Giovanni Sarnelli Le aree di incertezza nelle Cure Primarie: Quali evidenze di efficacia disponiamo...

Giovanni Sarnelli

Le aree di incertezza nelle Cure Primarie:

Quali evidenze di efficacia disponiamo per i trattamenti della stipsi cronica?

Pazienti trattatidai gastroenterologi

Pazienti trattati da MMG, internisti o altri specialisti

1Hammond et al. Am J Pub Health 1964;54:11; 2Everhart et al. Dig Dis Sci 1989;34:1153; 3Sonnenberg&Koch Dig Dis Sci 1989;34:606

1 Indagine US di 877.645 pazienti

Pazienti che adottanoautoprescrizione

Genetic factors

Pelvic floor dysfunction

CNS

Enteric nervesNeurotransmitters

receptors

Immune systemMicrobiota

Serotonin

ICCs / Smooth muscle

Management

STC

PFD- Straining- Hard stools- Bloating- frequency- …

Stipsi cronica:dai meccanismi al mangement

Meccanismo Sottotipo Sintomi

Challenge nella stipsi cronica

• Condizione estremamente prevalente (2-27%)

• 2.5 M /a visite mediche in US

• Severità dei sintomi molto variabile

• Impatto negativo sulla QoL

• Fino all’ 85% riceve prescrizioni farmacologiche

• Molti sono insoddisfatti del trattamento → autoprescrizione

Elevato guadagno terapeutico con un approccio corretto

Sonnenberg & Koch, DDS 1989;34:606-11 Belsey et al. APT 2010;31:938-49Stewart et al. Am J GE 1999;94:3530-40

Definizione di stipsi cronica

Criteri diagnostici di stipsi funzionale (ROME III)

1. Presenza di almeno 2 dei seguenti sintomi da almeno 6 mesi:

a. Sforzo prolungato in >25% delle defecazionib. Feci dure o aride in >25% delle defecazionic. Sensazione di evacuazione incompleta in >25% delle defecazionid. Sensazione di ostruzione ano/rettale in >25% delle defecazionie. Ricorso a manovre manuali in >25% delle defecazionif. Meno di 3 defecazioni a settimana

2. Feci liquide raramente presenti senza uso di lassativi

3. Criteri insufficienti per IBS-C

Longstreth et al. Gastroenterology 2006;130:1480

Definizione di stipsi cronica

Funzionale vs. organica

Longstreth et al. Gastroenterology 2006;130:1480

Tack, Muller-Lissner, Stanghellini, et al. NGM 2011;23:697-710

Algoritmo diagnostico

Cause di stipsi cronica secondariawork up anamnestico e diagnostico

Tack J et al NGM 2011;23:697-710


Algoritmo diagnostico-terapeutico:

Stipsi cronica funzionale

Trattamento empirico

Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011

Algoritmo terapeutico

Locke GR III gastroenterology 2000

Non vi sono evidenze sulla reale efficaciasui cambiamenti dello stile di vita/alimentari

The “fiber hypothesis”

Peso feci e transito intestinale in soggetti sani in

base all’introito di fibre

Burkitt & Painter, Burkit & Trowel (eds) 1975; pp:69-84

Denis Burkitt 1911-1963

Muller-Lissner et a, Am J GE 2005;100:232-242

L’ introito di fibre è simile

in pazienti con stipsi e nei controlli

Efficacia delle fibre sui sintomi di stipsi

Bijkerk et al, Aliment Pharmacol Ther 2004;19:245

Comparsa di sintomi da eccessiva fermentazione

Tack et al. NGM 2011;23:697-710

Evidenze di efficacia dei diversi trattamenti

Efficacia di PEG (17.5 gr. bid) vs. placebo

Corazziari et al, Gut 2000;46:522-6

PEG vs. Lattulosio

Lee-Robichaud et al., Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jul 7;(7):CD007570

PEG better than Lactulose for the following outcomes:- stool frequency / wk- form of stools- relief of abdominal pain- need for additional products

Both adults and children (except for ad. pain – subgroup analysis: children > adult)



Terapia step-up

Opioid antagonists

Chloride channel activators

• Lubiprostone (not currently available in the EU)

Guanylate cyclase stimulants

• Linaclotide

• Methylnaltrexone bromide; Alvimopan (OIC only)

Serotonergic enterokinetic agents

• Cisapride, Tegaserod, Prucalopride (currently available in the EU), others.

Nuovi trattamenti farmacologici

Maccanismo d’ azione della Linaclotide

Barucha and Waldman Gastroenterology 2010;138:813-817

• Agonista scarsamente assorbito della

guanilato ciclasi C

• cGMP cAMP e fosofrilazione del

canale del cloro di cystic fibrosis

transmembrane regulator (CFTR)

• Attivazione di CFTR stimolala secrezione

di Cl- accompagnato da Na+ ed H2O

*P≤ 0.001, vs. PLA

**P≤ 0.01, vs. PLA

Lembo et al., N Engl J Med 2011;365:527-36

1276 patients;Linaclotide od for 12 wksPrimary endpoint: 3CSBM

Opioid antagonists

Chloride channel activators

• Lubiprostone (not currently available in the EU)

Guanylate cyclase stimulants

• Linaclotide

• Methylnaltrexone bromide; Alvimopan (OIC only)

Serotonergic enterokinetic agents

• Cisapride, Tegaserod, Prucalopride.

New Pharmacological Treatments for Chronic Constipation

Serotonina nel tratto gastrointestinale

Gershon MD. Curr Opin Pharmacol 2003;3:600–607 Coates et al., Gastroenterology 2004;126:1657-64

Intraluminal content

5-HT4

ACh/TK

+

% di soggetti con ≥3 SCBM per settimana

1Camilleri et al. Gastroenterology 2008;134(4):A548; 2Tack et al. Gut 2009;58:357-65;3Quigley et al. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:315-328; 4Camilleri et al. N Engl J Med 2008;358:2344–54.

Effetto di Prucalopride

Altri procinetici sono di efficacia limitata

Stanghellini et al., Neurogastroenterol Motil 2007; 19:440-52 Di Nardo et al., Aliment Pharmacol Ther, 2008;28:25-42

Prevalente effetto antiemetico

cautela per metabolism p450;

Effetti avversi (tremori, PRL, QT)

• Motilin-R Agonists (Erythromycin, etc.)

• Dopamine 2-R antagonists (Domperidone, Metoclopramide,

levosulpiride, etc.)

Mancanza di efficacia in cronico e tachifilassi; accomodazione gastrica, peggioramento dei sintomi

• Cholinesterase Inhibitors (neostigmine, pyridostigmine)

Efficacia limitata nel tempo e solo per le stipsi acute


Competenza MMG

Competenza specialisticaWork up diagnostico

In quali pazienti e quali esami praticare ?

Bharucha AE and Wald AM Am J Gastroenterol 2010;105:786-94Tack, Muller-Lissner, Stanghellini, et al. NGM 2011;23:697-710

Scala di Bristol

Longstreth et al., Gastroenterology 2006;130:1480-91Saad RJ et al., Am J Gastroenterol 2010;105:403-11

Rs; P value

Whole-gut transit time by wireless motility capsule

-0.61; P<0.0001

Colonic tarnsit time by wireless motility capsule

-0.62; P<0.0001

Day 2 radio-opaque marker count

-0.61; P<0.0001

Day 5 radio opaque marker count

-0.45; P=0.0016

Correlazione con il transito

Transito con markersv.n. = < 20% di markers ritenuti a 96 ore

Slow transit Rectal

1Lembo & Camilleri. N Engl J Med 2003;349:1360; 2Eoff. J Manag Care Pharm 2008;14:13Rao et al. Am J Gastroenterol 1999;94:773;

4Pelsnag et al. Am J Gastroenterol 1999;94:183

STC Stipsi da transito lentoNTC Stipsi con transito normalePFD Disfunzione del pavimento pelvico

Esami di III livello

• La stipsi cronica è una condizione altamente prevalente e con impatto negativo sulla qualità della vita

• La gestione diagnostica e terapeutica è nella stragrande maggioranza dei casi di competenza del MMG

• Un approccio terapeutico corretto prevede l’uso di lassativi osmotici (PEG>lattulosio) ed in caso di inefficacia il ricorso a prosecretori (Linaclotide) o enterocinetici (Prucalopride)

• Approfondimenti diagnostici sono indicati nel sottogruppo di pazienti non responsivi alle terapie, che vanno inviati allo specialista

• Allo stato, non vi sono evidenze a supporto di altri presidi terapeutici

Sommario e conclusioni

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