Health Tecnology Assessment e · 2018-12-07 · Health Tecnology Assessment e Cost-minimization...

Health Tecnology Assessment e Cost-minimization Analysis di capsaicina (8%)

in patch in pazienti affetti da dolore neuropatico periferico

Dicembre 2018

Responsabile Scientifico Gruppo di lavoro

Prof. Americo Cicchetti Michele Basile

Alessandra Fiore

Questo report deve essere citato come:

Basile M, Fiore A, Cicchetti A. Health Tecnology Assessment e Cost-minimization Analysis di

capsaicina (8%) in patch in pazienti affetti da dolore neuropatico periferico

Roma, 4/12/2018

Next Update: 01/12/2019

Contributi

Autori

Michele Basile1, Alessandra Fiore1, Americo Cicchetti2.

1Alta Scuola di Economia e Management dei Servizi Sanitari (ALTEMS) - Università Cattolica del Sacro

Cuore, Roma, Italia.

2Direttore dell’Alta Scuola di Economia e Management dei Servizi Sanitari (ALTEMS) Università

Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italia.

Corresponding Author

Michele Basile

([email protected])

Ringraziamenti

L’ALTEMS desidera ringraziare tutte le persone e le organizzazioni che hanno fornito il loro

tempo, la consulenza e le informazioni a sostegno di questo progetto.

Il presente Mini-HTA contiene una rassegna completa della letteratura esistente a

disposizione di ALTEMS al momento della preparazione del rapporto. In particolare, le

evidenze scientifiche identificate tramite una revisione sistematica della letteratura sono

aggiornati a novembre 2018.

Le informazioni contenute in questo rapporto non devono essere usate in sostituzione

all'applicazione del giudizio clinico per la cura di un paziente o di altro giudizio

professionale in ogni processo decisionale, né deve sostituire la consulenza medica

professionale. ALTEMS ha curato la preparazione del rapporto al fine di garantire che i suoi

contenuti siano accurati, completi e aggiornati. ALTEMS non è responsabile di eventuali

errori o omissioni o lesioni, perdite o danni derivanti da o in conseguenza dell'uso (o

abuso) delle informazioni contenute nel presente report.

Conflitti di interesse

Tutti gli autori dichiarano di non avere conflitti finanziari di nessun genere relativi alla

trascrizione del presente report. Si ringrazia la Prof.ssa Falminia Coluzzi per il supporto

medico scientifico fornito alla stesura di questo report.

La realizzazione del presente Report HTA è stata richiesta da Grünenthal Italia S.r.l., con

copertura dei rispettivi costi.

OBIETTIVO

L’obiettivo del seguente report è quello di fornire, usando la metodologia dell’Health

Technology Assessment (HTA), una visione d’insieme dell’impatto clinico, economico ed

organizzativo dell’utilizzo anticipato di Qutenza® rispetto alle strategie invasive attualmente

in uso nel setting sanitario Italiano in pazienti affetti da dolore neuropatico periferico non

rispondenti a precedenti linee farmacologiche. Il risultato atteso è realizzare una valutazione

secondo la metodologia HTA sull’adozione di Qutenza®, che consenta di facilitare il processo

decisionale su due livelli:

Ø prospettiva nazionale su rimborsabilità e prezzo (place in therapy, innovatività,

prezzo ed eventuali Managed Entry Agreements (MEA), impatto sociale,

organizzativo ed etico);

Ø prospettiva delle commissioni valutative (medici, farmacisti, economisti, budget

holder) regionali/locali circa l’adozione di Qutenza® nei prontuari e percorsi

diagnostico-terapeutici assistenziali (PDTA) regionali/locali.

Excutive Summary

Background

Le neuropatie periferiche sono causate da un danneggiamento dei nervi del sistema nervoso periferico. Si stima che nel

mondo soffra di dolore cronico neuropatico il 7-8% della popolazione adulta, con un’incidenza pari a circa 8 per ogni 1000

persone all'anno. Le alternative tecnologiche al patch di capsicina al 8% sono l’utilizzo di farmaci antidolorifici come gli

oppioidi, antiepilettici e gli antidepressivi e procedure chirurgiche come la PENS (Stimolazione Elettrica Nervosa

Percutanea) e la TENS (Stimolazione Elettrica Nervosa Transcutanea). Qutenza è indicato per il trattamento del dolore

neuropatico periferico negli adulti da solo o in associazione ad altri medicinali per il trattamento del dolore. La tecnologia

deve essere applicato alle zone cutanee più dolenti (usando fino ad un massimo di 4 cerotti).

Metodi

È stata condotta una revisione di letteratura per i domini di efficacia e di sicurezza sul database pubmed che ha portato alla

selezione di 5 studi.

Efficacia e sicurezza

Gli studi clinici inclusi nel dominio di efficacia evidenziano che l’utilizzo della tecnologia potrebbe in generale migliorare la

qualità della vita dei pazienti affetti da dolore neuropatico periferico, indipendentemente dalla causa del dolore

preesistente. Sembrerebbe, però che la sua efficacia sia dipendente tempo di inizio del dolore preesistente. In generale, in

tutti gli studi i pazienti manifestano una diminuzione della percezione del dolore indipendentemente dalla scala utilizzata

per la sua valutazione. Indicazioni contrastanti sono state riscontrate in merito alla necessità di ulteriore terapia analgesica

concomitante al trattamento. Per quanto riguarda gli esisti di sicurezza, la tecnologia risulta essere ben tollerata. Gli eventi

avversi a breve termine riguardano reazioni superficiali alla capsicina come prurito e eritema e sono indipendenti dalla

durata del dolore cronico.

Budget Impact

Il modello di Budget Impact utilizzato per la determinazione dell’impatto economico dell’utilizzo di QUTENZA come terapia

di prima linea in pazienti non rispondenti alle procedure farmacologiche confrontato con uno scenario basato sulla real

pactice italiana con uno scenario ipotetico che prevede il ricorso anticipato di QUTENZA in luogo delle terapie invasive,

come radiofrequenza, PENS e l’iniezione di agenti neurolitici. I risultati sono espressi come differenziale in termini di

assorbimento risorse tra i due scenari oggetto di analisi.

Problema di salute e pratica clinica corrente ................................................................................................... 8

Descrizione della la malattia o la condizione di salute.................................................................................. 8

Sintomi e burden of disease della malattia o condizione di salute per i pazienti. ....................................... 9

Gestione attuale clinica della condizione di salute ..................................................................................... 10

Le prestazioni/servizi attualmente erogate nel percorso clinico per il quale la tecnologia è utilizzata... 10

I Comparatori della tecnologia..................................................................................................................... 11

Descrizione della prestazione/servizio ed eventuali caratteristiche tecniche di tecnologie connesse ..... 14

Le caratteristiche della tecnologia............................................................................................................... 14

Destinazione d’uso della tecnologia e descrizione e frequenza del suo utilizzo. ..................................... 14

Stato dell’autorizzazione della tecnologia .................................................................................................. 16

Stato di rimborso e valutazione della tecnologia ....................................................................................... 17

Requisiti per erogare la procedura .............................................................................................................. 18

METODI.............................................................................................................................................................. 19

Literature Review ......................................................................................................................................... 19

Definizione della research question ............................................................................................................ 19

Search Strategy............................................................................................................................................. 19

Risultati ......................................................................................................................................................... 20

Sicurezza ed efficacia ....................................................................................................................................... 21

Studi rilevanti ................................................................................................................................................ 21

Principali caratteristiche degli studi ............................................................................................................. 22

Risultati di uno studio individuale (esiti di efficacia)................................................................................... 23

Risultati di uno studio individuale (esiti di sicurezza) ................................................................................. 29

Valutazione economica .................................................................................................................................... 30

Budget Impact Analysis ................................................................................................................................ 30

Cost-minimization analysis ........................................................................................................................... 30

Popolazione target ....................................................................................................................................... 35

Risultati ......................................................................................................................................................... 36

CONCLUSIONI ............................................................................................................................................... 38

BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................................................... 39

SITOGRAFIA .................................................................................................................................................. 41

Problema di salute e pratica clinica corrente

Descrizione della la malattia o la condizione di salute.

La neuropatia periferica è una patologia caratterizzata da un danneggiamento e da un cattivo funzionamento dei nervi

appartenenti al sistema nervoso periferico, cioè di quei nervi che connettono il sistema nervoso centrale (cervello, midollo

spinale) ai muscoli, alla pelle e agli organi interni. Si parla di polineuropatia (termine con il quale vengono raggruppate la

maggioranza delle neuropatie periferiche) quando il disturbo si presenta bilateralmente e in modo simmetrico ai nervi

periferici. Nella maggior parte dei casi i primi disturbi si verificano alle mani ed ai piedi. Le neuropatie periferiche possono

interessare i nervi motori, i nervi sensitivi o entrambi; a seconda dei nervi coinvolti si parla di neuropatia motoria, sensitiva,

o di neuropatia mista (Bouhassira,2008). La neuropatia può anche interessare i nervi autonomici, cioè quei nervi che

controllano funzioni involontarie come la respirazione, il cuore, la pressione del sangue, e portano informazioni agli organi

interni e alle ghiandole; sono nervi sempre in azione, in modo autonomo, in ogni momento della giornata. I sintomi causati

dalle neuropatie periferiche variano a seconda dei nervi coinvolti nella malattia. In alcuni casi le neuropatie si presentano

improvvisamente, in altri evolvono con progressione graduale nell'arco di anni (Dario, 2011).

In generale il dolore neuropatico periferico è una conseguenza delle seguenti patologie:

Ø Neuropatie;

Ø Herpes Zoster;

Ø Lesioni nervose/traumatiche;

Ø Amputazioni;

Ø Plessopatie;

Ø Radicolopatie;

Ø Avulsioni;

Ø Neuplasie;

Ø Nevralgia trigeminale (Bacchini, 2014).

Nella Tabella 1 sottostante si riportano i codici ICD9 associati alla neuropatia.

Tabella 1 – Elenco codici ICD9 associati alla diagnosi di dolore neuropatico ICD9-ICM Neuropatia diabetica La neuropatia diabetica, in accordo a quanto definito nell’ICD-9-CM,

deve essere codificata come segue: • DP (o per primo), cod. 250.6_, diabete con complicanze

neurologiche (indicare con la quinta cifra la tipologia di diabete e la presenza o assenza di scompenso metabolico)

• DS (o per secondo), uno o più codici aggiuntivi per identificare la complicazione, ad esempio: (i) 337.1 neuropatia automatica periferica dibetica; (ii) 354.0-355.9, mononeuropatia diabetica; (iii) 357.2, polineuropatia diabetica; (iv) 358.1, amiotrofia diabetica; (v) 713.5 artropatia neurogenica diabetica.

357.82 Polineuropatia in malattia critica 57.81 Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica

Si stima che nel mondo soffra di dolore cronico neuropatico il 7-8% degli adulti. È molto più comune negli anziani, che hanno

maggiori probabilità di sviluppare le condizioni sopra elencate. I nuovi casi (incidenza) di dolore neuropatico sono circa 8

per ogni 1000 persone all'anno. Il 37% delle persone che richiedono cure per mal di schiena cronico ha dolore

prevalentemente neuropatico; di queste, il 14% è costituito da donne e l'11% da uomini. Nel mondo, i diabetici che soffrono di

dolore neuropatico periferico sono circa 47 milioni e tale numero è destinato a crescere, così come la diffusione del diabete

(dal 2,8% del 2000 a un valore stimato del 4,4% nel 2030). Dei 33 milioni di persone infette da HIV in tutto il mondo, circa il

35% ha dolore neuropatico. Il 40% dei soggetti sottoposti a intervento chirurgico sviluppa dolore persistente e, in un quarto

dei casi, con caratteristiche neuropatiche. Il dolore neuropatico riguarda il 20% circa dei malati di cancro e una percentuale

variabile tra il 2,6 e il 10% dei soggetti colpiti da herpes zoster. (Torrance, 2006)

Lo studio di Apolone et al. (2009) conferma che in Italia un cittadino su quattro soffre di dolore cronico, con una durata

media di 7 anni, che in ospedale vi è una sottostima (21%) del dolore, direttamente proporzionale all’intensità del dolore, e

che la prevalenza di sotto-trattamento del dolore nel paziente oncologico è del 25%, con picchi del 55% in alcuni gruppi.

Il 10% circa dei diabetici presenta un dolore neuropatico permanente (Low, 1998) mentre una nevralgia post-erpetica è

osservabile nel 25% dei pazienti a distanza di sei mesi da una infezione acuta da herpes zoster e negli anziani può avere una

durata molto più lunga (Cunningham, 2000).

Sintomi e burden of disease della malattia o condizione di salute per i pazienti.

Il dolore neuropatico, una volta instauratosi, tende spesso a cronicizzare e può risultare grave e difficilmente controllabile.

(DTB, 2000). Nella maggior parte dei casi le neuropatie si manifestano con debolezza, dolore e disturbi di sensibilità,

equilibrio e cammino. La debolezza muscolare e l'astenia sono in genere dovuti a disturbi dei nervi motori; quando questi

problemi riguardano gli arti inferiori, in genere si presenta anche facile affaticabilità e senso di “pesantezza” alle gambe. In

caso di problemi ai nervi sensitivi i sintomi possono essere molto diversi: possono causare parestesie, che includono

intorpidimento, formicolii, sensazione di “spilli” nella pelle, fitte dolorose, scosse elettriche, che si manifestano in misura

maggiore di notte. Inoltre causano riduzione della sensibilità e dello stimolo tattile, con conseguenze gravi quali la

possibilità di tagliare la cute o di scottarsi senza rendersene conto. Oltre a tali problemi, le neuropatie sensitive e sensitivo-

motorie causano spesso anche l’assenza del senso di posizione, disturbo che provoca mancanza di coordinazione, problemi

di equilibrio e insicurezza nel camminare (Baron, 2010; Maier, 2010).

Il dolore neuropatico viene generalmente descritto come urente, lancinante, intenso, a fitte, incessante o tipo scossa

elettrica; può essere avvertito come dolore superficiale o profondo, può essere intermittente o costante, può insorgere

spontaneamente o essere scatenato da stimoli di vario genere e deriva in tutti i casi da una eccessiva attivazione delle

cellule nervose che mediano la sensazione dolorosa. In studi sperimentali, sono stati identificati numerosi processi

fisiopatologici nella sua genesi, ma il ruolo che ciascuno di essi gioca nelle affezioni neuropatiche nell'uomo rimane in gran

parte sconosciuto (DTB, 2000).

Gestione attuale clinica della condizione di salute

La storia del paziente e i risultati dell'esame fisico sono essenziali per diagnosticare il dolore neuropatico. Alcune diagnosi

basate sulla storia clinica del paziente sono più semplici, come l'herpes zoster e il diabete mellito che precede

rispettivamente la nevralgia post-erpetica e la neuropatia diabetica dolorosa. Sono stati sviluppati questionari per aiutare a

distinguere tra dolore nocicettivo e dolore neuropatico. La sensazione di debolezza, i riflessi ridotti o assenti, l'allodinia e

l'iperalgesia favoriscono tutti una diagnosi di dolore neuropatico. Gli strumenti di screening, come il Douleur Neuropathique

4, l'autovalutazione Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs e il questionario ID Pain, hanno tutti

dimostrato di essere validi e affidabili nella diagnosi di dolore neuropatico periferico. (Bennett, 2005; Bouhassira, 2005;

Portenoy, 2006).

Gli studi di elettromiografia e conduzione nervosa possono fornire evidenza di danno nervoso ma potrebbero non essere

sensibili per neuropatie a piccole fibre. Sono disponibili linee guida per determinare la certezza diagnostica di dolore

neuropatico (Haanpää, 2010; Treede, 2008).

Il paziente affetto da dolore neuropatico periferico richiede una gestione da parte dei medici che non si limita alla sola

prescrizione farmacologica. La condizione è spesso descritta come grave e inesorabile, ed è spesso associata a ansia e

depressione. Il professionista sanitario dovrebbe facilitare la relazione medico-paziente e monitorare l’andamento delle

sensazioni dolorose in modo tale da renderlo “tollerabile” piuttosto che promettere l'eliminazione della condizione del

dolore. I pazienti devono essere consapevoli che il dolore cronico potrebbe essere una condizione permanente. Gli obiettivi

del trattamento possono essere realizzati coinvolgendo team multidisciplinari (psicologi, fisioterapisti, ecc.) (CanMEDS,

2009).

Il dolore neuropatico è difficile da trattare in modo efficace, con solo una minoranza di individui che presentano un

beneficio clinicamente rilevante a seguito di gestione farmacologica (Kalso, 2013; Moore, 2013).

Pertanto, i professionisti adottano sempre più un approccio multidisciplinare che combina trattamenti farmacologici con

terapia fisica, interventi cognitivi o entrambi. Generalmente per la gestione del paziente vengono usate combinazioni di

farmaci, con un'efficacia che varia a seconda delle condizioni (Kalso, 2013).

Una minoranza di persone sperimenta una riduzione almeno del 50% nell'intensità del dolore, con i numeri necessari per

ottenere un risultato positivo aggiuntivo (NNT) che di solito è compreso tra 4 e 10. (Moore, 2013) Una classificazione del

dolore neuropatico basata sulla identificazione dei meccanismi patogenetici potrebbe agevolare la messa a punto di

trattamenti più mirati. Le nostre conoscenze sulla utilità dei trattamenti farmacologici si limitano, però, ai pazienti

appartenenti ad una determinata forma di neuropatia, ragione per cui nella pratica clinica non è corretto generalizzare a

tutte le altre forme di patologia dolorosa quanto dimostrato per una sola (CeVEAS, 2004).

Le prestazioni/servizi attualmente erogate nel percorso clinico per il quale la tecnologia è utilizzata

L’utilizzo di patch ad alta concentrazione di capsicina è una terapia relativamente nuova. Le linee guida della Majo del 2010

la indicano come una terapia emergente per la cura di pazienti affetti da dolore neuropatico. In particolare, viene

evidenziata la maggiore efficacia dell’utilizzo di cerotti ad alta concentrazione rispetto a quelli a bassa concentrazione.

Inoltre, si sottolinea anche la maggiore efficacia della terapia per il trattamento del dolore neuropatico periferico in pazienti

affetti da HIV. In particolare, in questo sottogruppo di popolazione la terapia è ben tollerata e sicura e provoca ua

diminuzione del dolore a partire dalla 2-3 settimana dal trattamento. Il limite di questa terapia è che a molti pazienti è

comunque necessaria una terapia analgesica concomitante (Mayo, 2010).

Le linee guida della Associazione Polacca per lo Studio del Dolore e della Società Polacca di Neurochirurgia indicano la

capacità dei cerotti con capsicina all’8% di diminuire il dolore neuropatico periferico in 2-12 settimana, ma il loro effetto è

equivalente a quello di cerotti con altri principi attivi (Szczudlik, 2014).

Le linee guida EFSN individuano i patch con capsicina all’8% come terapia efficace per pazienti con dolore neuropatico

periferico e per pazienti affetti da HIV (Livello A). Anche queste linee guida evidenziano la maggiore efficacia dei patch ad

alta concentrazione rispetto a quelli a bassa concentrazione di principio attivo.

I Comparatori della tecnologia

I farmaci antidolorifici e antinfiammatori più noti e utilizzati sono scarsamente efficaci contro il dolore neuropatico.

Servono dei medicinali più potenti e di natura diversa. In particolare, i medici ricorrono a:

Ø Antidepressivi del gruppo triciclici e del gruppo inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina.

Sebbene possa sembrare strano, questi farmaci per la cura della depressione alleviano, con discreto successo,

anche i sintomi associati al dolore neuropatico. Del gruppo dei triciclici, si ricordano l'amitriptilina, la doxepina e la

nortriptilina. Gli effetti di tali farmaci non sono mai immediati; per esempio, l'amitriptilina mostra i primi risultati

solo alla 2°-3° settimana di somministrazione e il massimo potere terapeutico alla 4°-6°. Del gruppo degli inibitori

della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, alleviano il dolore neuropatico (anche se meno

efficacemente dei triciclici) la duloxetina e la venlafaxina. Sono particolarmente adatti in caso di neuropatia

diabetica (Collins, 2010);

Ø Antiepilettici (o anticonvulsivanti). Gli antiepilettici sono i farmaci somministrati generalmente in caso di epilessia.

Tra questi preparati farmacologici, quelli efficaci contro il dolore neuropatico sono il gabapentin e il pregabalin.

Prescritti di solito come alternativa agli antidepressivi (N.B: vengono associati solo quando entrambi non danno

gli esiti sperati), mostrano i primi effetti dopo diverse settimane di utilizzo (Backonia 1998);

Ø Antidolorifici di tipo oppioide (o oppiacei). Gli antidolorifici di tipo oppioide derivano dalla morfina e sono tra i più

potenti farmaci contro il dolore. Purtroppo, se usati per lunghi trattamenti, o in dosi eccessive, possono risultare

molto pericolosi. L'antidolorifico di tipo oppioide più usato in presenza di dolore neuropatico è il tramadolo.

Poiché quest'ultimo agisce in maniera diversa dagli antidepressivi e dagli antiepilettici, può essere assunto,

esclusivamente su prescrizione del medico, in combinazione a tali medicinali (Harati, 1998);

Ø Capsaicina in crema. La capsaicina è un alcaloide che, applicato sulla cute, provoca dapprima una stimolazione

nervosa e una aumentata sensibilità (percepita sotto forma di bruciore, prurito, pizzicore) con vasodilatazione

cutanea, cui fa seguito un periodo di ridotta sensibilità cutanea e, dopo ripetute applicazioni, di persistente

desensibilizzazione. L'azione analgesica della capsaicina è probabilmente da attribuire alla sua capacità di ridurre

la quantità di un neurotrasmettitore, la sostanza P, e di bloccare la conduzione dello stimolo doloroso nelle fibre

nocicettive di tipo C1. La crema di capsaicina allo 0,075% (Zostrix) non è disponibile in Italia, ma all'estero è

registrata sia per il trattamento della neuropatia diabetica che della nevralgia post-erpetica. Cinque studi in

doppio cieco, della durata da 4 a 8 settimane, hanno valutato la crema allo 0,075% (applicata 4 volte al giorno) nei

confronti del placebo, ma i risultati vanno giudicati con cautela: la capsaicina provoca, infatti, una sensazione di

bruciore che negli studi rende difficile il mantenimento della condizione di cecità. L'efficacia della capsaicina

appare, comunque, modesta, essendo necessario trattare 6 pazienti per ottenere un sollievo del dolore superiore

al 50% in un paziente (NNT =5,9). (Sindrup, 1999) In un altro studio in doppio cieco, realizzato su 235 pazienti, il

trattamento di 8 settimane con capsaicina ha migliorato il dolore e il sonno quanto l'amitriptilina (25-125 mg/die).

(Biesbroeck, 1995) L'intensa irritazione locale causata dalla capsaicina, soprattutto durante la prima settimana di

applicazione, interessa più di 1 paziente su 3 (NNH 2,5) e induce alla sospensione del trattamento 1 paziente su 10

(NNH 9,8) [Mason, 2004);

Ø Altri farmaci. Secondo quanto è emerso da alcuni casi clinici, sembrano avere degli effetti positivi sul dolore

neuropatico le iniezioni di ketamina e la lidocaina in gel. Ketamina e lidocaina sono generalmente usati entrambi

come farmaci anestetici.

Per i medici, il problema più spinoso nel prescrivere i sopraccitati farmaci (in particolare gli antidepressivi, gli

anticonvulsivanti e gli antidolorifici) risiede nella quantificazione della dose più appropriata. Per dose più appropriata

s'intende, in questo caso, la minima quantità di farmaco efficace. Del resto, come si è già affermato, dosi eccessive o

prolungate di un medicinale come il tramadolo possono comportare spiacevoli effetti collaterali.

Per la scelta della dose più adeguata, si procede in genere per tentativi, in quanto ogni individuo rappresenta un caso a sé

stante.

Esiste una serie di diversi trattamenti non farmacologici, definibili anche come trattamenti fisici, i quali sono in grado di

determinare un miglioramento del quadro sintomatologico più o meno evidente, a seconda della gravità del dolore

neuropatico.

A questa categoria di trattamenti fisici, appartengono: la fisioterapia, la PENS (Stimolazione Elettrica Nervosa Percutanea) e

la TENS (Stimolazione Elettrica Nervosa Transcutanea). La fisioterapia consiste in una serie di esercizi che servono

soprattutto a mantenere e, in alcuni casi, rinforzare il tono muscolare. Agire sui muscoli potrebbe risultare necessario in

tutti quei casi in cui il paziente tende all'immobilità, a causa del dolore neuropatico continuo. La PENS e la TENS, invece,

sono due tecniche mediche, che prevedono l'infusione di alcune scariche elettriche allo scopo di ridurre la trasmissione dei

segnali dolorosi, quindi anche la sensazione di dolore neuropatico (Strother, 2016; Chermansky, 2016).

Le scariche elettriche sono impartite da degli elettrodi; questi elettrodi possono essere degli aghi da inserire attraverso la

cute (come nel caso della PENS) oppure delle placche simili a cerotti da applicare sulla pelle (come nel caso della TENS).

Infine, secondo diversi studi scientifici, ansia, stress e depressione indotta da uno stato di salute non ottimale, o da altre

situazioni della vita, concorrono al peggioramento del dolore neuropatico. Pertanto, i medici ritengono utile, in alcuni casi,

ricorrere anche a un trattamento psicologico mirato, tramite cui s'insegna al paziente come gestire le situazioni più

stressanti, i momenti d'ansia e/o le crisi depressive (Cragg, 2015).

I farmaci utilizzati nel trattamento del dolore neuropatico comportano un beneficio clinico limitato ed espongono i pazienti

al rischio di effetti indesiderati. Talora si riesce ad ottenere un buon controllo sintomatico, ma l'esito del trattamento è

difficilmente prevedibile nel singolo paziente e, spesso, si deve procedere per tentativi successivi.

Sulla base dei risultati degli studi sin qui condotti, gli antidepressivi triciclici risultano i farmaci più efficaci sia nella

neuropatia diabetica che nella nevralgia post-erpetica e sorprende che queste non rientrino tra le indicazioni registrate. In

molti pazienti, l'amitriptilina rappresenta una ragionevole prima scelta. Il trattamento deve essere iniziato con una dose

ridotta (25 mg la sera, per minimizzare l'effetto sedativo; 10 mg negli anziani), aumentandola gradualmente (di 25 mg a

intervalli settimanali) sino a raggiungere il miglior equilibrio tra efficacia ed effetti indesiderati. Per verificare la risposta può

essere considerata adeguata una prova di 2 mesi, sino ad un massimo di 150 mg al giorno. Quanto a lungo debba essere

protratta l'assunzione del farmaco non si sa; gli studi hanno avuto una durata media di 6 settimane e non forniscono utili

informazioni al riguardo. Se il dolore risulta controllato in modo soddisfacente, il trattamento va comunque proseguito per

alcuni mesi prima di tentare una riduzione della dose. Ai pazienti va spiegato qual è l'obiettivo del trattamento,

sottolineando l'importanza di assumere il farmaco regolarmente e avvertendoli di prestare attenzione nella guida durante i

primi giorni di assunzione. Gli effetti indesiderati di tipo anticolinergico (secchezza della bocca, visione confusa, stitichezza,

ritenzione urinaria e palpitazioni) sono piuttosto frequenti e possono risultare fastidiosi soprattutto nei pazienti più anziani.

Secondo dati limitati, il paziente che non risponde all'amitriptilina può ottenere una attenuazione del dolore passando ad

un altro triciclico come l'imipramina (DTB, 2000).

Se l'amitriptilina è controindicata o mal tollerata o non consente un adeguato miglioramento dei sintomi, lagabapentina,

registrata per tutte le forme di dolore neuropatico, rappresenta una alternativa utile, tenendo conto che la dose minima

efficace può essere elevata (>2,4 g/die) e che gli eventi avversi (vertigini e sonnolenza) sono frequenti. Anche in questo

caso, si deve partire con una singola dose serale di 300mg o 100-300mg 3 volte al giorno, con incrementi settimanali di 100-

300 mg sino ad un massimo di 3,6 g/die37. Nei pazienti con neuropatia diabetica, la carbamazepina (all'inizio 100 mg per

3/die e con incrementi progressivi sino a 200-400 mg per 3/die) può essere considerata una terza opzione. In caso di non

risposta ad ogni singolo farmaco, può essere fatto un tentativo con un oppiaceo forte (es. morfina o ossicodone orale a

rilascio controllato). Nei pazienti nei quali il dolore risulta solo parzialmente ridotto in monoterapia con la gabapentina e

l'aumento del dosaggio, pur se graduale, comporta un carico di reazioni avverse intollerabile, si può aggiungere un

analgesico oppiaceo forte (es. morfina od ossicodone orale a lento rilascio). L'abbinamento della terapia orale con un

trattamento topico con la capsaicina in crema, è di fatto impraticabile per la mancanza di specialità in commercio nel nostro

paese. L'impiego di altri farmaci (es. antidepressivi SSRI, venlafaxina, lamotrigina) nel trattamento del dolore neuropatico

risulta poco documentato e va considerato come ultima ratio, nell'ambito di un uso compassionevole, in casi

particolarmente difficili e invalidanti, non responsivi a nessun altro trattamento. Nella nevralgia del trigemino, la

carbamazepina è il farmaco più studiato e più efficace e va considerato come prima scelta.

Descrizione della prestazione/servizio ed eventuali caratteristiche

tecniche di tecnologie connesse

Le caratteristiche della tecnologia.

Ciascun cerotto cutaneo da 280 cm che contiene un totale di 179 mg di capsaicina o 640 microgrammi di capsaicina per cm2

di cerotto. È di misura pari a 14 cm x 20 cm ed è costituito da un lato adesivo contenente il principio attivo e da uno strato di

supporto che costituisce la superficie esterna. Il lato adesivo è coperto da una pellicola protettiva removibile, trasparente,

non stampata, tagliata in diagonale. Sulla superficie esterna dello strato di supporto è impressa la scritta “capsaicin 8%”

(RCP, 2016).

Qutenza è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti da solo o in associazione ad altri

medicinali per il trattamento del dolore. Qutenza deve essere applicato alle zone cutanee più dolenti (usando fino ad un

massimo di 4 cerotti). La zona dolente deve essere stabilita dal medico e deve essere delineata sulla pelle. Qutenza deve

essere applicato sulla cute intatta, non irritata e asciutta e lasciato in sede per 30 minuti per i piedi (ad es. neuropatia

associata all'infezione da HIV, neuropatia diabetica periferica dolorosa) e per 60 minuti per altre sedi (ad es. nevralgia

posterpetica). I trattamenti con Qutenza possono essere ripetuti ogni 90 giorni, in caso di persistenza o di ricomparsa del

dolore (RCP, 2016).

Destinazione d’uso della tecnologia e descrizione e frequenza del suo utilizzo.

Il cerotto Qutenza è conservato in una bustina in lamina di alluminio rivestita di carta con uno strato sigillato a caldo del

copolimero acrilonitrile - acido acrilico. Qutenza è disponibile in un kit contenente uno o due cerotti Qutenza sigillati

individualmente, e un tubo di gel detergente da 50g (RCP, 2016).

Nella Tabella 2 si riportano le caratteristiche della tecnologia.

Tabella 2 – Caratteristiche della tecnologia capsaicina 8% (Qutenza) Nome commerciale Qutenza Proprietario autorizzazione al commercio Grunenthal GmbH Zieglerstraße 6, 52078 Aachen, Germania Classe H Principio attivo Capsaicina Formulazione farmaceutica Sistema a rilascio controllato di farmaco Codice ATC N01BX04 Meccanismo di azione La capsaicina, o 6-nonenamide, N-[(4-idrossi-3-metossifenil) metil]-8-

metile, (6E), è un agonista altamente selettivo del recettore vanilloide 1 TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1). L'effetto iniziale della capsaicina è l'attivazione dei nocicettori cutanei che esprimono il TRPV1, che causa sensazione di puntura ed eritema dovuti al rilascio di neuropeptidi vasoattivi.

Qutenza è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti da solo o in associazione ad altri

medicinali per il trattamento del dolore. L'area da trattare può essere pretrattata con un anestetico topico oppure può

essere somministrato al paziente un analgesico orale prima di applicare Qutenza per ridurre i fastidi associati

all'applicazione. L'anestetico topico deve essere applicato in modo da coprire tutta l'area da trattare con Qutenza

oltrepassandola di 1-2 cm. L'anestetico topico o l’analgesico orale deve essere usato seguendo le istruzioni per l'uso del

medicinale. Negli studi clinici, i pazienti sono stati pretrattati con lidocaina topica (4%) o lidocaina (2.5%)/prilocaina (2.5%) o

con 50 mg di tramadol. La crema anestetica deve essere rimossa prima di applicare Qutenza e la cute deve essere detersa e

asciugata accuratamente. Qutenza deve essere applicato alle zone cutanee più dolenti (usando fino ad un massimo di 4

cerotti). La zona dolente deve essere stabilita dal medico e deve essere delineata sulla pelle. Qutenza deve essere

applicato sulla cute intatta, non irritata e asciutta e lasciato in sede per 30 minuti per i piedi (ad es. neuropatia associata

all'infezione da HIV, neuropatia diabetica periferica dolorosa) e per 60 minuti per altre sedi (ad es. nevralgia posterpetica). I

trattamenti con Qutenza possono essere ripetuti ogni 90 giorni, in caso di persistenza o di ricomparsa del dolore (RCP,

2016).

Nella Tabella 3 s riporta la somministrazione e dosaggio della tecnologia. (RCP, 2016)

Tabella 3 – Metodo di sommonistrazione e dosaggio di capsaicina 8% (Qutenza) Metodo di somministrazione Solo per uso cutaneo

Dosi Massimo di 4 cerotti

Frequenza del dosaggio Ogni 90 giorni

Durata media del percorso di trattamento 4 applicazioni per anno

Intervallo medio previsto tra percorsi di trattamento 90 giorni

Modifiche nella dose NA

Stato dell’autorizzazione della tecnologia

Si riporta una sintesi relativa allo stato di autorizzazione della tecnologia.

Tabella 4 – Stato di autorizzazione della capsaicina 8% (Qutenza) Paese Organizzazione

che rilascia l'approvazione

Formulazione testuale della/e indicazione/i (prevista/e)

Data di approvazione

Presenza sul mercato

Italia EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Islanda EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Svizzera Local ICA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti non diabetici

22/12/2010 Si

IRLANDA EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Spagna EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Svezia EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Slovacchia EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

UK EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Norvegia EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Austria EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Belgio EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Repubblica Ceca EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Portogallo EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Slovacchia EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Danimarca EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Filandaia EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Francia EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Germania EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Grecia EMA Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

15/05/2009 Si

Stato di rimborso e valutazione della tecnologia

Tabella 5 – Stato di rimborso e valutazione della capsaicina 8% (Qutenza)

PAESE DECISIONE DI RIMBORSO (SI/NO) Italia Si (esclusi pazienti DPN)

Islanda No

Svizzera Si (esclusi pazienti DPN)

IRLANDA No

Lussemburgo No

Portogallo NO

Spagna Si

Slovacchia No

Svezia Si

UK No

Norvegia NO

Austria Si (esclusi pazienti DPN)

Belgio No

Repubblica Ceca No

Danimarca No

Filandaia No

Francia Si (esclusi pazienti DPN)

Germania Si

Grecia No

DPN: Diabetic peripheral neuropathy (neuropatia diabetica periferica)

Requisiti per erogare la procedura

In generale la procedura è sicura è ben tollerata. In generale però la procedura necessità di un piano educazionale che

comprenderà:

Ø raccomandazioni relative alle misure generali di manipolazione e smaltimento di Qutenza

Ø la somministrazione di capsaicina deve essere effettuata solo sotto supervisione di un medico

Ø a causa del rischio di esposizione accidentale, è raccomandato l’uso di guanti in nitrile, una maschera e di occhiali

protettivi somministrare Qutenza in un’area ben ventilata per ridurre il rischio di esposizione occupazionale. (RCP,

2016)

METODI

Literature Review

È stata condotta una revisione sistematica della letteratura per individuare gli studi riportanti le evidenze ad oggi disponibili

circa l’efficacia clinica di Qutenza® nel confronto con le alternative in uso per la gestione della patologia oggetto di analisi

I dati estrapolati da tale revisione della letteratura sono stati utilizzati per informare un modello di Budget Impact realizzato

da ALTEMS, popolato con dati di costo derivati da analisi economiche precedentemente condotte e relative alla realtà

Italiana, nonché dai tariffari in uso in Italia per la determinazione delle risorse sanitarie rimborsate dal Servizio Sanitario

Nazionale. L’analisi è stata condotta mediante un confronto tra uno scenario che prevede la somministrazione del farmaco

Qutenza® basata sulla real practice attuale alla popolazione target e uno scenario che prevede il ricorso anticipato a tale

alternativa terapeutica, previo ricorso alle terapie invasive attualmente in uso.

I risultati sono espressi in termini di differenziale di risorse assorbite emerso dal confronto tra i due scenari inclusi nel

modello di Budget Impact.

Definizione della research question

La research question (Tabella A - Appendice) è stata esplicitata usando il PICO model che include la popolazione oggetto

dello studio (P), l’intervento valutato (I), il comparatore (C), e gli outcome di interesse (O). La tabella sottostante descrive il

PICO model alla base della ricerca (Tabella 6).

Tabella 6 – PICO Model Popolazione: Pazienti con dolore neupatico che hanno fallito la terapia farmacologica

Intervento/i: QUTENZA, Sistema a rilascio controllato di farmaco

Comparatore/i: Nessuno

Outcomes: Diminuzione del dolore neuropatico, Miglioramento della qualità della vita necessità

di ulteriore terapia farmacologica concomitante, tollerabilità alla procedura e AE Restrizioni linguistiche: inglese, italiano

Altri limiti di ricerca o restrizioni applicate: 10 anni

Search Strategy

La revisione è stata condotta sul database Pubmed al fine di raccogliere le prove necessarie per condurre la valutazione

corrente. In Appendice si riporta la stringa di ricerca utilizzata su PubMed, così come le parole chiave utilizzate negli altri

database. Altre evidenze sono state identificate tramite una ricerca manuale.

Criteri di esclusione

Gli studi individuati con la strategia di ricerca sono stati ritenuti idonei a meno che non si siano incontrati uno o più dei

seguenti criteri di esclusione:

Ø Tecnologia in fase di studio non rilevante;

Ø Condizione clinica non rilevante;

Ø Lingua diversa dall’inglese o dall’italiano;

Ø Tipo di studio non rilevante (case report, editoriale, studio preclinico);

Ø Informazioni non sufficienti su una qualsiasi degli aspetti oggetto di studio.

Processo di selezione degli studi

I record individuati sono stati classificati e ad ogni studio è stato associato un numero ID. Il database include informazioni

relative a:

Ø Database in cui è stato riscontrato;

Ø L’indicazione se si tratta di un duplicato o no;

Ø Il primo autore, l’anno di pubblicazione, il titolo, la citazione di riferimento e il link di estrazione;

Ø Nome del revisore che lo ha selezionato;

Ø Indicazione in merito all’inclusione o all’esclusione;

Ø Le ragioni dell’esclusione.

Risultati

La prima selezione, basata sul titolo e sull’abstract, è stata fatta da due ricercatori senior in doppio cieco. La strategia di

ricerca ha prodotto 4 e dopo la selezione, 5 studi sono stati sintetizzati e le evidenze riportate sono state utilizzate per

discutere le evidenze di sicurezza ed efficacia, unitamente all’impatto economico prodotto dall’implementazione della

tecnologia nella pratica clinica. Il processo di selezione è riportato nello schema in Figura 1.

Figura 1 - Diagramma di flusso PRISMA

Adattamento italiano da: Moher D., 2009

Sicurezza ed efficacia

Studi rilevanti

Nella tabella 7 si riporta l’elenco degli studi inclusi della revisione di letteratura riguardanti gli outcome di sicurezza e di

efficacia.

Tabella 7 - Elenco di tutti gli studi rilevanti

Riferimento

Autore Conflitto d’interessi*

Date dello studio (data d’inizio e di

finalizzazione [attesa])

Luogo di svolgimen

to dello studio

Fonte d’identificazione

**

Documentazione disponibile

***

Stato (in corso / concluso)

1 Aitken Nessuno 30 Aprile 2013-6

Marzo 2014 Scozia Pubmed ND Concluso

2 Giménez-Milà

Nessuno Ottobre 2010- Settembre 2011,

Spagna Pubmed ND Concluso

3 Maihöf

ner

Si (Studio finanziato

da Astellas)

Marzo 2010-Marzo 2011 Germania Pubmed ND Concluso

4 Mankowski

Si (Studio finanziato

da Astellas) ND Germania Pubmed ND Concluso

5 Wagner Si (Studio finanziato

da Astellas)

Gennaio 2010-Febbraio 2011 Germania Pubmed ND Concluso

Principali caratteristiche degli studi

Tabella 8 - Caratteristiche degli studi RIFERIMENTO OBBIETTIVO DISEGNO

DELLO STUDIO

CRITERI DI ELEGGIBILITÀ INTERVENTO E COMPARATORE (N ARRUOLATI)

OUTCOME PRIMARIO E FOLLOW-UP

OUTCOME SECONDARIO E FOLLOW-UP

POPOLAZIONE

Aitken, 2017 Valutare efficacia e sicurezza del sistema QUTENZA in pazienti con dolore neuropatico cronico causato da ESDR

Studio di coorte prospettico

Pazienti adulti (età > 18 anni) con ESRD (eGFR <15 ml/min/1.73 m2, sotto dialisi o con trapianto di rene funzionante) con ischemia critica (definito come dolore a riposo degli arti per più giorni e per un tempo minimo di tre mesi)

22 pazienti inclusi di cui 18 hanno concluso il follow up

Valutazione del dolore neuropatico con scala VAS a 12 mesi

VAS a 1 settimana e 6 settimane Necessità ulteriore terapia analgesica Dolore valutato dal BPI a 6 settimane e 12 settimane Qualità della vita (EQ-5D) a 6 e 12 settimane PGICat 12 settimane Tolleranza e sicurezza del QUTENZA

L'età media dei pazienti era di 60þ / □ 13,9 anni (55% maschi). La maggior parte dei pazienti (75%) presentava una malattia cronica primitiva dei piccoli vasi, tuttavia era un gruppo eterogeneo di pazienti.

Giménez-Milà

Valutare l’efficacia e la sicurezza della tecnologia nel gruppo caso

Studio retrospettivo

Uomini o donne non diabetici di età ≥ 18 anni con dolore neuropatico periferico

20 pazienti (7maschi e 13 femmine)

Valutazione del dolore neuropatico con scala VAS-(EQ-5D a 12 settimane

Necessità di ulteriore terapia analgesica Safety outcome

L'età media era di 60 anni (33-88). La mediana della storia del dolore trattato con il cerotto era di 4 (0,6-14) anni.

Maihöfner Impatto della durata del presistente dolore neuropatico periferico dopo la un ciclo di terapia con il sistema QUTENZA

Studio multicentrico, prospettico


1044 pazienti (531 maschi e 509 femmine; manca l’informazione per 4 pazienti)

Intensità del dolore tramite scala NPRS Valutazione della qualità della vita

Necessità di ulteriore terapia analgesica

L'età media era di 60 anni (33-88). La mediana della storia del dolore trattato con il cerotto era di 4 (0,6-14) anni.

Mankowski Valutare l’efficacia e la sicurezza della tecnologia in pazienti sottoposti alla procedura con QUTENZA

Studio open-label


420 pazienti (163 maschi e 253 femmine)

Equivalenza analgesica tra nevralgia post-herpetica (PHN) e altre eziologie PNP.

Sono state anche valutate la qualità della vita correlata alla salute (EQ-5D), l'Impression of Change (PGIC) del paziente e la tollerabilità alla tecnologia.

L'età media era di 61,2 anni. La mediana della storia del dolore trattato con il cerotto era di 4,1 anni.

Wagner Valutare la risposta clinica di pazienti in pazienti sottoposti alla procedura con QUTENZA

Studio Retrospettivo

Pazienti con dolore neuropatico periferico 68 pazienti (29 uomini e 35 femmine)

Valutazione del dolore neuropatico tramite la scala Numeric Pain Rating Scale (NPRS)

Necessità di ulteriore terapia analgesica e tollerabilità alla tecnologia.

L'età media era di 59,9 anni. La mediana della storia del dolore trattato con il cerotto era di 22 (8-52) mesi.

Risultati di uno studio individuale (esiti di efficacia)

In questa sezione è riportata una descrizione degli endpoint degli studi inclusi del dominio dell’efficacia e il corrispettivo

metodo di analisi.

Tabella 9 - Metodi di raccolta e di analisi dei dati sul“l’Eequivalenza Analgesica” rispetto alla altre terapie analgesiche RIFERIMENTO DEFINIZIONE DEGLI ENDPOINT METODO DI ANALISI

Mankowski Valutare l'equivalenza analgesica tra nevralgia post-herpetica (PHN) e altre eziologie PNP.

Full Analysis Set

Tabella 10 - Metodi di raccolta e di analisi dei dati su “Valutazione del dolore tramite scale di misurazione”

RIFERIMENTO DEFINIZIONE DEGLI ENDPOINT METODO DI ANALISI

Aitken, 2017 Valutazione del dolore tramite scala VAS Valutazione del dolore tramite scala BPI Valutazione del dolore tramite scala PGIC

Analisi statistica delle frequenze assolute. Mann-Whitney U-test è stato utilizzato per confrontare i dati continui e il test del chi quadrato per confrontare i dati discreti

Giménez-Milà Valutazione del dolore tramite scala NPRS

Analisi statistica delle frequenze assolute.

Maihöfner Valutazione del dolore tramite scala NPRS e il numero di rispondenti alla terapia è stato individuato calcolando la riduzione della media aritmentica del punteggio NPRS alle visite a 7-14 giorni e a 12 settimane rispetto tutte le visite rispetto al 30% e al 50 % del valore base

Analisi delle media, massimo e minimo, mediana, deviazione standard ed errore standard della media per le variabili continue e le frequenze assolute e relative per le variabili dicotomiche.

Mankowski Valutazione del dolore tramite scala PGIC e NPRS

Full Analysis Set

Wagner Valutazione del dolore tramite scala NPRS

Test inferenziali sono stati utilizzati per analizzare l’intero campione. Mentre l’analisi dei sottogruppi è stata eseguita tramite l’analisi della varianza.

Tabella 11 - Metodi di raccolta e di analisi dei dati su “Necessità di ulteriore terapia analgesica”

RIFERIMENTO/ID DELLO STUDIO DEFINIZIONE DEGLI ENDPOINT METODO DI ANALISI

Aitken, 2017 Necessità di ulteriore terapia analgesica

Analisi statistica delle frequenze assolute

Giménez-Milà Necessità di ulteriore terapia analgesica

Maihöfner Necessità di ulteriore terapia analgesica


Wagner Necessità di ulteriore terapia analgesica

Test inferenziali

Tabella 12 - Metodi di raccolta e di analisi dei dati su “Valutazione della qualità della vita”

RIFERIMENTO/ID DELLO STUDIO DEFINIZIONE DEGLI ENDPOINT METODO DI ANALISI

Aitken, 2017 Valutazione della qualità della vita (tramite scale EQ-5D)

Analisi statistica delle frequenze assolute. Mann-Whitney U-test è stato utilizzato per confrontare i dati continui e il test del chi quadrato per confrontare i dati discreti

Giménez-Milà Valutazione della qualità della vita (tramite scale EQ-5D)

Analisi statistica delle frequenze assolute.

Maihöfner Valutazione della qualità della vita (Tramite SF-12)


Mankowski Valutazione della qualità della vita (tramite scale EQ-5D)

Full Analysis Set

Nelle tabelle sottostanti si riportano i risultati degli studi inclusi nel dominio dell’efficacia.

Tabella 13 - Risultati di sintesi dello studio di Aitken et al 2017

OUTCOME INTERVENTO

BASELINE FOLLOW-UP VALORE OUTCOME

Differenza assoluta (Intervallo di confidenza 95%)

Valutazione del dolore tramite scala VAS

20 20 (1 settimana) 20 (5 settimane) 20 (6 settimane) 19 (12 settimane)

Valore medio del VAS: 8 (IQR 6,9) a 12 settimane Valore medio del VAS: 5 (IQR 4, 6) a 1 settimana Valore medio del VAS: 5 (IQR 4, 7) a 5 settimane Valore medio del VAS: 6 (IQR 3, 7) a 12 settimane

Riduzione del VAS rispetto al valore base a 12 settimane ( +/-20/ 7%; P= 0.02).

Valutazione del dolore tramite scala BPI


C'è stata una significativa riduzione dei punteggi associati a tutti e sette i domini della scala BPI

ND

Valutazione del dolore tramite scala PGIC


La maggior parte dei pazienti ha riportato miglioramenti in termini di punteggio della scala PGIC

ND



A 12 settimane a 3 pazienti è stata somministrata un’ulteriore terapia analgesica.

C’è stata una riduzione statisticamente significativa (p<0,001) della dose di morfina somministrata ai pazienti

Valutazione della qualità della vita (tramite scale EQ-5D)


Miglioramento a 6 e a 12 settimane dei punteggi della scala EQ-5D. rispetto al valore di base di tutti i domini

Miglioramento statisticamente significativo dei punteggi rispetto al valore di base a 12 settimane dei seguenti domini: Mobilità (p<0,001) Dolore (p<0,001)

Tabella 14 - Risultati di sintesi dello studio di Giménez-Milà et al 2014

OUTCOME INTERVENTO

BASELINE N =

FOLLOW-UP (INSERIRE

PUNTO NEL TEMPO)

N =

VALORE OUTCOME Differenza assoluta

(Intervallo di confidenza 95%)

Valutazione del dolore tramite scala NPRS

20 20 (a 12 settimane)

Il punteggio della scala NPRS è diminuito del 12% rispetto al valore base. Otto pazienti rispondono alla terapia e la riduzione percentuale della scala NPRS è risultato essere in media pari al 54%. La risposta al trattamento è indipendente dalla causa che ha provocato il dolore

ND



A nessun paziente è stata somministrata ulteriore terapia analgesica durante il trattamento

ND



A 12 settimane, c’è stato un miglioramento della qualità della vita nel gruppo dei rispondenti alla terapia (punteggio EuroQol pari a 80)

ND

Tabella 15 - Risultati di sintesi dello studio di Maihöfner et al 2013

Outcome Intervento Baseline N =

Follow-up (Inserire punto nel tempo) N =

Valore outcome Differenza assoluta (Intervallo di confidenza 95%)


1044 pazienti non diabetici


Nei pazienti con dolore preesistente <6 mesi, la variazione media del punteggio della scala NPRS alla settimana 12 è risultata essere pari a -36,6% rispetto al valore basale. Nei pazienti con dolore preesistente da 6 mesi a 2 anni la riduzione è stata pari al 22,3% a differenza dei pazienti con dolore preesistente > 2-10 anni in cui la riduzione del punteggio è risultato essere pari a 19,2%. Infine, in pazienti con dolore per> 10 anni è stata pari al 14,1%

ND

Valutazione della qualità della vita (Tramite SF-12)



Tutti i pazienti manifestano un miglioramento della qualità della vita

ND




La maggio parte dei pazienti necessita di ulteriore terapia analgesica

ND

Tabella 16 - Risultati di sintesi dello studio di Mankowsk et al 2017

OUTCOME INTERVENTO

BASELINE N =

FOLLOW-UP (INSERIRE PUNTO

NEL TEMPO) N =




420 pazienti 420 pazienti 412 pazienti (2 settimane) 412 pazienti (8 settimane) 176 pazienti (52 settimane)

ND A 2 e a 8 settimane dalla prima applicazione, i pazienti hanno riscontrato una riduzione del 26,6% (95% IC: 23,6, 29,62; n = 412) del punteggio medio della scala NPRS rispetto al valore di base. Il 44% di tutti i pazienti ha risposto al trattamento (riduzione ≥30% del punteggio NPRS rispetto al avalore di base alle settimane 2 e 8) dopo il primo trattamento e l'86,9% Una risposta al dolore sostenuta è stata osservata fino alla settimana 52, con una riduzione media del 37,0% (IC 95%: 31,3, 42,7; n = 176) del NPRS score rispetto al valore di base. I pazienti con la più breve preesistenza al dolore (0-0.72 anni) hanno sperimentato la più alta risposta alla terapia rispetto al valore di base alla 2 e alle 8 settimana.

Equivalenza analgesica tra nevralgia post-herpetica (PHN) e altre eziologie PNP.

420 paziente 420 pazienti 412 pazienti (2 settimane) 412 pazienti (8 settimane) 176 pazienti (52 settimane)

La tecnologia presenta una equivalenza terapeutica rispetto a tutte la causa che provocano dolore neuropatico

ND

Valutazione del dolore tramite scala PGIC


La maggior parte dei pazienti ha riportato miglioramenti rispetto al punteggio dalla scala PGIC in tutte le valutazioni di follow-up indipendentemente dal numero di trattamenti ricevuti.

ND



Il punteggio medio della scala EQ-5D è migliorato di 0,199 utils (rispondenti: 0,292 utils) rispetto al valore di baae alla seconda ed è stato mantenuto fino alla 52-esima settimana.

ND

Tabella 17 - Risultati di sintesi dello studio di Wagner et al 2013

OUTCOME INTERVENTO

BASELINE N =

FOLLOW-UP (INSERIRE PUNTO

NEL TEMPO) N =




68 pazienti 68 pazienti Al 7 ° giorno, è stata rilevata una significativa riduzione del punteggio della scala NPRS rispetto al valore di base. Dopo 8 settimane 37 pazienti rispondono al trattamento con Caspicina (riduzione del 30% del punteggio della scala NPRS)

A 12 settimane dalla procedura 44 pazienti presentavano un punteggio maggiore della scala NPRS pari al 43,4% rispetto al valore di partenza. (p<0,001). Il trattamento con Caspicina diminusce il dolore indipendentemente dalla causa. (P=0,282)


68 pazienti 68 pazienti ND Riduzione statisticamente significativa (p>0,001) dei pazienti che necessitano di ulteriore terapia farmacologica antidolorifica.

Risultati di uno studio individuale (esiti di sicurezza)

Nella Tabella 18 si riporta una descrizione degli endpoint degli studi inclusi del dominio della sicurezza e il corrispettivo

metodo di analisi.

Tabella 18 - Metodi di raccolta e di analisi dei endpoint di sicurezza

RIFERIMENTO/ID DELLO STUDIO DEFINIZIONE DEGLI ENDPOINT METODO DI ANALISI Giménez-Milà Tollerabilità in termini di sensazione di

calore all’applicazione, variazione dell’elettrocardiogramma e variazione della pressione sanguigna

Analisi descrittiva degli eventi avversi

Maihöfner Numero di eventi avversi in termini di eritema sulla pelle dove è stato applicato il cerotto.

Analisi descrittiva degli eventi avversi

Mankowski Tollerabilità e numero di eventi avversi Analisi descrittiva degli eventi avversi

Nella Tabella 19 si riportano i risultati degli endpoint di sicurezza dei singoli studi.

Tabella 19 - Risultati degli end-point di sicurezza

RIFERIMENTO/ID DELLO STUDIO DESCRIZIONE DEGLI EVENTI AVVERSI Giménez-Milà 9 pazienti hanno riportato eritema nella zona di applicazione del

cerotto. Un solo paziente ha riportato prurito. Nessun paziente ha mostrato alterazioni all’elettrocardiogramma, mentre una lieve variazione della pressione sanguigna (4 mmHg) si è manifestata entro i 15 minuti dall’applicazione del cerotto.

Maihöfner Il 10% dei pazienti ha manifestato effetti indesiderati alla capsicina come dolore e eritema. Il manifestarsi degli eventi avversi è indipendente dalla durata del dolore cronico

Mankowski Si sono manifestati 91 eventi avversi. I più frequenti riguardano le reazioni superficiali alla capsicina tra cui: (i) prurito (1%; n=4); (ii) eritema (8,1%; n=34); (iii) dolore (5%; n=21). Sono stati registrati 31 eventi avversi seri in 9 pazienti.

Valutazione economica

Budget Impact Analysis

La realizzazione della presente analisi si basa su un modello di Budget Impact realizzato dall’Alta Scuola di Economia e

Management dei Sistemi Sanitari (ALTEMS) basato sul confronto tra due scenari alternativi: l’uno costruito sulla sequenza

terapeutica attualmente in uso nella real practice Italiana per il trattamento del dolore neuropatico periferico, l’altro basato

sul ricorso anticipato alla capsaicina (Qutenza) in luogo del ricorso diretto alla terapia invasiva.

Parametri di costo

Il modello di Budget Impact considera quattro macrocategorie di assorbimento risorse legate all’erogazione delle terapie

oggetto di analisi:

Cost-minimization analysis

La determinazione dell’assorbimento delle risorse nei due scenari è stata realizzata mediante una cost-minimization

analysis, nel cui ambito sono state applicate le metodiche dell’activity based costing (ABC) al fine di individuare i driver di

costo associati all’erogazione dei trattamenti oggetto di analisi. (Judd, 2010, Turney,1992)

La tecnica dell’ABC consente di calcolare il costo pieno di un prodotto/servizio attraverso la misurazione del costo di

ciascuna attività/risorsa ad esso collegata. L’analisi ABC è stata suddivisa in tre distinte fasi:

1. dei tariffari di riferimento;

2. Identificazione delle risorse;

3. Individuazione Imputazione dei costi sulla base dei driver individuati.

L’identificazione delle risorse e del loro consumo per l’erogazione della strategia terapeutica basata su Qutenza è stata

realizzata facendo riferimento al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) con aggiustamenti, basati

sull’opinione di un clinico esperto di comprovata esperienza dell’ Università Sapienza di Roma (key opinion leader – KOL),

per migliorare l’aderenza alla real practice Italiana (Tabella 20) (Judd, 2010).

Tabella 20 - Risorse per quattro applicazioni di Qutenza

RISORSE N° APPLICAZIONI UNITÀ/MINUTI

CONSUMO FARMACO Tramadolo 4 50mg

PROFESSIONISTI SANITARI Infermiere 4 120 min

Medico 4 120 min

MATERIALI

Sala ambulatoriale 4 120 min

Guanti di nitrile 4 4

Maschera chirurgica 4 2

Benda/garza 4 1

min = minuti

Il riferimento al KOL ha anche permesso di individuare, nell’ambito delle linee guida Europee riguardanti la gestione del

paziente affetto da dolore neuropautico periferico, le strategie farmacologiche utilizzate come prima linea terapeutica

nonché la sequenza di utilizzo in caso di fallimento o mancata risposta al principio attivo di prima scelta.

In particolare, sono stati definiti i seguenti criteri di gestione farmacologica del paziente:

Ø antidepressivo (AD) à antiepilettico (AE) à oppioide (OPP) à terapia invasiva (INV);

Ø antidepressivo (AD) + antiepilettico (AE) + oppioide (OPP) à terapia invasiva (INV);

Ø antidepressivo (AD) + antiepilettico (AE) à oppioide (OPP) à terapia invasiva (INV);

Ø antidepressivo (AD) à antiepilettico (AE) + oppioide (OPP) à terapia invasiva (INV)1.

Per il solo sottogruppo di pazienti affetti da herpes zoster è prevista una prima linea terapeutica basata sull’applicazione di

patch di lidocaina (Figura 2). A tali strategie si aggiungono quelle che prevedono la categoria degli antiepilettici utilizzati in

prima linea in luogo degli antidepressivi. Dal momento che per l’approccio del cost-minimization l’inclusione di strategie in

cui, a parità di altri fattori, l’unica variazione consiste nell’ordine delle strategie impiegate non è rilevante dal punto di vista

dell’assorbimento di risorse, tali ulteriori strategie non sono state incluse nella presente analisi.

Figura 2 - Schema terapeutico da “real practice” (Scenario 1)

AD: antidepressivo; AE: antiepilettico; OPP: oppioide; appli: applicazione; INV.: invasiva

Al fine di determinare l’impatto economico del ricorso anticipato a Qutenza in luogo delle terapie invasive, è stato definito

uno scenario alternativo (Figura 3) in cui, a seguito di fallimenti delle linee terapeutiche farmacologiche, si è assunto un

utilizzo immediato della capsaicina. L’inclusione nell’analisi di quattro farmaci antidepressivi, due antiepilettici, due oppioidi

e un anestetico in patch ha portato alla determinazione di 128 diverse sequenze terapeutiche, di cui 64 riferite ai pazienti

affetti da diabete e virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV) e 64 specifiche per pazienti con polineuropatia determinata

da precedente diagnosi di herpes zoster, per i quali si antepone all’antidepressivo una linea terapeutica basata

sull’applicazione topica di lidocaina in patch.

1 “+”: terapia add-on; “à”: switch terapeutico

Figura 3 - Schema terapeutico con ricorso anticipato a Qutenza (Scenario 2)

AD: antidepressivo; AE: antiepilettico; OPP: oppioide; appli: applicazione; INV.: invasiva

Sulla base dei pareri ricevuti dal KOL di riferimento, è stato individuato un periodo massimo di follow-up previo switch/add-

on ad altro farmaco in caso di mancata risposta del paziente alla terapia pari a tre mesi. I farmaci con le rispettive quantità

annue, calcolate sulla base della posologia riportata in RCP, sono elencati in Tabella 21.

Tabella 21 - Consumo di risorse relativo all’utilizzo delle terapie farmacologiche incluse nell’analisi nell’orizzonte temporale di

tre mesi

FARMACO MG/TRIMESTRE

ANTIDEPRESSIVI

Amitriptilina 15.875

Notriptilina 11.250

Duloxetina 5.475

Venlofoxina 8.422

ANTIEPILETTICI

Gabapentina 326.250

Pregabalin 40.312

OPPIODI

Tramadolo 20.469

Tapentadolo 27.375

ANESTETICI

Lidocaina 179 (unità)*

*Assunte due applicazioni di cerotto al giorno

In caso di fallimento delle terapie farmacologiche, l’analisi ha preso in considerazione il seguente elenco di terapie invasive:

Ø Spinal cord stimulation (stimolazione del midollo spinale);

Ø Radiofrequenza;

Ø Peripheral cord stimulation (stimolazione dei nervi periferici);

Ø Infiltrazione di agenti neurolitici;

Ø Percutaneous Electrical Nerve Stimulation [PENS] (Neurostimolazione elettrica percutanea).

Il prezzo dei farmaci inclusi tra le terapie farmacologiche in esame è stato determinato dalle Lista di trasparenza AIFA

(Farmaci Classe A e H) (Tabella 22). (AIFA, 2018) Diversamente si è proceduto per il prezzo unitario di Qutenza, fornito

dall’azienda farmaceutica produttrice Grunenthal Srl: a ciascun cerotto di capsaicina è stato associato un costo pari a

€225,77.

Tabella 22 – Costo unitario e trimestrale delle terapie farmacologiche oggetto di analisi2

FARMACO COSTO/MG o UNITA’ TOTALE/TRIMESTRE

Amitriptilina € 0,0014 € 22,37

Nortriptilina € 0,0048 € 53,96

Duloxetina € 0,0106 € 57,96

Venlafaxina € 0,0029 € 24,57

Gabapentin € 0,0006 € 197,15

Pregabalin € 0,0022 € 87,80

Tramadolo € 0,0037 € 76,54

Tapentadolo € 0,0085 € 232,05

Lidocaina € 2,0780 € 379,24

Riferimento è stato fatto ai Contratti Collettivi Nazionali di Lavoro (CCNL) per la determinazione dei costi unitari dei driver

associati alle figure professionali che intervengono nel processo dell’erogazione della terapia basata su Qutenza: infermiere

e medico, mentre per i materiali da questi utilizzati si è fatto riferimento ai prezzi indicati nei bandi ufficiali di gara di varie

aziende ospedaliere reperiti in letteratura grigia (Tabella 23).

Tabella 23 - Costo/applicazione Qutenza

QUTENZA RISORSA UNITA’/MINUTI €/MIN o UNITÀ COSTO/APPLICAZIONE

CONSUMO FARMACO Tramadolo 50mg € 0,007 € 0,35

PROFESSIONISTI SANITARI

Infermiere 120 min € 0,44 € 52,80

Medico 120 min € 1,38 € 165,60

Sala ambulatoriale 120 min € 2,94 € 352,80

MATERIALI

Guanti di nitrile 4 € 0,05 € 0,20

Maschera chirurgica 2 € 0,15 € 0,30

Garza 1 € 0,07 € 0,07

TOTALE

€ 797,89

I costi sostenuti dagli enti ospedalieri per il trattamento tramite terapia invasiva sono stati reperiti nel Tariffario delle

Prestazioni di Assistenza Ospedaliera per Acuti (Sistema DRG). In particolare, a ciascuna delle terapie invasive oggetto di

analisi è stato associato il costo del DRG 8 (Interventi su nervi periferici e cranici e altri interventi su sistema nervoso senza

CC) in regime di Day Surgery (Tabella 24).

Tabella 24 - Costo/applicazione Qutenza

TERAPIA INVASIVA COSTO UNITARIO

Stimolazione del midollo spinale € 2.585,00

Radiofrequenza € 2.585,00

Stimolazione dei nervi periferici € 2.585,00

Infiltrazione di agenti neurolitici € 2.585,00

Neurostimolazione elettrica percutanea (PENS) € 2.585,00

Popolazione target

Per la determinazione della popolazione eleggibile al trattamento mediante Qutenza, sono stati estrapolati dati

epidemiologici dalla letteratura riguardanti l’incidenza/prevalenza di pazienti con diagnosi di neuropatia falliti a trattamenti

farmacologici di prima linea affetti da:

Ø herpes zoster;

Ø virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV);

Ø diabete (Tabella 25).

Tabella 25 - Determinazione della popolazione eleggibile al trattamento

POPOLAZIONE TARGET TRA PAZIENTI AFFETTI DA HERPES ZOSTER % TOTALE

Popolazione Italiana (2016) 100,00% [1] 59.788.104

Popolazione Italiana adulta 77,00% [1] 46.036.840

Popolazione Italiana adulta non affetta da diabete 93,15% [1] 42.884.914

Pazienti affetti da Herpes Zoster° 0,50% [2] 214.425

Pazienti con HZ localizzato in altre sedi 80,00% [3] 171.540

Pazienti con HZ e PHN 20,00% [4] 34.308

Pazienti non responsivi a trattamenti di prima linea 45,18% [5] 15.499

Pazienti non responsivi eleggibili a trattamenti ospedalieri specialistici (50%) 50,00%* 7.749

POPOLAZIONE TARGET TRA PAZIENTI AFFETTI DA HIV % TOTALE

Popolazione Italiana (2016) 100,00% [1] 59.788.104

Pazienti sofferenti di HIV 0,21% [6] 125.555

Pazienti sofferenti di HIV con Neuropatia periferica 13,00% [7] 16.322

Pazienti con HIV eleggibili a Qutenza 5,00%* 816

POPOLAZIONE TARGET TRA PAZIENTI AFFETTI DA DIABETE % TOTALE

Popolazione Italiana adulta affetta da diabete 6,85% [1] 3.151.926

Pazienti affetti da polineuropatia diabetica dolorosa 12,80% [1] 409.600

Pazienti con polineuropatia diabetica dolorosa che viene trattata 61,00% 249.856

Pazienti con dolore severo 25,00% 62.464

Pazienti non responders 30,00% 18.739

Pazienti con polineuropatia eleggibile a Qutenza, privi di lesioni e amputazioni 76,27% 14.298

TOTALE POPOLAZIONE ELEGIBBILE 22.643

*Assunzione, °Tra i pazienti non affetti da diabete

I dati epidemiologici estrapolati dalla letteratura hanno portato alla determinazione di un campione di pazienti includibili

nella presente analisi pari a 22.643.

Risultati

Le sequenze terapeutiche identificate e costificate secondo la metodologia descritta, sono state ad un determinato

assorbimento di risorse. In particolare, per lo scenario da real practice, senza ricorso anticipato alla capsaicina in patch:

Ø le strategie basate sulla sequenza antidepressivo (AD) à antiepilettico (AE) à oppioide (OPP) à terapia invasiva

(INV) sono state associate ad un costo medio pari a €57.511,35/paziente;

Ø le strategie basate sulla sequenza antidepressivo (AD) + antiepilettico (AE) + oppioide (OPP) à terapia invasiva


Ø le strategie basate sulla sequenza antidepressivo (AD) + antiepilettico (AE) à oppioide (OPP) à terapia invasiva


Ø le strategie basate sulla sequenza antidepressivo (AD) à antiepilettico (AE) + oppioide (OPP) à terapia invasiva


Ø le strategie specifiche per i pazienti affetti da herpes zoster sono state associate ad un costo medio pari a

€364.861,39 (Figura 4).

Il costo complessivo delle strategie per lo Scenario 1 è risultato pari a €656.909,66.

Figura 4 - Risultati Scenario 1

Per lo scenario da che prevede un uso anticipato di Qutenza in luogo delle terapie invasive:

Ø le strategie basate sulla sequenza antidepressivo (AD) à antiepilettico (AE) à oppioide (OPP) à terapia invasiva


Ø le strategie basate sulla sequenza antidepressivo (AD) + antiepilettico (AE) + oppioide (OPP) à terapia invasiva


Ø le strategie basate sulla sequenza antidepressivo (AD) + antiepilettico (AE) à oppioide (OPP) à terapia invasiva


Ø le strategie basate sulla sequenza antidepressivo (AD) à antiepilettico (AE) + oppioide (OPP) à terapia invasiva


Ø le strategie specifiche per i pazienti affetti da herpes zoster sono state associate ad un costo medio pari a

€250.445,46 (Figura 5).

Il costo complessivo delle strategie per lo Scenario 1 è risultato pari a €428.077,81.

Figura 5 - Risultati Scenario 2

Dall’analisi dei costi totali delle strategie riferiti al singolo paziente emerge come lo scenario che prevede il ricorso

anticipato alla capsaicina sia associato ad un risparmio di risorse pari a €228.810,72 date dal confronto di tutte le strategie in

un orizzonte temporale che va dai 12 ai 24 mesi a seconda della sequenza terapeutica seguita dal paziente, nonché ad un

risparmio medio per singola strategia pari a €1.787,75.

L’analisi ha anche previsto uno scenario pesato per la popolazione target in cui a ciascuna strategia sono stati associati i

pazienti eleggibili al trattamento, allocando la quota parte di pazienti con diagnosi di herpes zoster alle sole strategie

caratterizzate da una prima linea basata su patch di capsaicina. Da questa ulteriore analisi è emerso un risparmio medio pari

a €416.052,30 per i pazienti affetti da diabete e HIV se gestiti mediante ricorso anticipato alla capsaicina, nonché un

risparmio pari a €216.444,38 per i pazienti gestiti con Qutenza con diagnosi primaria di herpes zoster.

CONCLUSIONI

In Italia i pazienti affetti da dolore neuropautico periferico eleggibili al trattamento con Qutenza® sono circa 22.000. Ad

oggi, la metodica di riferimento per il clinico al fine di gestire un paziente che sviluppa tale patologia è la somministrazione

di alternative terapeutiche farmacologiche di antidepressivi, antiepilettici, oppioidi e anestetici in patch prescrivibili

secondo sequenze diverse, nel rispetto delle linee guida internazionali. In caso di fallimento di tali terapie, sono disponibili

ad oggi alternative terapeutiche invasive erogabili in regime ospedaliero che implicano un significativo assorbimento di

risorse per il Servizio Sanitario Nazionale. In tale scenario, alla luce dei risultati di efficacia e sicurezza determinati negli studi

registrativi precedentemente condotti aventi per oggetto pazienti sottoposti a gestione terapeutica mediante Qutenza®

nonché alla luce dei risultati ottenuti nella presente analisi di impatto sul budget relativa al ricorso anticipato a tale

alternativa terapeutica nel setting assistenziale Italiano, è auspicabile la diffusione di una pratica clinica basata sul ricorso

immediato a Qutenza a seguito di fallimento delle terapie farmacologiche, al fine di permettere ai professionisti sanitari

nonché ai pazienti affetti da dolore neuropatico periferico di disporre di una ulteriore opzione terapeutica per la gestione

della patologia laddove le alternative ad oggi utilizzate si rivelassero scarsamente efficaci.

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Garza dimensione media 15,87*19,75cm:

http://www.ospedalivarese.net/files/bandigara/1312/3087/CAPITOLATO%20SPECIALE%20D'APPALTO.pdf

APPENDICE

Tabella A – Stringa di ricerca DATABASE KEYWORDS/SEARCH STRING FILTERS

Pubmed

((((capsaicin) AND ((((Cutaneous Patch) OR (("Transdermal Patch"[Mesh]) OR "Transdermal Patch"))) OR "topical patch"))) OR Qutenza)) AND (((((("Peripheral Nervous System Diseases"[Mesh]) OR "Peripheral Nervous System Diseases")) OR ((((" Peripheral Neuropathic pain") OR "Peripheral neuropathy") OR (("Neuralgia"[Mesh]) OR Neuralgia))))) OR "peripheral neuropathic pain")

Language: English, Italian;

Health Tecnology Assessment e · 2018-12-07 · Health Tecnology Assessment e Cost-minimization...

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