Gravidanza e Riproduzione Assistita

8/18/2019 Gravidanza e Riproduzione Assistita

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GRAVIDANZA E RIPRODUZIONE ASSISTITA

P.L. Venturini (1) (3) • P. Anserini (2) (3) • C. Belosi (4) • F. Leoni (4) • A. Lanzone (4)

(1) UO di Ostetricia e inecolo!ia" #stituto $. aslini$% (2) Clinica Ostetrica e inecolo!ia" Os&edale $'anartino$%

(3) i&arti*ento di inecolo!ia (#iO)" Uni+ersit, di eno+a%(4) i&arti*ento &er la -utela della 'alute della onna e della Vita nascente" Uni+ersit, Cattolica del $'acro

Cuore$ di o*a

• -esto articolo • Bi/lio!ra0ia • -a/elle

Gravidanza

# *eccanis*i ce re!olano la ri&roduzione u*ana sono caratterizzati da un curioso &aradossose//ene siano cruciali &er la so&ra++i+enza della s&ecie sono relati+a*ente &oco e00icienti. La&ro/a/ilit, ce una 0econdazione !iun!a a /uon 0ine durante un sin!olo ciclo *estruale solo del35 (1) e solo il 6785 di tutti i conce&i*enti su&era le 2 setti*ane di !estazione (2).

i tutte le !ra+idanze ce esitano in a/orto" circa il 965 do+uto ad un ine00icace 0unziona*entodei *eccanis*i ce sottendono all:i*&ianto della /lastocisti (2). #l *ancato i*&ianto ance il*a!!ior 0attore li*itante le tecnice di ri&roduzione assistita (3).

Considerando ce tra &rodotto del conce&i*ento ed a*/iente *aterno c: una relazione /iuni+oca

di continui sca*/i *eta/olici ed in cui di00icile indi+iduare il re!ista e !li attori" +edia*o ce di+olta in +olta di+ersi ele*enti e co*&arti*enti do*inano la scena la *adre ce con il suo a&&ortodi *eta/oliti s+ol!e sicura*ente un ruolo &ri*ario% il &rodotto del conce&i*ento (/lastocisti oe*/rione ce sia)" ce in+iando continui se!nali all:or!anis*o *aterno ne &ro+oca 0re;uentiriadatta*enti" l:utero con i suoi ca*/ia*enti cito7istolo!ici" il cor&o luteo e successi+a*ente la&lacenta con le loro &roduzioni or*onali indis&ensa/ili al *anteni*ento della !ra+idanza ed allos+ilu&&o 0etale.

i+ersi sono i 0attori ce re!olano lo s+ilu&&o della /lastocisti e le *odi0icazioni dell:utero or*oni(


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;uella &lacentare sono co*&le*entari ed utilizzano il co*&arti*ento *aterno co*e risorsa &er le*aterie &ri*e oltre ce &er la clearance steroidea. #l 0lusso san!ui!no *aterno 0ornisce colesteroloe &re!nenolone &er la sintesi del P" il contri/uto 0etale" in ;uesto caso" assoluta*ente

trascura/ile" tanto ce i li+elli del P &ossono ri*anere ele+ati ance do&o la *orte 0etale. Lasteroido!enesi &lacentare +iene assicurata dal colesterolo *aterno ce dal 0lusso san!ui!no entranelle cellule tro0o/lastice sotto 0or*a di LL !razie ad un &rocesso di endocitosi ad o&era direcettori s&eci0ici di *e*/rana &resenti sulle cellule del tro0o/lasto (9). A &artire da ;uesto&recursore +iene sintetizzato il P !razie all:aiuto dell:C" *a su ;uesto te*a c: ancora o!!i unadiscreta discordanza tra i di+ersi Autori. #l *eccanis*o attra+erso il ;uale il P es&lica la sua0unzione a li+ello uterino se*/ra le!ato a una &roteina di tras&orto deno*inata Insulin-likeGrowth Factor-Binding Protein-1 (#FBP71). Alla 0ase di &rei*&ianto la &roduzione locale di #FBP71 da &arte dell:endo*etrio" in &resenza del P" se*/ra sti*olare la di00erenziazione e la 0unzionesecretoria dell:endo*etrio. o&o l:i*&ianto" l:#FBP71 i**unoistoci*ica*ente localizzato sianell:endo*etrio decidualizzato nelle !ra+idanze intrauterine ce nelle cellule stro*alidecidualizzate a li+ello della sede di i*&ianto nelle !ra+idanze o+arice (). #l P" ai 0ini della!ra+idanza" se*/ra i*&ortante ance nel so&&ri*ere la ris&osta i**unolo!ica *aterna neicon0ronti de!li anti!eni 0etali" i*&edendo cos@ il ri!etto del tro0o/lasto. ?ella 0attis&ecie il P se*/ra

sia in !rado di *odulare la ris&osta della citocina - el&er 1 e dell:interleucina 1 al tro0o/lasto"oltre ce incre*entare *ediante up-regulation la &roduzione di -FP se*&re sul tro0o/lasto ().

'u ;ueste osser+azioni nasce il razionale &er un tratta*ento &ro!estinico da&&ri*a co*e su&&ortodella 0ase luteale nei &rotocolli di &rocreazione assistita (1) e co*e tera&ia della *inacciad:a/orto successi+a*ente.

Le +ie di so**inistrazione utilizza/ili nella tera&ia con il P sono tre la +ia orale" la +ia +a!inale ela +ia intra*uscolare (11). La so**inistrazione &er +ia orale !arantisce e+idente*ente un:otti*aco*&liance &er la &aziente" *a &resenta e+identi s+anta!!i" &ri*o 0ra tutti l:estre*a +aria/ilit, dili+elli &las*atici ra!!iunti" do+uta a 0attori indi+iduali di rie*&i*ento !astrico ed al &assa!!ioenteroe&atico" res&onsa/ile se*/ra de!li e00etti collaterali ;uali ce0alea" sonnolenza" nausea" ecc.La +ia +a!inale a una distri/uzione &re0erenziale a li+ello uterino" *a non consente di ra!!iun!ereele+ati eo costanti li+elli &las*atici del P. La so**inistrazione intra*uscolare !ra+ata da unascarsa co*&liance della &aziente &er il dolore ce &ro+oca" a +olte acco*&a!nato da 0or*azione di&on0i e" in casi rarissi*i" di ascessi non settici% tutta+ia l:unica a !arantire ade!uati li+elli&las*atici del P. e+idente co*e &ossa essere $so&&ortata$" ed ance &ro&osta ;uindi" nellesituazioni in cui la &aziente sia 0orte*ente *oti+ata" co*e la ri&roduzione assistita" la *inacciad:a/orto o ance la *inaccia di &arto &reter*ine. Ance in ;uesta situazione" il su&&orto&ro!estinico se*/ra assu*ere un certo ruolo. #n0atti alcuni Autori anno di*ostrato co*e !i, laso**inistrazione del P *icronizzato &er +ia orale co*/inata alla tera&ia /eta*i*etica endo+ena"/encD non *odi0ici l:inter+allo di durata della !ra+idanza" di*ostra un te*&o e un dosa!!io di/eta*i*etici si!ni0icati+a*ente &i= /assi" riducendo conse!uente*ente i costi e so&rattutto irisci e !li e00etti collaterali dell:in0usione di /eta*i*etici" cos@ co*e la durata del rico+ero inos&edale. #noltre il *eccanis*o tocolitico dei due 0ar*aci di+erso e siner!ico" in ;uanto a!isconosu recettori di+ersi ed in0ine il P in !rado di ridurre i recettori &er l:ossitocina contri/uendo

ulterior*ente all:azione tocolitica (12).

?onostante ;uanto detto" il &rinci&ale utilizzo della tera&ia &ro!estinica sicura*ente" se//eneo!!etto di di/attito" nella &re+enzione dell:a/orto ricorrente e nel tratta*ento della *inacciad:a/orto.

#n &articolare" l:e+idenza ce *olte !ra+idanze s&ontanee o indotte !iun!ano a ter*inenonostante i /assi li+elli serici del P a !enerato note+oli &er&lessit, ri!uardo l:uso dei &ro!estinicinel tratta*ento della *inaccia d:a/orto ed ance se tale considerazione accettata dalla *a!!ior&arte de!li Autori (13)" la consuetudine clinica a&&are tutt:o!!i di00icile da eradicare. #noltre stata ri&ortata una certa incidenza di di00icolt, res&iratorie" ance se non tale da ra!!iun!eresi!ni0icati+it, statistica" in neonati di donne trattate con P ris&etto ai !ru&&i di controllo. Va"inoltre" se*&re ricordato il &ossi/ile e00etto terato!eno assunto dal P" o!!etto di nu*erosi studi

ne!li anni :97:. li attuali &re&arati 0ar*aceutici +en!ono co*une*ente considerati &ri+i diriscio e*/rio&atico alcuno (13) (14).

L:a/orto ricorrente a un:incidenza di circa l:15 0ra tutte le donne in et, ri&rodutti+a (16). 'e ne

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riconosce la causa soltanto nel 65 dei casi" se//ene ci siano &osizioni contro+erse sull:e00etti+oruolo di alcuni 0attori. Per ;uesto necessario cercare di sta/ilire lo stato dell:arte &er una&&roccio razionale ed e00icace a ;uesto &ro/le*a.

Fra le cause do//ia*o ricordare le ano*alie !enetice (2745)% i disordini or*onali e *eta/olici(3765)% le ano*alie della ca+it, uterina (17165)% i disordini autoi**uni (16725)% in0ine leano*alie dei 0attori tro*/o0ilici" i 0attori a*/ientali" le!ati ance allo stile di +ita &ersonale e lecause in0etti+e (16).

Fra i disordini or*onali e *eta/olici consideria*o" in &articolare" i di0etti della 0ase luteale ( luteal phase defects - LP)" la sindro*e dell:o+aio &olicistico" il dia/ete" le dis0unzioni tiroidee el:i&ero*ocisteine*ia.

'i i&otizza ce !li LP" causa di a/orto ricorrente sti*ata nel circa 27265 dei casi" siano do+uti oalla *ancata tras0or*azione endo*etriale o ad insu00iciente &roduzione del P da &arte del cor&oluteo" le!ata &er lo &i= ad un:alterata *aturazione 0ollicolare e conse!uente inade!uata &roduzione

estro!enica" o&&ure ad eccessi+a secrezione di LE" o&&ure a stati i&erandro!enici" co*e si osser+anella sindro*e dell:o+aio &olicistico (16). La dia!nosi si &resu*e su li+elli del P 1 n!*l in tredosa!!i successi+i ese!uiti il 1G" 21G" e 24G !iorno del ciclo *estruale e sulla /io&siaendo*etriale ese!uita &er lo studio istolo!ico ce e+idenzi un ritardo7discre&anza di al*eno 2!iorni 0ra il dato istolo!ico e il !iorno del ciclo. a ;uesta de0inizione co*&orta nu*erosi li*iti in;uanto da una &arte il dosa!!io del P non una *etodica ade!uata &er e+idenziare o escludereuna LP" dall:altra &er lo studio istolo!ico ci sono note+oli +ariazioni interosser+atore ed inoltre sitro+ano ;uadri endo*etriali alterati ris&etto alla 0ase del ciclo ance in donne nor*ali. Per ;uestola dia!nosi de!li LP si /asa sul riscontro di 0ase alterata in due /io&sie consecuti+e (18).

#l tratta*ento di ;uesto di0etto ancora &i= contro+erso. Vari studi &ros&ettici rando*izzati sonostati ese!uiti a &artire da!li anni : in se!uito all:inno+ati+a &roduzione del P sintetico. ?essuno di;uesti trial" tutta+ia" a una si!ni0icati+it, statistica tale da +alidare la tera&ia &ro!estinica co*e

tratta*ento de!li LP. Huesto se*/ra do+uto da una &arte &er il 0atto ce nei !ru&&i studiati alledonne con a/orto ricorrente da!li LP associato un a*&io nu*ero di &azienti con a/ortos&oradico" nel ;uale il su&&orto &ro!estinico &otre//e non sortire alcun e00etto" dall:altra &erra!!iun!ere un &otere statistico dell:5" osser+ando un *i!liora*ento del tasso di !ra+idanza dial*eno il 265" sare//e necessaria una &o&olazione &i= a*&ia nu*erica*ente (al*eno &azienti s. le 1672 di o!ni trial). 'olo in un:accurata *etanalisi (19)" do+e +en!ono co*/inate leosser+azioni di 3 studi selezionati su 34 attra+erso &recisi criteri di inclusione" &uI esseredi*ostrata l:e00icacia del P nel ridurre il tasso di a/orti+it, (Fi!. 4" -a/. #). #n0atti laso**inistrazione del P 0ino al &ri*o tri*estre in donne con a/orto ricorrente se*/ra *i!lioraresi!ni0icati+a*ente le cance &er &rose!uire la !ra+idanza oltre la 2a setti*ana. Huest:e00icaciase*/ra le!ata al su&&orto di un cor&o luteo insu00iciente" dal *o*ento ce nelle donne a00ette da&olia/orti+it, sono *olto 0re;uenti !li LP e ce il tratta*ento con P se*/ra &ossa corre!!ere ilritardo della tras0or*azione endo*etriale.

Ance in un recente studio" CecJ et al. (1) osser+ano co*e le donne a00ette da!li LPris&ondano *e!lio alla su&&le*entazione del P &iuttosto ce alla tera&ia di induzionedell:o+ulazione &er *i!liorare la *aturazione 0ollicolare" 0orse &er il 0atto ce in alcuni casi i0ar*aci utilizzati nell:induzione dell:o+ulazione" &ro*uo+endo una &re*atura in+asionetro0o/lastica" &ossono creare un a*/iente uterino non sincrono con la sti*olazione endocrinao+arica. Altre inda!ini (1) anno e+idenziato co*e in una &o&olazione di donne a00ette da a/ortoricorrente" con0rontando il tasso di a/orti+it, del !ru&&o (1 donne) trattato con P 1 *!dieso**inistrato &er +ia +a!inale dal 1G !iorno del ciclo 0ino alla 0ine del &ri*o tri*estre ris&etto al!ru&&o di controllo (16 donne)" ci sia una riduzione della &re+alenza di a/orto s&ontaneo (21 s.485).

Altri studi" in+ece" escludono il ruolo della tera&ia &ro!estinica in !ra+idanza iniziale nella

&re+enzione dell:a/orto ricorrente. oldstein (2) sostene+a" in una *etanalisi di 16 trialrando*izzati sulla +alutazione dell:uso dei &ro!estinici &er *antenere la !ra+idanza" co*el:associazione 0ra LP e a/orto ricorrente 0osse soltanto s&eculati+a in ;uanto l:istolo!iaendo*etriale su!!esti+a &er LP si riscontra in donne nor*ali nel 65 dei cicli" ed in &articolare

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nel 265 di cicli consecuti+i.

Li" &i= recente*ente" sostiene ce nelle &azienti con a/orto ricorrente sine causa (65 dei casi)

non necessario alcun ti&o di tera&ia se non il ri&oso ed un ade!uato a&&roccio &sicolo!ico allaco&&ia &er indurre atte!!ia*enti &ositi+i &er la &rosecuzione della !ra+idanza ($tender lo+in!care$). Ancora nella !estione della *inaccia d:a/orto e della &olia/orti+it," lo stesso Autore re&utace la so**inistrazione del P non sia !iusti0icata da dati scienti0ici o!!etti+i e ce tutt:o!!i*ancino studi e&ide*iolo!ici attendi/ili in tal senso (21).

#n conclusione" la correlazione 0ra !li LP e l:a/orto ricorrente ri*ane *oti+o di discussione. ?on stato di*ostrato" inoltre" ce il tratta*ento &ro!estinico in0luenzi si!ni0icati+a*ente l:esito della!ra+idanza nelle donne a00ette da &olia/orti+it,.

-enuto conto di ;uanto detto" e+idente co*e siano necessari ulteriori studi &er de0inire econ+alidare il reale ed e+entual*ente e00icace ruolo del P in &articolari situazioni a riscio del&eriodo !estazionale.

Riproduzione assistita

Un:ade!uata tras0or*azione secreti+a dell:endo*etrio essenziale &er l:i*&ianto. > statodi*ostrato ce la ;ualit, endo*etriale di&ende dalla durata dell:es&osizione ad ade!uateconcentrazioni del P do&o un &ri*in! estro!enico su00iciente durante la 0ase 0ollicolare. 'e//enesiano &assati *olti anni dalla nascita della &ri*a /a*/ina con tecnice di ri&roduzione assistita" le&ercentuali di i*&ianto ce se!uono il tras0eri*ento di e*/rioni sono solo di &oco *i!liorate. Allosco&o di *i!liorare i risultati delle tecnice di ri&roduzione assistita" la ricerca si 0ocalizzata sullostudio della 0ase luteale e della *or0olo!ia endo*etriale nei cicli sti*olati con 0ar*aci induttoridell:o+ulazione" *entre nella &ratica clinica stato introdotto l:uso routinario dellasu&&le*entazione con P o C. Le +arie i&otesi ce sono state cia*ate in causa &er sostenerel:esistenza di un di0etto della 0ase luteale nei cicli sti*olati con !onadotro&ine &er ri&roduzione

assistita si &ossono cos@ sce*atizzare

• alterazione del ra&&orto P


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Progesterone per via intramuscoare

La *odalit, di so**inistrazione del P &i= co*une*ente usata nei cicli di ri&roduzione assistita

;uella intra*uscolare. -utta+ia ;uesta +ia di so**inistrazione sco*oda" &ercD riciedeiniezioni !iornaliere ce s&esso sono dolorose e in alcuni casi &ossono deter*inare reazioniin0ia**atorie e ance ascessi sterili. #n alternati+a all:uso del P" recente*ente due la+ori annoe+idenziato l:e00icacia del 19a7idrossi&ro!esterone ca&roato ce" &er la &i= lun!a durata d:azione"&er*ette una so**inistrazione &i= distanziata e" ;uindi" una *i!liore tollera/ilit, (26) (28).

#l P nei cicli di ri&roduzione assistita +iene utilizzato a dosi +aria/ili da 26 a 1 *! al !iorno.


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e00ect$ (33).

'ulla /ase dei riscontri istolo!ici &ositi+i" l:i*&ie!o della +ia +a!inale nei cicli di ri&roduzione

assistita a suscitato un !rande interesse (-a/. ###). # +anta!!i clinici della so**inistrazione+a!inale sono le!ati so&rattutto a una *i!liore co*&liance &er la *inor incidenza di e00etticollaterali siste*ici e &er la co*&leta eli*inazione del dolore e del riscio di ascessualizzazionedella so**inistrazione intra7*uscolare.

?e!li ulti*i anni sono state &u//licate nu*erose autore+oli re+ieM ce sosten!ono l:e00icacia e" inalcuni casi" la su&eriorit, della +ia +a!inale nel su&&orto luteale dei cicli di ri&roduzione assistita(34)7(3). -utta+ia da!li studi clinici e*er!ono risultati contro+ersi in ter*ini di tassi di i*&ianto e!ra+idanza (-a/. ###). #noltre alcuni Autori anno se!nalato con la +ia +a!inale una *a!!ioreincidenza di san!uina*enti inte*&esti+i" ce &otre//ero ridurre la co*&liance delle &azienti a;uesta +ia di so**inistrazione. Huesto e00etto &otre//e essere do+uto a dosa!!i insu00icienti o a&ro/le*i di assor/i*ento trans+a!inale do&o un certo &eriodo di tratta*ento.


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erano i &ri*i di uno studio di 0ase ## &er la ricerca della dose ade!uata di anta!onista do&o ;uestirisultati la 0ase luteale di tutti i casi se!uenti stata su&&le*entata. #l &ri*o studio rando*izzatosull:e00etto de!li anta!onisti sulla 0ase luteale di cicli sti*olati si de+e a un !ru&&o italiano ( 4).

'ono state reclutate &er ;uesto studio 41 donne in0ertili ce do+e+ano sotto&orsi a cicli diinse*inazione intrauterina% tutti i cicli sono stati sti*olati con F'E rico*/inante" in 21 casi statoso**inistrato ance l:anta!onista CetroreliN alla dose di "26 *! al !iorno da ;uando il 0ollicolodo*inante *isura+a 14 **" l:o+ulazione stata indotta in entra*/i i !ru&&i con C" la 0aseluteale non stata su&&le*entata in alcun caso. L:au*ento delle concentrazioni del P durante la0ase luteale risultato so+ra&&oni/ile nei due !ru&&i. 'e//ene nel !ru&&o non trattato conCetroreliN il li+ello di estro!eni a *et, della 0ase luteale 0osse &i= ele+ato" il ra&&orto estro!eniPera si*ile e la &ercentuale di !ra+idanze ottenute non risultata di00erente.

#l razionale secondo il ;uale le 0asi luteali dei cicli so&&ressi con anta!onista do+re//ero essereade!uate a di00erenza di ;uelle ce se!uono l:i*&ie!o de!li analo!i a!onisti stare//e nelladi*ostrazione ce l:anta!onista" a di00erenza dell:a!onista" non induce una desensi/ilizzazionei&o0isaria" &ertanto la secrezione di !onadotro&ine endo!ene do+re//e ri&rendere i**ediata*entedo&o la sos&ensione del 0ar*aco. :altro canto un:e+entuale e00etto ne!ati+o de!li anta!onisti sulla0ase luteale &otre//e essere !iusti0icato da un:azione diretta sulle cellule della !ranulosa o+e sonostati di*ostrati recettori s&eci0ici.

#oncusioni

> stato di*ostrato ce nei cicli di ri&roduzione assistita in cui non +en!ono utilizzati !li analo!i lasu&&le*entazione luteale non necessaria. -ali conclusioni risal!ono ad una *eta7analisi del 1di cicli di F#V


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(3) i&arti*ento di inecolo!ia (#iO)" Uni+ersit, di eno+a%(4) i&arti*ento &er la -utela della 'alute della onna e della Vita nascente" Uni+ersit, Cattolica del $'acro

Cuore$ di o*a

• -esto articolo • Bi/lio!ra0ia

• -a/elle

http://www.apog.it/Endo/endo03/venturini.htmhttp://www.apog.it/Endo/endo03/ven_bib.htmhttp://www.apog.it/Endo/endo03/venturini.htmhttp://www.apog.it/Endo/endo03/ven_bib.htm


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$ig% &

uolo del cor&o luteo e del &ro!esterone

$ig% '

Fattori associati con li*&ianto ed il *anteni*ento della !ra+idanza

$ig% (Li+elli del &ro!esterone nel corso della !ra+idanza


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http://www.apog.it/Endo/endo02/endo02.htm

Gravidanza e Riproduzione Assistita

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