glomerulonefriti Si tratta di un processo flogistico a livello del parenchima renale. Il glomerulo si compone del tubulo e dei vasi. All’interno del glomerulo si sfiocca una rete capillare mirabile arteriosa, perché la presenza di una venula non avrebbe sviluppato sufficiente pressione per gli scopi della struttura. Le varie strutture del glomerulo (endotelio-podocita) sono separati tra loro dalla membrana basale, sostenuta dal mesangio. L’arteriola afferente ha la funzione di regolare l’afflusso: a questo livello si trovano le cellule della zona iuxtaglomerulare che producono renina, causandone la vasocostrizione; Le cellule della macula densa, invece, secernono sostanze regolatorie in risposta alla concentrazione del liquido tubulare. Una zona reticolare interposta tra le cellule della macula e quelle tubulari controlla la secrezione e lo scambio di informazioni tra le due aree. Quindi l’apparato iuxtaglomerulare si compone delle cellule granulari che producono renina, delle cellule non granulari che regolano la funzione della macula densa e le cellule della macula densa che regolano sodio e acqua. Il mesangio è eosinofilo e per convenzione non deve contenere più di tre nuclei, numeri maggiori sono indicativi di espansione del mesangio. Tra l’endotelio e il mesangio non c’è memebrana basale. Il podocita controlla tutto ciò che sfugge la membrana basale, quando anche al podocita sfuggono le cose, entra il gioco il mesangio: quindi qualunque insulto viene tamponato da queste strutture. Le glomerulonefriti si dividono in sindromi nefritiche (flogosi e complemento) e sindromi nefrosiche (da alterata permeabilità). Le glomerulonefriti sono per la maggior parte a origine immunitaria: da IC preformati in circolo, da IC formatisi in situ, da Anticorpi anti-membrana basale. Vi può essere un danno anticorpo mediato o cellulo-mediato. Gli anticorpi possono depositarsi nel filtro glomerulare. La reazione antigene anticorpo è particolare e segue leggi stechiometriche ben precise. Quando la risposta ad un antigene è minima, gli antigeni passano attraverso il filtro, senza problemi, ma se la risposta è massiva, si formano IC che vengono fagocitati dal sistema reticolo-endoteliale. Il problema è quando si ha un’equivalenza tra antigene ed anticorpo, che fa sì che si formino IC in un ambiente immunitario cronicamente stimolato, ma a livello minimo. Poiché alcune molecole hanno particolare affinità per il filtro glomerulare il danno da IC è localizzato principalmente a livello del rene. Perché ciò avvenga è necessario che gli antigeni si fissino preliminarmente a livello della membrana basale. Il danno più comune era prima mediato dallo streptococco. La morfologia all’immunofluorescenza è granulare se il deposito è da IC, lineare se il deposito è legato a autoanticorpi contro strutture glomerulari. È importante anche conoscere il tipo di anticorpi e quale è la sede della lesione, se la membrana, il mesangio, i tubuli o i vasi. Nell’ambito della risposta immunitaria è importante anche conoscere il tipo di attivazione del complemento misurando C1 e C3. Le lesioni sono distinte in diffuse (tutto il nefrone) e locali (parte del nefrone) e in globali ( tutto il glomerulo interessato) e segmetarie (parte del glomerulo interessato). Clinicamente si manifestano con proteinura > 150 mg/die, che quando supera il 1 g/die da certezza di danno ranale. Ematuria micro- e macro-scopica. Sindrome nefrosica o nefritica, insufficienza renale (acuta, rapidamente progressiva, cronica). Se il deposito è grosso si ferma a livello sudendoteliale, se più piccolo si ferma a livello subepiteliale (migra in misura maggiore). Tutte le lesioni morfologiche note si presentano in maniera singola a livello renale, eccetto che nel LES; idem per i pattern di immunfluorescenza. Se vi è attivazione di C1 e C3 (via classica) siamo quasi certi che sia LES. Le alterazioni renali sono importanti per la prognosi ma anche per la diagnosi istologica quando quella clinica è sfuggita. La sindrome nefritica è caratterizzata da proteinura, ematuria, riduzione del filtrato (per l’intasamento operato dalle cellule della flogosi) con conseguente ritenzione idrosalina ed ipertensione. La macula densa inizia a sollecitare la produzione di renina per riduzione del FGR e quindi peggiorando l’ipertensione. La sindrome nefrosica è caratterizzata da un danno più marcato con proteinuria sopra i 3,5 g/die, ipoalbuminemia, edemi, iperlipemia, trombosi ed infezioni. Il limite di 3,5 g/die è legata al limite di produzione di proteine da parte del fegato: finchè non viene superata non si hanno gli altri sintomi. Il tipo di degenerazione glomerulare può essere sclerosi (fibrillare di collagene III che si colora con argento), fibrosi (collagene I che si colora con tricomica) e jalinosi (materiale simil membrana basale che si colora con PAS).

Sono la principale causa di insufficienza renale cronica. Vengono divise in glomerulonefriti primitive (in cui il rene è il solo e principale organo interessato) e secondarie (in cui vi è un coinvolgimento sistemico, come la nefropatia da lupus, da diabete mellito, da amiloidosi e da mieloma). Tuttavia il quadro clinico e le alterazioni presenti nell’uno o nell’altro caso possono essere simili. L’incidenza in Italia è di 22,7 casi pmp (per milione di popolazione) per le forme primitive e di 5,8 casi pmp per le forme secondarie. I vari tipi di glomerulonefrite sono caratterizzati da una o più delle quattro reazioni tissutali di base, e cioè: ipercellularità, ispessimento della membrana basale, ialinosi e sclerosi. L’ipercellularità può essere conseguenza di proliferazione cellulare delle cellule mesangiali o di quelli endoteliali, di infiltrazione leucocitaria o della formazione di semilune, cioè di accumuli di cellule composte

da epiteliociti parietali proliferanti e leucociti.

L’ispessimento della membrana basale può essere conseguenza della deposizione di materiale amorfo elettrondenso o per un incremento della sintesi delle componenti proteiche (ad esempio come per la glomerulopatia diabetica). I meccanismi principali del danno glomerulare sono: 1. Presenza di anticorpi che reagiscono in situ nel glomerulo con antigeni intrinseci o con molecole depositatesi nel contesto della memebrana glomerulare (estrinseci) 2. Lesioni da deposizione di complessi antigene-anticorpo circolanti 3. Presenza di anticorpi anti-cellule glomerulari 4. Immunità cellulo-mediata 5. Attivazione della via alternativa del complemento 6. Danno alla cellula epiteliale

Le principali sindromi cliniche delle glomerulonefriti sono la sindrome nefritica, la sindrome nefritica rapidamente deteriorantesi, la sindrome nefrosica, le anomalie urinarie.

Glomerulonefrite acuta proliferativa (proliferativo-essudativa)

È anche detta acuta o post-streptococcica. Può essere legata alle faringiti streptococciche, e grazie agli antibiotici l’incidenza della malattia è diminuita. Poi può essere causata da agenti infettivi vari o dalla formazione di IC in situ (ipocomplementemia). Esiste una forma rara d’eziologia non ben definita. La forma streptococcica insorge in seguito ad un’infezione delle vie aeree superiori. In questa forma di GN si evidenziano agglomerati di neutrofili nel lume dei capillari per effetto dell’azione chemiotattica per deposizione di IC. L’ostruzione del lume causa riduzione del FGR fino all’oliguria e all’anuria. Prolifera anche il mesangio, la cui proliferazione si va a sommare all’essudazione flogistica che avviene a livello dei capillari per attivazione del complemento: ecco perché il termine proliferativo-essudativa. L’iperproliferazione causa un aumento della produzione della matrice. La forma essudativa insorge più prococemente della proliferativa ed è anche la prima componente a spegnersi. Se questa malattia cronicizza evolve nella forma mesangio-proliferativa. I depositi granulari all’immunofluorescenza si ritrovano a livello della membrana basale e del mesangio. Sono composti da IgG e da C3, C1 non se ne trova: si tratta di un’attivazione della via alternativa del complemento. La deposizione degli IC è sottoepiteliale, viene bloccato dal podocita. Clinicamente si ha una sindrome nefritica acuta che evolve in guarigione o in GN mesangioproliferativa. Si manifesta con un aumento della pressione arteriosa, dovuta all’anuria e all’attivazione del sistema RAA. Questa condizione acuta interessa tutti i glomeruli e globalmente: è una GN globale e diffusa.

Questo nome indica un gruppo di malattie caratterizzato da una diffusa proliferazione di cellule glomerulari, associata alla presenza di leucociti. Sono quadri causati principalmente da immunocomplessi, con antigeni esogeni o endogeni. Si manifesta tipicamente dopo infezione streptococcica. La sindrome post streptococccica si manifesta da 1 a 4 settimane DOPO l’infezione streptococcica (cutanea, faringea) e sembra essere legata a fenomeni di mimetismo molecolare nei confronti della proteina M del batterio (se appartenente al tipo 1, 4 o 12) Il glomerulo si presenta ipercellulare per l’infiltrazione neutrofila, linfocitica e monocitica, per la proliferazione di cellule endoteliali e mesangiali e per la formazione di semilune (nei casi più gravi). Queste alterazioni sono diffuse (interessano il glomerulo nella sua interezza). La proliferazione cellulare oblitera i lumi dei capillari e può verificarsi edema e infiammazione interstiziale. All’immunofluorescenza sono presenti depositi granulari di IgG, IgM e C3 nel mesangio e lungo la membrana basale. Sul versante epiteliale dei capillari (alla microscopia elettronica) si osservano depositi a gobba (“humps”), verosimilmente dovuti a complessi antigene-anticorpo sulla superficie degli epiteliociti. La forma post-streptococcica colpisce prevalentemente i bambini, ma sono anche possibili anche altre forme post-infettive (in seguito ad infezione pneumococcica, meningococcica, da virus B o C dell’epatite, da HIV, da virus della parotite). Il primo sintomo molte volte è la contrazione della diuresi. Subentra poi la sindrome nefritica, caratterizzata da macroematuria, cilindruria, azotemia elevata, oliguria ed ipertensione da lieve a moderata. Possono

essere presenti edema e proteinuria, ma non sono così gravi come nella sindrome nefrosica.

Glomerulonefrite rapidamente progressiva

Per poter porre questa diagnosi è necessario che almeno i ¾ o l’80% dei glomeruli presenti questa lesione. Infatti le semilune si possono ritrovare anche in altre patologie renali, ma non assumono lo stesso significato nosografico che hanno quando sono presenti in gran numero. Questa forma va distinta anche perché evolve rapidamente in IRC, nell’arco di settimane o pochi mesi. Può essere dovuta a una glomerulopatia esistente, alla presenza di anticorpi anti-memebrana basale o a vasculiti. Il danno da glomerulonefrite può essere legato a rottura o lesione della parete dei capillari, motivo per cui le proteine tenderanno a passare nello spazio urinifero e fibrina e fibrinogeno cercheranno di chiudere la breccia, ottenendo come risultato di far aderire l’ansa alla parete del capillare, interessando i due foglietti (parietale e viscerale) della capsula di Bowmann e i podociti. Attraverso la breccia passano, oltre alla proteine, anche cellule della flogosi che stimolano la proliferazione dei podociti comprimendo il glomerulo. LA SEMILUNA E’ QUINDI UNA ZONA SOLIDA COSTITUITA DA CELLULE PROLIFERANTI che evolve in fibrosi per la presenza della fibrina. Si può presentare in tre forme a) associata a glomerulopatia (tutte le GN possono evolvere in questa forma) b) associata ad anticorpi anti-membrana basale (sindrome di Goodpasteure, con depositi lineari “a fumo di sigaretta” costituiti da IgG e C3) c) in assenza di deposito (associato a vasculiti-ANCA).

È associata a grave danno glomerulare ma non riconosce una eziologia specifica. Infatti le malattie che possono causare questo tipo di glomerulonefrite sono principalmente divise in 3 gruppi: 1) da anticorpi anti-MBG 2) da immunocomplessi circolanti con depositi di IgG e complemento granulari 3) da anticorpi ANCA in circolo. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, non è associata con nessuna patologia renale o sistemica e la glomerulonefrite risulta quindi idiopatica. È caratterizzata da un esteso interessamento dei glomeruli e dalla presenza di semilune. Inzia con un processo infiammatorio a livello endocapillare, in quanto con l’arrivo delle cellule infiammatorie, l’endotelio si stacca dalla MBG mentre i podociti proliferanp stabilendo un ponte tra la matassa di cellule glomerulari e quelle della capsula di Bowmann. Vi è anche accumulo di matrice extracellulare. Le semilune sono formate quindi dalla proliferazione delle cellule parietali e dalla migrazione di cellule flgoistiche nello spazio di Bowmann. L’attivazione dei macrofagi e la produzione di citochine, fa si che si attivino i fibroblasti e le semilune diventano in seguito sclerotiche. I reni sono ingranditi. Le semilune finiscono per obliterare lo spazio di Bowmann comprimendo il convoluto glomerulare. Negli spazi intercellulari delle semilune sono presenti depositi di fibrina. All’immunofluorescenza la maggior parte delle volte i depositi sono granulari, ma il pattern dipende anche dall’eziologia. È possibile documentare fissurazioni della MBG, che permettono il passaggio di sostanze nello spazio di Bowmann La presentazione clinica è quella della sindrome nefritica con rapida progresisone del danno renale.

Glomerulonefrite a lesioni minime

¾ delle sindrome nefrosiche dei bambini sono rappresentati dalla Glomerulopatia a lesioni minime; è presente anche negli adulti. Se non sono presenti IC si deve pensare ad alterazione dei linfociti T. Alla microscopia il glomerulo appare normale, pur essendo presente una proteinuria selettiva. L’unica alterazione visibile alla microscopia elettronica è la fusione dei pedicelli. Risponde agli steroidi e può evolvere in guarigione o in glomeruloscloerosi focale e segmentaria, di solito le forme che non rispondono agli steroidi, più che altro perché si è sbagliato la diagnosi. Può accadere che la biospia venga fatta solo della corticale, mentre la sclerosi focale colpisce i glomeruli iuxtamidollare; quindi l’esame mostrava in realtà un glomerulo normale solo perché non sono stati presi quelli patologici. La clinica è costituita dalla sola proteinuria selettiva.

È una patologia relativamente benigna, che causa frequentemente sindrome nefrosica nei bambini e raramente negli adulti. È caratterizzata da perdita diffusa dei processi pedicillari dei podociti, in glomeruli normali al microscopio ottico. Dal punto di vista eziopatogenetico vengono identificate tre varianti della malattia: una variante idiopatica, una genetica (mutazione del gene per la podocina) ed una reattiva (immunologica o tossica). Sembra che il danno ai pedicelli determini un difetto di barriera carica-dipendente che potrebbe contribuire alla proteinuria, anche se non è ancora chiaro che strada seguano le proteine per attraverasare la MBG.

Alcune ipotesi parlano di un passaggio transcellulare o di perdite attraverso loci in cui le cellule epiteliali sono staccate dalla membrana basale. Al microscopio ottico non si osserva nessun tipo di danno, ma al microscopio elettronico le cellule epiteliali viscerali mostrano una diffusa fusione dei processi pedicillari, che vengono sostituiti da una rima di citoplasma vacuolizzato con iperplasia dei villi. In realtà non si tratta di una vera e propria fusione ma solo di appiattimento, retrazione e rigonfiamento dei pedicelli. All’immunofluorescenza non si osservano depositi; le cellule dei tubuli prossimali appaiono spesso rigonfie di lipidi e proteine a causa del riassorbimento di queste molecole a questo livello, dopo il loro passaggio dal glomerulo danneggiato. È per questo motivo che prima questo tipo di glomerulonefrite veniva definita nefrosi lipoidea. La malattia si manifesta con sindrome nefrosica, con prognosi variabile anche a seconda dell’età e della risposta alla terapia corticosteroidea. La sindrome nefrosica si manifesta con edema diffuso, proteinuria > 3,5 g/24 ore, ipoalbuminemia < 2,5 g/dl, alterazioni del metabolismo lipidico. Glomerulosclerosi focale e segmentaria Questa lesione è caratterizzata dalla sclerosi di alcuni glomeruli, che non sono comunque interessati nella loro interezza, ma solo per alcune parti. È una patologia che colpisce sia bambini che adulti, ma i primi con maggiore frequenza. Possono svilupparsi in numerosi contesti come in corso di infezioni da HIV, in caso di dipendenza da eroina, nei pazienti affetti da drepanocitosi; può anche manifestarsi come evento secondario ad altra patologia renale, come la nefropatia da IgA o la nefropatia da reflusso. Sembra inoltre essere correlata con l’HLA-DR4 e A28. Non si è ancora ben capito se si tratta di una malattia distinta o se è la fase evolutiva di altro tipo di lesioni, come la glomerunefrite a lesioni minime.

La caratteristica di questa malattia rimane comunque il danno epiteliale. Le lesioni tendono a coinvolgere i glomeruli iuxtamidollari, ma nel corso della malattia divengono generalizzate. Nei segmenti sclerotici si ha collasso dei capillari, aumento della matrice e deposito di proteine plasmatiche (ialinosi). La parete in questo modo diventa spessa e può occludere i lumi dei capillari. Anche nei glomeruli che non presentano lesioni è possibile comunque evidenziare un aumento della matrice. Al microscopio elettronico si evidenzia un danno diffuso ai pedicelli, con distacco delle cellule epiteliali dalla MBG. Possono essere presenti depositi granulari di IgM e C3. Anche nelle arteriole afferenti vi è ispessimento e ialinosi pronunciata. Una variante istologica è chiamata glomerulopatia collassante ed è caratterizzata dal collasso dell’intera struttura glomerulare, anche in assenza di altre lesioni prima descritte.

La causa della glomerusclerosi è spesso sconosciuta oppure può essere legata all’evoluzione dalla glomerulopatia da lesioni minine o da iperafflusso. Il danno alle anse glomerulari favorisce la fuoriuscita di fibrina, che fa si che il glomerulo si attacchi all’epitelio parietale della capsula di Bowmann. Queste lesioni sono dette flocculo-glomerulari e sono caratteristiche. Si ritrovano tipicamente in sede iuxtamidollare. Alla microscopia vi è un aumento del materiale PAS+ (jalinosi). Non vi è ipercellularità. Il materiale PAS potrebbe però contenere anche fibrille reticolari (sclerosi), per questo si fa la colorazione con l’argento. Sono forme che evolvono in IRC, anche perché i glomeruli sani vanno incontro a lesioni da iperafflusso. È una malattia che porta a fibrosi che evolve contestualmente! Se danneggia solo un numero di glomeruli e si arresta anche clinicamente, ma spesso la causa rimane e il processo cronicizza. Si manifesta con proteinuria più o meno associata a sindrome nefrosica, ematuria, ipertersione tardiva e lenta evoluzione in IRC .Si presenta con sindrome nefrosica, nella maggior parte dei casi rapidamente progressiva. Glomerulonefrite membrano-proliferativa È caratterizzata da alterazione della membrana basale, proliferazione delle cellule glomerulari ed infiltrazione leucocitaria. Comprende il 10-20% dei casi di sindrome nefrosica del bamabino e del giovane adulto. Ha una lieve predominanza nel sesso femminile. Vi sono due tipi di glomerulonefrite membrano-proliferativa. Nel tipo I è possibile evidenziare la presenza di complessi immunitari nel glomerulo e l’attivazione di cascate classiche o alternative del complemento. Invece nei pazienti affetti da glomerulonefrite membrano-proliferativa di tipo II sono evidenziabili accumuli a depositi densi che suggeriscono una attivazione della via alternativa del complemento, senza evidenza di depositi di IgG. Al microscopio ottico entrambi i tipi sono simili. Si ha ipercellularità (per proliferazione mesangiale ed

endocapillare), che conferisce al glomerulo un aspetto lobulare. La MBG è ispessita e la parete glomerula mostra un aspetto “a binario”, alla colorazione con il PAS. Quetsa duplicazione della MBG è dovuta a nuova sintesi di membrana basale in risposta as un deposito subendoteliale di immunocomplessi. Al microscopio ottico e all’immunofluorescenza i due tipi, invece, differiscono. Il tipo I è caratterizzato da depositi elettrondensi subendoteliali e depositi di C3 con pattern granulare, a volte associato a IgG. Nel tipo II, invece, la lamina densa della MBG si trasforma in una struttura irregolare e mastriforme per deposizione di materiale denso. Il C3 è presente nel mesangio sotto forma di aggregati circolari (anelli mesangiali) e le IgG sono assenti. Nel 50% dei casi si ha sindrome neforsica, nel 20% sindrome nefritica e nel 30% proteinuria asintomatica. In questa forma oltre ad esservi proliferazione del mesangio vi è anche interessamento della membrana basale. Colpisce più frequentemente gli adolescenti e le donne. Possono essere primitive (idiopatiche) o secondarie (tumori, epatite, cardiopatie congenite). Ne esistono due tipi: Nel tipo 1 vi è un’evidente ipocomplementemia per deposizione del C3 nella membrana basale. Questi depositi, che includono anche le IgG sono sottoendoteliali. Inoltre vi è interposizione delle cellule mesangiali che producono matrice nel contesto dello spazio tra endoteliociti e membrana basale, il che conferisce un aspetto “a binario”. Nel tipo 2 si ha lo stesso quadro istologico del tipo 1 ma i depositi sono costituiti da solo C3, per una sua anomala attivazione. I depositi hanno aspetto nastriforme con ispessimento del contorno. Si ha la comparsa di una sindrome nefritica o nefrosica associata ed evolvono in IRC.

Glomerulonefrite membranosa È caratterizzata da un diffuso ispessimento della parete del capillare glomerulare, dall’accumulo di depositi elettrondensi e di immunoglobuline lungo il lato subepiteliale della MBG. Si manifesta in associazione con farmaci, tumori maligni, LES, infezioni. È più frequente nel sesso maschile, tra i 30 e i 50 anni. È una forma da immunocomplessi. Sembra che la proteinuria in questo caso sia causata dall’attivazione delle componenti C5b e C9 che attivano l’epitelio glomerulare a liberare proteasi e sostanze ossidanti che causano un dannp alla parete del capillare con un aumento delle perdite proteiche. I glomeruli presnetano un diffuso ispessimento della parete capillare glomerulare, causato da irregolari depositi densi tra la MBG e le cellule epiteliali. Tra questi depositi si osserva la formazione di materiale simile a membrana basale che forma spicole (spikes) che protrudono dalla MBG. Con il tempo gli spikes racchiudono i depositi immuni in strutture cupoliformi. Le cellule epiteliali dei tubuli prossimali contengono gocciole da riassorbimento proteico e può osservarsi un cospicuo infiltrato flogistico interstiziale. Si manifesta con sindrome nefrosica. Interessa la membrana basale. È una forma soprattutto dell’adulto, è spesso idiopatica o può essere legata a tumori, epatite B o farmaci. Rappresenta 1/3 delle sindromi nefrosiche degli adulti, ma può presentarsi anche nei bambini. Istologicamente si ha un ispessimento delle membrane basali e deposizione di IC. Nelle fasi inziali il glomerulo sembra normale, ma l’ispessimento della membrana rinforza il quadro morfologico di base. All’immunofluorescenza si evidenzia un deposito granulare a livello della membrana basale (MB). Si hanno IgG e C3. Gli IC sono in sede sottoepiteliale, bloccati dal podocita. La membrana basale si ispessisce perché viene apposta attorno agli IC. Man mano che vengono inglobati e degradati, se ne formano degli altri, quindi la malattia è cronica, fino alla sclerosi. Questi depositi sono posati sulla lamina densa. I “processi di memebrana basale” interposta tra gli IC si chiamano “spike”, che si evidenziano con la colorazione con argento. Nel 50% dei casi evolve ad IRC, nel 25% si ha una cronicizzazione con preteinuria continua in un altro 25% si ha la guarigione.

Malattia di Berger o nefropatia da IgA È una forma di glomerulonefrite che mostra prominenti depositi di IgA nelle regioni mesangiali. È una causa frequente di micro e macroematuria ed è la glomerulonefrite più comune. Interessa adulti di tutte le età ma è più frequente nei più giovani. Normalmente nel siero le IgA sono presenti in concentrazione ridotta, ma negli individui affetti da malattia di Berger vi è un aumento di questa quota, anche se di per sé non è sufficiente a causare la malattia. Infatti solo le IgA1 sono associate alla sindrome di Berger. l’aumento della sintesi di IgA in seguito ad un’infezione respiratoria o gastrointestinale, sembra essere la causa scatenante della malattia. L’entità delle lesioni è variabile e i glomeruli possono anche presentarsi normali. In altri casi è evidente la proliferazione del mesangio o possono esservi lesioni tipo glomerulonefrite focale e segmentaria o a semilune. Possono anche essere presenti leucociti, ma non è un reperto costante. Tipicamente

all’immunofluorescenza si evidenziano i depositi di IgA, associati a C3 e properidina. Nella maggior parte dei casi è associata alla sola microematuria, con o senza proteinuria, ma nel 5-10% dei pazienti si manifesta con una sindrome nefritica acuta. Il 40% dei pazienti va incontro ad IRC. È detta anche malattia di Berger o porpora di Schonlein-Henoch. Colpisce i giovani adulti ed i bambini. È caratteristica la correlazione con le infezioni del tratto respiratorio. Quando assocista alla porpora comprende anche altre manifestazioni extrarenali. Prima si pensava avesse una prognosi benigna ma ora questo giudizio è cambiato. È una forma mesangiale. Alcune zone contengono capillari ben conservati, ma in altre si osserva proliferazione del mesangio e aumento del volume della sostanza fondamentale con depositi di IgA e C3 che all’immunofluorescenza risultano essere granulari. Si manifesta con ematuria a volte anche solo microscopica .

Glomerulonefrite lupica Il LES è una vasculite causata da un’abnorme produzione di anticorpi. Tende a colpire le giovani donne di razza nera e, tra i pazienti con LES, la frequenza del coinvolgimento renale oscilla tra il 35% e il 75%. La nefrite lupica può esordire clinicamente con diverse modalità ma il sintomo dominante è la proteinuria con o senza microematuria. Le caratteristiche morfologiche alla microscopia ottica sono rappresentate da ipercellularità glomerulare segmentale o globale, focale o diffusa. L’ipercellularità coinvolge le cellule mesangiali,endoteliali ed epiteliali; sono anche presenti cellule infiammatorie. Nel flocculo si evidenzia necrosi fibrinoide, all’interno della quale si evidenziano (nel 10% dei casi) i corpi ematossilinici, che sono patognomonici di nefrite lupica. La deposizione di IC in sede sottoepiteliale fa si che le anse assumano un aspetto irrigidito “a fil di ferro”. Anche i depositi sottoendoteliali sono abbondanti e possono ostruire il lume formando i cosidetti trombi ialini. Alla microscopia elettronica alcuni depositi possono assumere una configurazione “ad impronte digitali” che orienta la diagnosi verso l’origine lupica della nefropatia. La società internazionale di nefrologia individua sei classi di lesioni glomerulari: La classe I è definita glomerulonefrite mesangiale a lesioni minime, in quanto le uniche alterazioni sono visibili all’immunofluorescenza che evidenzia depositi immuni a livello mesangiale. La classe II consiste nella glomerulonefrite proliferativa mesangiale, caratterizzata da ipercellularità mesangiale (oltre i 3 nuclei) e da depositi immuni mesangiali. La classe III è la glomerulonefrite proliferativa focale che coinvolge meno del 50% dei glomeruli. Questi presentano lesioni proliferative endocapillari segmentali o lesioni glomerularisclerotiche inattive. La classe IV è quella della glomerulonefrite proliferativa diffusa che coinvolge oltre il 50% dei glomeruli e può a sua volta essere distinta in una forma segmentale ed in una forma globale. Si una proliferazione che invade i lumi capillari senza necrosi e nella forma globale si una priliferazione endo-, extracapillare e mesangiale con un pattern di anse “a fil di ferro” La classe V è quella della glomerulonefrite membranosa con depositi immuni subepiteliali continui o granulari. La classe VI, infine, rappresenta lo stadio tardivo della nefrite lupica con glomerulosclerosi globale.

Durante il decorso della malattia è possibile osservare il passaggio da una classe all’altra, sia spontaneamente che in seguito al trattamento. L’unico elemento clinico che permette di predire il passaggio da una forma lieve ad una più grave è il peggioramento della funzione renale. Sulla base dell’esperienza clinica la classe II ha una prognosi molto buona; la classe III ha una sopravvivenza renale tanto maggiore quanto meno glomeruli sono interessati, mentre la classe IV ha una prognosi peggiore delle altre classi. La classe V ha un decorso indolente ed una prognosi buona, se non sono presenti lesioni infiammatorie. In corso di LES anche altre parti del nefrone vengono colpite. Sono presenti lesioni interstiziali caratterizzate da infiltrati infiammatori, danno tubulare con necrosi o atrofia e fibrosi interstiziale; queste lesioni sono correlate con la fase di attività della malattia. Le lesioni vascolari comprendono un danno alle arteriole e alle arterie interlobulari nelle quali si osserva la distruzione dello strato endoteliale e la massiccia deposizione di Ig, C3 e fibrina nella tunica intimale. La protusione dei depositi nel lume causa occlusione del vaso. Il sospetto del LES deve nascere quando alla biopsia renale si evidenziano contemporaneamente tutte le lesioni glomerulonefritiche individuate precedentemente. È una malattia relativamente frequente, colpisce le donne (M:F è 1:9) e le persone giovani. Le lesioni che in particolare si ritrovano nella biopsia sono:

Immunofluorescenza positiva a glomerulo indenne, ha poca rilevanza prognositica GN mesangioproliferativa, si osservano lesioni glomerulari con proliferazione del mesangio e depositi all’immunofluorescenza “fool ous”, soprattutto a IgA e C1q GN proliferativa focale e segmentale GN proliferativa diffusa; le forme proliferative sono le più gravi. In esse si risocntrano zone di necrosi, proliferazione, fibrosi ed aderenze. La proliferazione si ha per espansione delle cellule mesangiali, mentre la necrosi è implicita nel fatto che le patologie del connettivo sono responsabili della necrosi fibrinoide. GN membranosa; ha una prognosi intermedia tra le forme precedenti GN end stage. IRC.

Anche all’immunofluorescenza si riscontra ogni genere di pattern. Ciò che aiuta ulteriormente nella diagnosi è la presenza dei depositi di IgA, C1q e C3 (cioè attivazione della via classica del complemento). Tuttavia la diagnosi clinica di LES è sempre bene che sia seguita da una biopsia renale, perché dovendo effettuare un trattamento con molti farmaci ed essendo frequente la presenza di una nefropatia è importante conoscere lo stato dei reni.

Nefropatia da mieloma multiplo Alla base vi è un’abnorme produzione di immunoglobuline causata da una sindrome proliferativa che interessa i linfociti B (discrasia plasmacellulare). Si ha abbonadante produzione e presenza in circolo di una paraproteina (o proteina M) che può appartenere a qualsiasi classe immunoglobulinica. Nel 20% dei casi la malattia esordisce con proteinuria di Bence-Jones, la cui precipitazione a livello tubulare è causa della nefropatia da mieloma. L’incidenza del mieloma multiplo è di 20-40 casi pmp. L’interessamento renale si ha solo nel 40% dei pazienti e solo in quelli con proteinuria di Bence Jones. Normalmente le catene leggere sono prodotte in eccesso dalle plasmacellule e sono eliminate attraverso il rene, infatti per il loro peso molecolare e il loro punto isoelettrico favorevole passano attraverso il filtro glomerulare, vengono riassrbite a livelli del tubolo prossimale dove subiscono digestione enzimatica da parte delle cellule tubulari. Tale quantità in eccesso è pari a 0,9 g/die, ma nel soggetto con MM arriva anche a 85 g/die. La capacità metabolica delle cellule tubulari nei confronti delle catene leggere è di 30g/die, il che vuol dire che superato questo limite le catene leggere compaiono nelle urine come proteinuria di Bence-Jones. Tuttavia non è la sola eliminazione urinaria delle catene leggere a causare il danno renale. Sembra infatti che siano necessari altri fattori concomitanti. Le catene leggere determinano delle alterazioni degenerative a livello delle cellule tubulari e sono responsabili di un minor riassorbimento di glucosi e bicarbonato e di una ridotta produzione di ammonio. Inoltre l’arrivo di urine ad elevata concentrazione di catene leggere e la presenza della proteina di Tamm-Horsfall che viene normalmente sintetizzata a livello del tratto ascendente dell’ansa, contribuiscono alla formazione di cilindri ostruenti il tubulo. È possibile infine la

deposizione di amiloide AL nel contesto del mesangio, della membrana basale glomerulare e tubulare e nella parete vascolare. Al microscopio ottico i quadri anatomopatologici che si riscontrano nel rene mielomatoso sono: 1. Infiltrati linfoplasmacellulari, localizzati prevalentemente nell’interstizio e costituiti da abbondanti cellule neoplastiche e da una componente infiammatoria. 2. Lesioni causate dalla precipitazione delle catene leggere, che consistono principalmente in atrofia delle cellule tubulari, dilatazione dei tubuli, cilindri voluminosi circondati da cellule giganti mononucleate (monociti-macrofagi). 3. Lesioni dervanti dalla precipitazione di amiloide (vedi dopo) e di catene leggere. Alla microscopia ottica si evidenzia un ispessimento diffuso delle membrane basali dei glomeruli e dei tubuli, condeposizione di una sostanza lucida, rifrangente, PAS+. L’epitelio tubulare appare atrofico e appiattito.

Clinicamente si manifesta con proteinuria, che può anche essere elevata, ma non vi è comparsa di una sindrome nefrosica perché non vi è albuminuria. Quando questo avviene, è un segno prognostico negativo. Si hanno poi i danni legati alla deposizione di amiloide in rene, cuore, lingua, fegato, intestino, muscoli, scheletro e surreni. Possono esservi poi disfunzioni tubulari che si manifestano con la sindrome di Fanconi (poliuria, glicosuria, aminoaciduria, fosfaturia, lisozimuria e acidosi tubulare). Si può poi manifestare IRA, IRC o calcolosi renale. Amiloidosi Rappresenta un gruppo eterogeneo di processi morbosi che hanno come caratteristica comune la presenza di una sostanza proteica a struttura fibrillare con caratteristiche tintoriali specifiche, depositata in sede extracellulare in uno o più organi. Le caratteristiche fisiche delle sostanze amiloidogeniche sono: a) birifrangenza giallo-verde alla luce polarizzata dopo colorazione con rosso Congo b)aspetto fibrillare alla microscopia elettronica c) conformazione cristallografica beta alla diffrazione ai raggi X. L’incidenza dell’amiloidosi primaria è di 5-13 casi pmp. Il processo di formazione della sostanza amiloide inizia il folding della proteina precursore che genere una serie di prodotti intermedi che si aggragano tra loro in protofilamenti con una struttura a beta-foglietto. A loro volta questi protofilamenti si aggregano a formare le fibrille di amiloide, grazie anche all’azione stabilizzante dei glicosamminoglicani (GAG), che la proteggono dai processi di preteolisi. In questo processo interviene anche la proteina P, normalmente prodotta dal fegato e a cui corrisponde anche una forma circolante chiamata SAP. Questa proteina, coadivuata dal calcio, si lega alle fibrille di amioloide contribuendone alla stabilità. L’amiloide AA vede il suo precursore nella proteina SAA, una proteina di fase acuta prodotta dal fegato. La persistenza di stimoli cronici determina un aumento dei livelli basali di SAA che partecipa alla patogenesi dell’amiloidosi secondaria. Al microscopio ottico l’amiloide compare come una sostanza amorfa PAS+ e viene identificata attraverso la colorazione con rosso Congo e le caratteristiche di rifrangenza. L’amilode si localizza in tutte le strutture del rene a partire dall’ilo ed estendendosi gradualmente a tutto il glomerulo; la deposizione è favorita anche dalla presenza di cariche negative e dei GAG sulla memebrana basale glomerulare. L’interessamento renale ha una frequenza variabile a seconda della forma. In ogni caso è caratterizzato da proteinuria. Può anche esordire con sindrome nefrosica e in una minoranza dei casi sindrome nefritica. Possono anche esservi segni di interessamento extrarenale (insufficienza epatica, macroglossia, ipertensione arteriosa, cardiomiopatia). Nefropatia diabetica È una delle cause principali, dopo l’ipertensione, di IRC. È una sindrome clinica caratterizzata da albuminuria persistente, tra 30 e 300 mg/die, lento e graduale declino della funzione renale, ipertensione arteriosa ed aumento del rischio cardiovascolare. Le lesioni riguardano più frequentemente i glomeruli e

possono essere associate a tre tipi di manifestazioni cliniche: proteinuria non nefrosica, sindrome nefrosica, IRC. Al danno nel diabete mellito contribuiscono anche la scleroialinosi delle arteriole e un’aumentata suscettibilità alle pielonefriti. Il DM di tipo I è causa di glomerulopatia nel 63% dei casi e l’incidenza della nefropatia aumenta con la durata della malattia. I restanti casi sono causati dal DM di tipo II. L’iperfiltrazione è considerata il primo fattore responsabile della glomerulopatia ed è causato da una persistente iperglicemia: infatti il glucosio in eccesso viene riassorbito assieme con il sodio nel tubulo prossimale, così che alla macula densa arriva urina povera di sodio, stimolando così un aumento del flusso plasmatico renale. Il secondo elemento patogenetico è rappresentato dalle alterazioni delle membrana basale glomerulare: i deficit metabolici sono responsabili della deposizione di collagene di tipo IV e fibronectina, della diminuzione della sintesi di proteoglicani, con riduzione delle cariche negative di membrana e di un aumento nella produzione di radicali liberi; naturalmente gioca un ruolo fondamentale anche la glicosilazione non enzimatica delle proteine della MBG che causa un aumento del FGR (per fronteggiare l’ispessimento della membrana). Queste alterazioni strutturali sono seguite dal distacco delle cellule epiteliali, dalla fusione dei pedicelli e dall’espansione della matrice mesangiale. A questo di aggiunge l’ipertensione arteriosa. Le lesioni iniziali della nefropatia diabetica individuabili al microscopio ottico sono rappresentate da un aumento del volume dei glomeruli (stadio I) cui segue un ispessimento della membrana basale (stadio II). Nello stadio III sono presenti iperplasia del mesangio, che riduce il lume dei capillari, e l’ispessimento del’interstizio. Questo incremento della matrice mesangiale è inversamente correlato con la riduzione del FGR. Nella fase avanzata si possono osservare quattro tipi di lesioni: la sclerosi nodulare intercapillare è la lesione più classica e si caratterizza per la presenza di noduli PAS+ alla periferia del glomerulo, i capillari sono dilatati e presentano micoraneurismi; quando la matrice occlude completamente il lume dei capillari si parla di sclerosi nodulare diffusa; altre lesioni caratteristiche sono le lesioni a goccia, che si ritrovano nella capsula tra la membrana basale e le cellule epiteliali; infine si ritrovano i depositi di fibrina nella parete dei capillari glomerulari. Nei pazienti con DM di tipo I la glomerulopatia diabetica si presenta in due fasi, una preclinica, che si articola in tre stadi ed una clinica che si articola in due stadi. Anche in caso di DB di tipo II si hanno due fasi solo che gli stadi della fase preclinica non sono conosciuti. Lo stadio I (fase preclinica) è definito dell’ipertrofia e dell’iperfiltrazione. Non si ha una sintomatologia clinica e la funzione renale è normale nel complesso, ad eccezione di una poliuria e glicosuria saltuaria e di un costante incremento del FGR Lo stadio II è detto della nefropatia silente, in cui non si ha alcuna sintomatologia, ma rispetto allo stadio precedente si ha microalbuminuria in seguito a sforzi fisici o abusi alimentari. Lo stadio III è definito della nefropatia incipiente, con microalbuminuria elevata e permanente. Il FGR si riduce e la pressione arteriosa si eleva in occasione degli sforzi fisici Lo stadio IV è definito della nefropatia conclamata. La comparsa di albuminuria segna il passaggio alla fase clinica. La microalbuminuria è sempre presente e il FGR si va riducendo gradualmente. L’ipertensione arteriosa è costante e la creatininemia va aumentando in relazione all’entità del danno renale. Lo stadio V è caratterizzato dall’IRC che evolve verso l’uremia.

Nefropatia gravidica o pre-eclampsia La gestosi è una sindrome clinica che insorge dopo la 20° settimana di gravidanza ed è caratterizzata da edema, proteinuria ed ipertensione arteriosa. La comparsa di convulsioni segna il passaggio dalla pre-eclampsia all’eclampsia. Nella gravidanza normale il diametro del rene tende ad aumentare perché si instaura una fisiologica idronefrosi di I grado, in quanto il volume di filtrazione glomerulare e la portata renale plasmatica aumentano del 35-50%, fondamentalmente per la ritenzione di sodio. Si verifica anche una riduzione delle resistenze periferiche, una riduzione della risposta dei recettori dell’angiotensina II ed un aumento

dell’attività del sistema RAA. Il tutto è volte a garantire una buona perfusione dell’unità feto-placentare. Quindi le caratteristiche della gravidanza normale sono alto volume, bassa pressione e basse resistenze periferiche. Nella donna con pre-eclampsia, invece, si ha basso volume, alta pressione e alte resistenze periferiche. È opinione condivisa che si tratti di una malattia del citotrofoblasto, che non invade a sufficiente le arterie spiraliformi con conseguente ridotta perfusione dell’unità feto-placentare. Ciò induce un’attivazione del sistema immune materno per un’alterazione degli epitopi antigenici, con conseguente danno endoteliale. Il sistema RAA risulta depresso nella donna con gestosi, in quanto si ha un aumento della sensibilità alle sostanze vasocostrittrici. E vi è anche un’alterata attivazione del sistema della coagulazione. Le alterazioni principali si ritrovano a livello dei glomeruli, mentre le altre strutture sono interessate in maniera variabile. I glomeruli appaiono lievemente aumentati di volume e con un aspetto “solidificato” a causa dell’ostruzione dei capillari per rigonfiamento del citoplasma degli endoteliociti. Tale rigofiamento è da attribuire all’accumulo di acqua e lipidi intracitoplasmatico. Questo quadro, tipico della pre-eclampsia è definito endoteliosi dei capillari glomerulari. L’ipertrofia delle cellule endocapillari conferisce al glomerulo un aspetto “a sigaro”. Anche le cellule mesangiali sono rigonfie e si interpongono tranla membrana basale e le cellule capillari, contribuendo all’ostruzione del lume. Necrosi tubulare acuta Più recentemente chiamata “Acute Kidney Injury” (AKI), si tratta di un’entità clinicopatologica caratterizzata da riduzione acuta della funzionalità renale associata a omeno ad evidenze morfologica di danno tubulare. È la causa più comune di insufficienza renale acuta (anuria a rapida insorgenza). È reversibile. Solitamente è associata a traumatismi gravi, pancreatite acuta e tutte le condizioni di shock ipovolemico, almeno le forme di AKI ischemica. Questa forma coinvolge principalmente la midollare esterna (in cui si trova il segmento S3 del tubulo prossimale e l’ansa spessa ascendente, tutte zone con una notevole richiesta di ATP e che già in condizioni normali sono esposte ad ipossia fisiologica). Esiste anche una forma di AKI nefrotossica ed è associata a farmaci, mezzi di contrasto, metalli pesanti e solventi organici. Il danno tossico o ischemico si manifesta inzialmente come perdita della polarità per arresto della pompa Na/K nelle cellule tubulari, particolarmente sensibili a questo genere di stress. Ciò crea un aumento del flusso di sodio nel tubulo distale con conseguente vasocostrizione (per azione del feedback tubulo-glomerulare). Le cellule danneggiate si staccano dalla membrana ostruendo il lume, con aumento della pressione e riduzione del GFR. Se la causa viene rimossa il tubulo si riepitelizza. È possibile evidenziare necrosi focale dell’epitelio tubulare, a carico più spesso dei tubuli prossimali e dell’ansa ascendente spessa. Si ritrovano cilindri ialini eosinofili, composti dalla proteina di Tamm-Horsfall, emoglobina, mioglobina e altre proteine. Si distinguono tre fasi 1) iniziale, in cui è presente disuria e lieve iperazotemia 2) mantenimento, con anuria, iperazotemia, iperpotassiemia, acidosi metabolica 3) guarigione, caratterizzata da poliuria e ipopotassiemia. La guarigione dipende anche dalla rimozione della causa scatenante. Lo shock è una condizione nella quale vi è discrepanza tra contenuto e contenitore, causata da un’alterazione di uno dei due elementi e a cui consegue un crollo della pressione arteriosa. In fase iniziale vi sarà un compenso neuro-ormonale, ma se non si riescono a mantenere adeguati livelli di pressione arteriosa, la perfusione periferica non sarà sufficiente. I tessuti alterati liberaranno sostanze che modificano la permeabilità dei capillari: è la “fase del non ritorno”. In questa condizione l’organo che viene sacrificato è il rene, che riesce a creare un cortocircuito, deviando il sangue alla midollare attraverso il sistema delle arterie rette vere e rette spurie; si verifica anche un’attivazione del sistema RAA, che favorisce l’aumento del volume plasmatico. Però in questo modo il sangue non attraverso i tubuli, che vanno in necrosi, oltre a causare anuria in quanto il sangue non arriva nemmeno più ai glomeruli. Se non si interviene prontamente il rene va in necrosi

Nefriti tubulointerstiziali Sono malattie renali caratterizzate da un interessamento primitivo di tubuli ed interstizio. Caratteristicamente infatti le lesioni glomerulari sono assenti fino alle fasi più tardive della malattia. Si psservano in un’ampia varietà di disordini sistemici (patologie vasoclari, cistiche, metaboliche) e possono avere andamento acuto (rapida insorgemza, edema interstiziale, infiltrazione leucocitaria, necrosi tubulòare focale) o cronico (infiltrato mononucleato, fibrosi interstiziale, atrofia tubulare diffusa). Le manifestazioni cliniche non si presnetano con i quadri di sindrome nefrosica o nefritica, ma rispecchiano le alterazioni della funzione tubulare, più insidiose: si hanno quindi anomalie della concentrazione delle urine

(poliuria o nicturia), perdita di Sali, acidosi metabolica, deficit isolati di riassorbimento o escrezione. Pielonefrite È una flogosi che colpisce tubuli, interstizio e pelvi renale. Solitamente la pielonefrite acuta è associata ad un’infezione batterica del tratto urinario e consiste nel danno ranale che causano. Invece nella patogenesi della pielonefrite cronica pur l’infezione rivestendo un ruolo dominante non è l’unico fattore e di solito vi partecipano anche altre anomalie (reflusso vescico ureterale, ostruzione). La maggior parte dei batteri responsabili sono Gram -, il più comune dei quali è un E. coli che nella maggior parte dei casi deriva dalla flora fecale del paziente stesso. I batteri possono risalire, quindi, dalle vie urinarie o arrivare ai reni per via ematogena, che è comunque la meno comune, più che altro in seguito a setticemia ed endocardite. I segni tipici della pielonefrite acuta sono la flogosi interstiziale suppurativa distribuita a focolai, aggregati endotubulari di neutrofili e necrosi tubulare. La suppurazione può mostrarsi sotto forma di ascessi focali a carico di uno o entrambi i reni, quando associata a reflusso si manifesta più facilmente a carico dei poli inferiori. Precocemente l’infiltrato neutrofilo è limitato al solo interstizio, ma in seguito l’ascesso si estende anche ai tubuli che vanno in necrosi. Tramite i tubuli l’infiltrato può giungere fino ai glomeruli, anche se in generale sono resistenti alle infezioni, eccetto a quelle da candida. Le principali complicanze della pielonefrite acuta sono la necrosi papillare, la pionefrosi e l’ascesso perinefrico. La necrosi papillare è tipica dei diabetici e nei pazienti con ostruzione delle vie urinarie, è di solito bilaterale e di tipo coagulativo, quindi con conservazione del disegno tubulare, con infiltrazione leucocitaria sono nelle zone di passaggio tra zone sane e necrotiche. La pionefrosi si ha in caso di ostruzione completa, soprattutto se delle alte vie, impendendo quindi il drenaggio del materiale suppurativo che riempie il bacinetto. Infine l’ascesso perinefrico è l’estensione della flogosi suppurativa al tessuto perirenale. Dopo la fase acuta della pielonefrite, si ha la guarigione con sostituzione dell’infiltrato neutrofilo con uno mononucleato, linfocitico ed infine fibrotico con formazione di cicatrici caratterizzate microscopicamente da atrofia tubulare e fibrosi interstiziale. I segni tipici della pielonefrite cronica, invece, sono delle diffuse cicatrici corticomidollari che deformano i calici. I tubuli appaiono atrofici in alcuni zone ed ipertrofici in altre. Ancora, possono essere pieni di cilindri colloidi e si osservano vari gradi di infiammazione interstiziale cronica e fibrosi. Anche le arteriole arcuate mostrano una sclerosi intimale obliterante. I glomeruli appaiono normali se si fa eccezione per una fibrosi periglomerulare. Una forma inusuale è la pielonefrite xantogranulomatosa che è caratterizzata dall’accumulo di macrofagi schiumosi frammisti a linfociti ed è spessp associata all’infezione da Proteus. Si formano ampi granuli di colore giallo-arancio confondibili con quelli del carcinoma renale. Malattia policistica dell’adulto Individuano un gruppo di disordini strutturali del rene ad eziologia differente che compaiono nelle diverse età della vita. Vengono distinte in genetiche e non genetiche. Colpisce 1 su 400-1000 nati vivi e rappresenta il 5-10% dei casi di IRC. Nonostante l’ereditarietà autosomica è comunque necessario che entrambi gli allei del gene coinvolto siano mutati. La malattia policistica dell’adulto è una malattia ereditaria causata da una mutazione autosomica dominante o recessiva. Le mutazioni sono a carico di alcuni geni chiamati PKD1 e PKD2 e forse di un terzo gene non ancora mappato definito PKD3. PKD1 codifica per una proteina ciliare chiamata policistina-1, che funge da sensore a stimoli mitogenetici attivando la via del cAMP. Invece PKD2 codifica per la policistina-2 che funziona come canale permeabile al calcio. L’alterazione che ne consegue determina un’alterata

interazione tra MEC e cellule oppure un alterazione del flusso del calcio, a seconda del gene coinvolto. Ne conseguono alterazione a carico della membrana basale e dell’endotelio tubulare, esitando, in una prima fase, in una dilatazione del tubulo che colpisce gradualmente tutti i nefroni nella forma autosomica dominante. Nella zona dilatata la membrana basale va incontro a slaminamento e disorganizzazione della lamina, contemporaneamente alla sdifferenziazione delle cellule tubulari. Dell’ingrandimento delle cisti sono responsabili: la perdita delle cellule per apoptosi, il danno cellulare indotto da fattori chimici o infezioni croniche, aumentata proliferazione a causa dei fattori di crescita che si accumulano nelle cisti, presenza nelle cisti di un lipide che stimola la secrezione del liquido cistico. I reni sono bilateralmente aumentati di dimensioni e di peso e hanno forma irregolare. Le cisti sono rivestite da epitelio di vario tipo perché possono originare da un tratto qualsiasi del glomerulo; sono accompagnate da fenomeni di ialinizzazione, fibrosi peritubulare e segni di pielonefrite. Possono esservi nefroni funzionanti dispersi tra le cisti I primi dieci anni di vita i reni sono normali sia come morfologia che come funzione. Le cisti cominciano ad essere evidenziabili all’US tra i 20 e i 30 anni. Mentre dopo i 30 anni la malattia diventa sintomatica, esitando dopo i 50 anni nell’uremia. Un difetto comune nei primi stadi della malattia è la concentrazione dell’urina, con anomali valori di ADH. Un altro sintomo iniziale è un dolore sordo al fianco, spesso irradiato all’epi- o all’ipo-gastrio. Il dolore è dovuto allo stiramento dei peduncoli neurovascolari e della capsula a causa dell’aumentato peso dei reni. Nel 60% dei casi si osserva ipertensione arteriosa, che risponde bene al trattamento con ACEI. È presente ematuria a causa dell’angiogenesi stimolata dal VEGF, che è responsabile della ricchezza dei vasi sanguigni all’interno della cisti, che possono andare incontro a rottura. Inoltre possono verificarsi infezioni ricorrenti e calcolosi. Malattia policistica autosomica recessiva La malattia dei reni policistici nel bambino è caratterizzata dalla presenza di reni molto aumentati di volume per la presenza di piccole cisti ripiene di liquido. Anche il fegato può essere interessato. Pare sia causata dalla mutazione di un gene, PKHD1, che codifica per la fibrocistina/poliduttina che interagisce con la policistina. Sono associate varie altre malformazioni come fibrosi epatica congenita e ipoplasia polmonare. Non esiste cura e la malattia è spesso letale nei primi anni di vita. I reni si presentano ingranditi, con superficie esterna liscia, ma in sezione si evidenzia la presenza numerose piccole cisti nella corticale e nella midollare. Vi sono canali dilatati ed allungati e disposti ad angolo retto rispetto alla superficie corticale. I tubuli collettori hanno una dilatazione sacculare o cilindrica. Altre policistosi Il rene multicistico è caratterizzato dalla sostituzione del parenchima renale con un coacervo di cisti, tessuto fibroso, isole di cartilagine e atresia dell’uretere. Probabilmente è causato dalla mancata fusione del sistema collettore con il blastema renale. Se bilaterale è incompatibile con la vita. Se unilaterale non richiede trattamento, tranne che nei rari casi in cui vi sia ipertensione arteriosa, dolore, infezioni ricorrenti o tumori, in cui è indicata la nefrectomia. In età pediatrica la diagnosi si avvale di US e scintigrafia renale, mentre in età adulta è necessaria una TC di conferma. È consigliabile eseguire una cistografia minzionale per il rischio di reflusso vescico-ureterale. Il rene a spugna è un’affezione benigna caratterizzata da ectasia dei dotti collettori di almeno tre piramidi di uno o entrambi i reni. Le cisti sono presenti nella midollare, il cui reperto istologico fa fare diagnosi. Sono frequenti concrezioni calcaree all’interno della cisti. Può verificarsi stasi più facilmente, con conseguente calcolosi o infezioni ricorrenti. Insorge tra i 20 e i 50 anni con coliche renali, ematuria microscopica, infezioni delle vie urinarie. la diagnosi avviene in seguito ad urografia. Può anche essere asintomatica. La terapia prevede l’uso di diuretici tiazidici ed una dieta ipocalcica.

Stenosi dell’arteria renale Quando monolaterale è responsabile del 2-5% dei casi di ipertensione. Nella maggior parte dei casi è dovuta ad una placca aterosclerotica. La placca è generalmente concentrica “a manicotto” e spesso presenta una trombosi sovrapposta. Un’altra possibile causa è la displasia fibromuscolare dell’arteria renale, che rappresenta un ispessimento fibroso o fibromuscolare che interessa l’intima, la media o l’avventizia dell’arteria. È molto più comune nelle giovani donne, intorno ai 30-40 anni. I restringimenti possono consistere in una lesione singola ben definita o in una serie di restringimenti, che possono eventualmente interessare anche i rami segmentali. Il rene ischemico appare di dimensioni ridotte e mostra segni di atrofia ischemica diffusa, con glomeruli ravvicinati, tubuli atrofici, fibrosi interstiziale e focali infiltrati infiammatori. Le arteriole sono di solito protette dagli effetti dell’ipertensione e mostrano solo una lieve arteriolosclerosi, mentre quelle del rene controlaterale mostrano un’arteriolosclerosi marcata. Nefroangiosclerosi benigna Viene utilizzato questo termine per indicare una malattia renale che si associa alla sclerosi delle arteriole e delle piccole arterie renali. Si ha quindi ischemia focale del parechima a causa dei vasi con parete ispessita e lume ristretto. La massa funzionale renale è ridotta a causa della glomerulosclerosi e del danno tubulo-interstiziale. L’ipertensione e il diabete mellito possono aumentare la gravità delle lesioni. L’intima e la media sono ispessite in risposta a variazioni emodinamiche, invecchiamento, anomalie genetiche. L’endotelio danneggiato permette quindi lo stravaso delle proteiene plasmatiche con deposizione di sostanza ialina nelle arteriole. I reni possono avere dimensioni normali o essere leggermente più piccoli, in seguito a cicatrici corticali e retrazione cicatriziale. Si osserva un restringimento dei lumi delle arteriole e delle piccole arterie, causato dall’ispessimento e dalla ialinizzazione della parete (arteriolosclerosi ialina). In corrispondenza della superificie granulosa si hanno cicatrici microscopiche. Le arteriole arcuate e interlobulari mostrano ipertrofia della media, reduplicazione della lamina elastica e aumento del tessuto miofibroblastico. Come conseguenza si ha atrofia ischemica che consiste in focolai di atrofia tubulare, fibrosi interstiziale e alterazioni glomerulari. Di solito si manifesta solo con una riduzione del GFR moderata e con lieve proteinuria, ma queste alterazioni possono anche essere assenti. Nefroangiosclerosi maligna È una forma che si associa all’ipertensione maligna. Quest’ultima si verifica nel 1,5% dei pazienti ipertesi, ma tende a colpire individui mediamente più giovani quando non è collegata ad ipertensione essenziale. Nei soggetti ipertesi sembra sia legata a qualche danno renale (o legato all’ipertensione stessa o insorto ex novo, con conseguente aumento della permeabilità al fibrinogeno, danno endoteliale, morte focale delle cellule e deposizione di piastrine. Un processo, questo, chiamato “necrosi fibrinoide”. Inoltre, i fattori di crescita rilasciati dalle piastrine causano un’arteriosclerosi iperplastica dell’intima, con restringimento del lume e stimolazione delle cellule secernenti renina. È possibile evidenziare piccole emorragie petecchiali che nel complesso conferiscono al rene un aspetto a “morso di pulce”. La necrosi fibrinoide è evidenziabile con colorazioni eosinofile. Le arteriole mostrano un accumulo a strati concentrici di collagene ed un’arteriolite iperplastica a “bulbo di cipolla”. I sintomi sono legati all’ipertensione, che si manifesta con picchi di 200/120 mmHg, edema papillare, emorragie retiniche, encefalopatia ed insufficienza renale. Possono anche esservi sintomi legati all’aumento della pressione endocranica (come nausea, vomito, scotomi).

Calcolosi Per calcolosi si intende la presenza di formazioni cristalline, denominate calcoli, derivanti dalla precipitazione e dell’aggregazione di soluti presenti nelle urine nelle cavità calicopieliche (nefrolitiasi) o nelle vie urinarie (urolitiasi). Le cause sono da ricondurre alle abitudini alimentari. Nello specifico una dieta ad alto apporto proteico è responsabile di una maggiore escrezione di calcio, fosfati ed acido urico che causano nefrolitiasi. Una dieta vegetariana, per una maggiore alcalinizzazione delle urine, determina invece urolitiasi. Anche una maggiore esposizione ai raggi UV, per aumento della vitamina D e quindi della calciuria, è repsonsabile di nefrolitiasi. I calcoli sono costituiti da Sali di calcio (70%), acido urico (5-10%), cistatina (1-5%) e struvite (fosfato di magnesio e ammonio, 15%). Il loro passaggio in fase solida è determinato da vari fattori, quali il grado di saturazione dell’urina, il pH e dalla concentrazioni di inibitori della cristallizzazione. La formazione dei calcoli avviene attraverso due step: 1. Fase della nucleazione (omogenea o eterogenea) 2. Fase dell’accrescimento

Nella patogenesi sono inclusi tutti quei fattori organici o funzionali, che causano stasi o aumento delle concentrazioni urinarie dei costituenti dei calcoli o che causano alterazioni del pH. Le malformazioni urinarie sono responsabili della stasi delle urine, agevolando in tal modo la litogenesi. Quando poi sono accompagnate da aumentata escrezione di alcuni soluti o da un’alterata acidificazione delle urine, il rischio di sviluppare una calcolosi è maggiore. Le infezioni delle vie urinarie costituiscono un rischio per la variazione delle condizioni chimico-fisiche cui vanno incontro le urine in corso di infezione. Nello specifico, i batteri produttori di ureasi rendono sovrasatura l’urina di struvite (un composto dell’ammonio). In caso di calcolosi pre-esistente, l’infezione favorisce l’accrescimento del calcolo. Anche l’iperparatiroidismo può essere responsabile della formazione di calcoli, aumentando la calcemia. Un fatto a parte è l’ipercalciuria, che può essere idiopatica e, verosimilmente, legata ad un aumento dell’assorbimento intestinale di calcio, o secondaria a difetti del tubulo renale. In questo caso l’ipercalciuria non è responsiva ad una dieta povera in calcio. Altre cause di ipercalciuria sono l’iperparatiroidismo, le acidosi tubulari. Altra condizione litogena è l’iperossaluria, per aumentato assorbimento intestinale (enterite, celiachia, PC, resezioni ileali) per deficit di Vit. B6 (mancata trasformazione del gliossalato in glicina), per deficit genetico di α-chetoglutarato-gliossilato-carboligasi e il deficit di D-glicerato-deidrogenasi. In questi ultimi due casi la calcolosi calcica è precoce e se non trattata porta a morte per uremia entro 10 anni. Si ha anche deposito di calcio nei tessuti con nefrocalcinosi, artriti recidivanti, artimie e turbe della conduzione, calcificazioni vascolari. Inoltre bisogna considerare che la percentuale di ossalato assorbito varia con il contenuto dietetico di calcio: le diete ipocalciche, pertanto, causano ossaluria da aumentato assorbimento. Un’altra causa importante di litiasi è il dismetabolismo urico; l’urato può precipitare anche per piccole variazioni del pH urinario, nell’ambito del range fisiologico, non è quindi necessaria un’iperuracuria per causare la calcolosi da urati. Quando si ha ostruzione acuta anche per diminuzioni notevoli della filtrazionhe possono non esserci modificazioni evidenti, se non un alieve dilatazione dei calici e della pelvi, ma quando l’ostruzione è parziale o si instaura lentamente, la filtrazione non cambia, ma si instaurano varie modifiche a livello del parenchima, quali dilatazione della pelvi, appiattimento dei calici, flogosi interstiziale (anche in assenza di infezione) e nei casi più avanzati può esservi atrofia parenchimale. Il paziente può accusare un senso di peso in regione lombare o di fastidio. L’episodio di colica renale si manifesta quando il calcolo ostruisce la via escretrice. Si manifesta in genere dopo sforzi fisici, eccessi alimentari. È causato dal brusco aumento pressorio. Insorge rapidamente al fianco e all’angolo costo-vertebrale, prevalentemente di notte. Si irrasua all’inguine e ai genitali esterni. Presenta esacerbazioni periodiche, il paziente è agitato, senza posizione antalgica, vi si possono associare disturi neurovegetativi e da ipertonoadrenergico. Una complicanza da temere è l’idronefrosi.