)Echinulina (50)Ergocriptina, agroclavbla, elimocla-vina (21);Acido cyolopiazonico (26);Aflatrene (28); aflavinina (29)Agroclavina, elimoclavina, festucla-v1na, fumigaclavine A,B,C, secacla-vina (62); piroclavina, isosetocla-vina, fumitremorgeni A,B,t, epossi-fumitremorgina C, verruculogeno,triptoquivalina, triptoquivalone,compostoTR-2 (~2, 64, 65);isotriptoqUi val1na, norisotripto-quivalina, composti FTE, FTF, FTG,FTH (66)Echinina(11); ech1nulina(9)Alcaloidi clavinici (62)

Alcalol41 indolic! (62)Gl1otossina (52)Austamide, Bravianamide F,' deossi-brevia,namideE (57)Alcaloidi clav1n1ci (62)-Acido cyclopiazonico (26~Chaetoglobos1neA-F, 19-0-Acet11-chaetoglobosine A,B,D(48,5')18al:fa-idrossi-ioimbina (62)

11-idrossi-io1mbina, 1o-idrossi-alfa-ioimbina (62)11-idrossi-iolmbina, 1o-idrossi-alfa-ioimbina (62)Alcaloidi olavinici (62)Chaetoglobosine L e K (49)Ergosbla, agroclavina, elimoclavi-na, acido lisergico (21)

Tabella A (continua)

22r.Gllocladium deliQ,uescens

23.24.25'.26.27.

29.30.

Isariopsls grlseola Sacc~Mu.cor hiemal1s Wehm.Mucor subtl1issimus Berk.Penicl11ium aurantlo-v1rensPenlcl11lum brevl-compactumDIerckXPenicl11lum chermesinumBlourgePenicilllum cinerascensPenlcl11lum concavo-ragulosum

31. Penlcl11ium cOFYkphiloides32. Penlcilllum crustosum

33. Penicilllum cyclopium Westl.

35. Penicillium gladiol1MCcUI:L.etThOm36. Penicl11i um g;anulatum BalIl:.37. Penic111ium griseofulvum

blercki38. Pen1c111ium 1s1andicum

39.40.41.42.43.«r.45r.46.47.48.49.

Penicilli um janthinellumPenicl11ium lanosum West~.Penicill1um martensi1 BiourgePen1cillium olivino-virideBIo urgePanicil11 um oxalicumPenicillium pal1tansPenicillium paraherQ,ueiPenlclll1um paxill1Pen1ci1l1um piscarium West~.Penicl111um puberulum Bain.Pen1cilli um purpurogenum

Gliotossina, bisdetiob1s(metiltio)-gl1otossina (39)Aloaloidi clavinici (62)Ergosina (21)Alcaloidi clavinici (62)Chaetoglobosina C (52)Brevianamidi A-F (4,5)Co staclavina (1)

Gliotoss1na (52)Alcal01di clavinici (62);Rugolovasine A e B (17)Alcaloidi clavinici (62)Penitremi A-F (13 f 18 ,35,36,37)Roquefortina, 16-idrosslroquefor-tina (60)Penitreme A(63); penitreme B(18);Acido 1m1no cyclopiazonioo, acidobissecodeidrocyclopiazonico (33);Cyclopiam1ne A,B (6)Alcaloidi clav1nici (62);Composti tremorgenici in tracce(13)composti tremorgenicl in tracce(13)

Alcaloidi clavinici (6Z);Penitremi (13,18)Acido cyclopiazon1co (14)Rugolovasine A e B, 8-clororugolo-vasine A e B (17)Janthitremi A-F (38,40)Lano su1.ina (19)Pen1treme B (13,18)Penitreme C (13,'18)

Oxalina (43,44); roquefortina(60)Penitremi A,B,C (13)Paraherquamide (67)Paxillina (16)Verruculogeno't~fu.m1tremorgina B (25)Penitreme C (13,18)Alcaloidi clavinici (62)

Tabella A (continua)

51. Penlcl11ium rugulosum Thom.52,.Pen1cillium terlikowski'l5;!~Penlcll11um verruculosum

Peyronel54. Penlci1l1um urtlcae Bainier

55. ~~ces nitens-(lgardh. )Kunze

56. Rhizopus arrhizus Flscher57. Rhizopus formosensis58. Rhizopus n1gricans Ehremb.

stro~ces cinnamonens1sstrep!2!1.ces purpurescensStrep!2.!Y.cesr1mosus Finlay

Roquefortina, f~stuclav1na, isofu-migaclavina \45,51);Marcfortine A,B,C (46,47)Alcaloidi clavin1ci (62)G11otossina, gliotossina acetato,deldrogllotossina (52)Verrucu1ogeno (22)Cyclo:piamine A,B, Ac1do cyclopiazo-n1co (6)Alcalold1 indollci (62)Fumigaclavina B~ (55,62)Alcaloidi clavinlci (62)Aloaloidl indol1ci (62);Ergosinina, ergoa1na, agroclav1na(21)Desacetild1idrovindolina etere (62)

Noragroclavina (62)Noragroclavina(62);10-1dross1-beta-io1mblna (62)Noragroclavina (62)Alcaloidi clavinicl (62)

.621. Strep!2!Y.0es roseochromogenea6'~Trichocho~ paradoxa Jungh(O)_ A~glaucus è specie collettiva comprendente l'A~herbar1orum{Wigg.)Flscher, l'A.echinu1atus Délacr. et altrl(61 l!.

TABELLA BTassonomia dei generi considerati (O)

genereAscoc:tv'taA spergillusChaetomiumColonectriaCmminghanellaDematiumDiplodiaGeotrichumGliocadiumIsariopsisMucorPenicilllumPhycomycesRhyzopusStreptomycesTrichochoma

famigliaSphaeropsidaceaeEurotiaceaeMelanosporaceaeNectriaceaeMucoraceaeDematiaceaeSphaeropsidaceaeMoniliaceaeEurotiaceaeStUbaceaeMucoraceaeEurotiaceaeMucoraceaeMucoraceaeStreptomycetaceaeOnygenaceae

OrdineSPHAEROPSIDALESEUROTIALESSPHAERIALESSPHAERIALESfiGOMYCETALESMONILIALESSPHAEROPSIDALESMONILlALESEUROTIALESMONILIALESZYGOMYCETALESEUROTIALESZYGOMYCETALESZYGOMYCETALESSTREPrOmCETALESEUROTIALES

DEUTEROHYCETESASCOMYCETESASCOMYCETESASCOMYCETESPHYCOMYCETESDEUTEROMYCETESDEUTEROMYCETESDEUTEROMYCETESASCOMYCETESDEUTEROMYCETESPHYCOMYCETESASCOMYCETESPHYCOMYCETESPHYCOmCETESscm ZOMYCETESASCOMYCETES

(.) - Per la nomenclatura e le posizioni tassonomiche dei microorgan.1sm1considerati si è fatto riferimento al testo generale di L.V1gnoli(61).Sinonimi: EUROTIALES = PLECTASCALES; N ectriaceae Il: Hypocreaceae;Eurotiaceae Il: Asperg1llaceae.

TABELLA O - Elenco dei composti citati in relazione coi relativi mi-croorganism1 produttori e loro formule di struttura (O)

19-o-Acetilchaetoglob .sine A,~,D: 15 (~27)Acido bissecodeidrocyclopiazonicol " {T5)Acido cyclopiazonico: 7, 14, '7, 54 (T5)Acido !mino cyclopiazon1co: " ~T1')Acido lisergicoa 4, 21Aflatrem (Tro): 7 (T'O)Aflavinina: 7 (T28)Agroclavina (Er.): 7 8, 21 58 (T1)Alcaloid1 clavinici (Er.): t,5, 10,14,19,2' ,25,'30,'1,.:54,'6,49,51,'57,6' ~T1,T2)Alcaloidi indolici: 11, 55, 58Austamide: 13 (T16)Bisdetiobis(metiltio)Sliotossinaa 22 (T17)Brevianamid1 A-E: 27 (T15)Brevianamide F: 1',27 (T15)Ohaetoglobosine A,B,D,EJF: 15 (T27)Chaetoglobo.sina CI 15,2b (T27)Chaetoglobosine L e K: 20 (T2,)Citreoviridina (Nt.) (00) (T21)8-elororugulovasine A ,B: '8 (T25)Costaclavina (Er.): 28 (T2)Crjptoechinulina A: 2 (T18)Cyclopiamine A,B: ", 54 (T8)Deidrogliotossina: 52Deossibrevianamide Ea 1; !T14jD.eossinorlriptoquivalina Tr. a 4 (T12)Deossinortriptoquivalone Tr. : 4 (T12)Deossitriptoquivalina (Tr.): 4 (T12)Desacetildiidrovindolina: 59 (OOO) (T20)Echinina: 9 (T10)Echinulinaa 2 6,9 (T10)Elimoclavina (Er.): 718,21 (T1)E po ssifumi tremo rgina c (T~. ): 8 (T')Ergocriptina (Er.): 7 .Ergosina (Er.): 21,24.58Ergo sinina (Er.) a 58 .Festuclavina (Er.): 8, 50 (T2)FTE-FTH (Tr.): 8 {T22Fumigaclavina A !Er.j: 8 (T1)Fumigaclavina BEr. : 8, 56 (T1)Fumigaclavina O Er. : 8. (T1)Fumi tremorgina A !Tre ja 8 (T')Fumitremorgina B Tr·. a " 8, 47 (T')Fumitremorgina O Tr. : 8 (T')Gliotossina: 12, 22, 29, 52 (T17)Gliotossina acetato: 5210-idrossi-alfa-ioimbinaa 17, 18 (T24) (0000)1O-idrossi-beta-ioimbina: 61 (T24) (0000) .11-idrossi-1oimbina: 17, 18 (T24) (0000)18-idross1-ioimbinaa 16 (T24) (0000)16-idrossiroquefortina (N't!.):'2 (T29)Isofumigaclavina (Er.): 50180 setoclavina (Er.): 8 (T2)Isotr1ptoquiva1!na (T~.·): 8 (T22)Janthitremi A-F (Tr.): '9 (T19)Lanosul1na: 40 (T6)Marcfortine A,E,O a 50 (Tt1)

TABELLA O (continualNeoechinuline A B,O: 2 (T10)Noragroclavina (E~~): 59, 60, 611 62Norisotriptoquivalina (T~.): 4 t ts (T22)liortriptoquivAl4.na (Tr.): 4 (T12)Oxalina: 43 (T7)Paraherquamide: 45 (T9)Paxillina (Trio): 46 (T26)Penitreme A ~Tr ••,~: 32,·'33,;6,'44(T4) ~ii~PenitraDJe B Tr. : 32, 33, 36, 41,' 44Penitre~ O, Tr. :,32" 36,.42~ 44, 48Penitre.DèD Tr'i: '2',436 (T4Penitre·DI.E, F (Trt.'):32, 36 T4)Piroclavina (Ero): 8, (T2)Roquefortina (Nt.): 32, 43, 50 (T11)RUK~ovasine A,B (Er.): 30 38 (T25)Secaclavina (=Cianoclavin;i ) (E~.·): 8 (T1)TR-2 (Tr.): 8 (T3)Triptoquival1na (Tro~: 4, 8 ~T12)Triptoquivalone (Tr'é': 4 i 8 T12)Verrucosidina (Tr.) OO)\T21Verruculogeno (Tr~): 3, 8, 47, 53 (T3)(o) _ I simboli fra parentesi (T1, T2, ecc.) indicano 1a posizionedella relativa formula di s~rut~ura nelle tabelle che seguono;

l'abbreviazione (Er.) implica l'appartenenza del composto algruppo degli alcaloidi ergotici o loro derivati,' per le cuiPrOprietà farmacologiche, dotate di significativo grado di di-versificazione a1 loro interno, si rimanda 1'interessato aspecifici trattati (vedi, ad eS.1 lo studio genera1e raccoltoda F .P.Spano e M.Trabucchi' (197ts) (54»;l t abbreviazione (Tr!o')indica proprietà farmacologiche di natu-ra "tremorgenica", mentre i1 simbolo (Nt~) è associato a ge-neraJ.i proprietà neurotossiche per i relativi composti~

(00) - Pur non trattandosi di basi azotate indoliche, le formuJ.e distruttura di questi due composti, citreoviridina e verrucosi-dina,vengono ugualmente riportate a titolo di esempio poicbèfarmacologicamente affini ad aJ.tri qui citati/per 1e loro pro-prietà neurotossiche e/o tremorgen1che. Vengono rispettivamen-te prodotti dai Penici11ium verrucosum var.cyclopium (8) eP.citreoviride e pulYi110rum (59) e fanno parte di 1m più este-so gruppo di metabo1iti prodotti da diversi microorganism1,àt-tualmente soggetti a specifiche ricerche biochimiche e farmaco-logiche'.(00.) - Derivato deJ.la vind011na appartenente al gruppo di alcaloididotati dello scheletro carbonilico dell'nas~idosperma", notimetaboliti secondari di Oatharantus roseus (L.)G.Don ed altreApocynaceae (30);.(•••• ) - Derivati de11a ioimbina, alcaloide indolico prodotto princi-palmente dalJ.a Oorinanthe yohimbe (Rubiaceae), pianta origina-ria dell'Africa occidentale considerata allucinogena ed afrodi-siaca, soggetta a commercio ed utilizzo da parte deJ.J.epopola-zioni locali (68 )'.

H;~' N-,CH,CH,COO H, .

CH,

N CH,

H CHI

Hg.--cHH,c" N'HO H

~.

Deri Tati ergol1n1ci:1. El~claT1D.a21. Agroclav1na [fi]':. fumigaolaT1na O45

18 oianoclaT1na 1: (-~ festuclavina - secaclavina)~:~~!aclav1na A('. _---eoaclavina Bin 415,6 e 7 ~solo a parte Rata raffigurata

la restante o BUV. della formula111 fig.1) orri8pondendo a"u;ha

1·~:H,c CH,

5f ..um1tremorgine:

~'. ~um1tremorg1naA,: f:i iremorgina B4. epos81~mum10rtginaC5

remor-gin C• verruou1ogene a

6. composto TR-2

1.Pircclavina2:.Costaclavina'I~IsosetoclaVf.4t.'FestuclaT1na

strutture ohimiche dei composti citati (continua'.

(J) R' - CI. R' - OH; 23llt,24llt-epoxide(2) R' •• R' •• H; 23llt,24ct-epoxide(3) R' - CI, R' •• H(4) R' - R' •• H(S) R' _ H. R' •• OH; 23llt,24ct-epoxide(6) R' •• CI, R' - H; 23ct,24ct-epoxide

26 'T7'OMe l!..!.1

peni treJll1 A-P ( 1-6 )

1~ aoido ciolopiazonico2~ aoido biseoode1dro-

ciclopiazonico

ì~~~~"l$~:0·-0

~lrH H O

(1)

O

(2 )

R1 =O,RZ ••H,R3=Hz

1~ Cyclopiamina A2!.' Cyclop1am1naB

1-111, neoechinu11ne A ,B:,CIV:o neoechinu11naVo ecb1ninaVI'". echinulina

:::~2N:12 13

"'Itt;'"

NI

R211

!Re M..!R.H

17

2- ,.,.,'" 'N 1:1 ,.

IO 12, ....." ,.

NH

1'. Marcforlina J2. marcfortlna B,r. marcfort1na C4. roquefortlna

\-AcO~H<t ~ ~ )-No:t:rb

~NR'

~RO

l, R - CH,;R' - OH2,R - H; R' - OH3,R-CH,;R'-H4. R-H; R'-H

Triptoquivallnanortr1ptoquivallnadeossitr1ptoquivalinadeosslnortr1ptoquivalinanortriptoquivalonedeosslnortriptoquivalonetriptoquivalone

1'.Gliotossina2'.Bisdetiobis( metll tio )gliot,.

lmino acidocyclopiazonico

EDeossibrevianamide

J~19

21

N o

o

"-1 çp(X}~N'1(H 4-

1~.BreTianamide A2'. breTianamide O". brevianamide D4'. brevianamide F

( I) Rl • H. R2 = OH

( 2) R' • Ac. R2 = OH

(:3) R' = Ac. R2 = H

Janthitre1l11 E, F, G (1, 2, 3)

2! nH~:t;J'" 12H 26\ I m (VIII l, ( R5: OH, é: H l.

~ t9 #21l2 20 5 6o .m (xl, ( R : H, R: H l.

19Me OH 21

H0rt- ·H20Me3 4H 2 _M~7 h

9

: O 5 6 8Me1

23OMe

1,. 01treoT1rld1na2:0 Terr11CO sld1na

~ ( Isotryptoqui valine l (I),

( Rl: H, R2: COCH3

, R3: CH3

l.

~ ( Norisotryptoqui valine l (IVl,( Rl: H, R2: COCH

3, R3: H l

~ (XIV, epimer of r'TE l.( R5: OH, é: H l.

1.Chaetoglobosina K2.Chaetoglobosina L

1.alf'a-loimbina2.beta-loimbina

3 R = H

4 R = CI

1 •Rugulovasina A2.8-cloro-Rugulovasina A3. Rugulovasina B4. 8-cloro-rugulovasina B

R = H: Chaetoglobosin A (I)R= Ac: 19-0-Acetylchaetoglobosin A (2)

o19-0-Acetylchaetoglobosin D (5)

1.Paspalicina2.Paspalina3.Paxillina

T29(

16-idrossi-roquefor-tina

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